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Novas moléculas imidazolidínicas: potenciais candidatas a fármacos esquistossomicidasCristina Apolinário da Silva, Andréa 31 January 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A esquistossomose é uma doença parasitária crônica das regiões tropicais e
subtropicais e está associada a uma alta morbidade da população infectada. A
terapia da esquistossomose é feita apenas com um único fármaco, o
praziquantel, ativo contra todas as espécies de Schistosoma, e o oxamniquina
ativo apenas contra o Schistosoma mansoni. Contudo há relatos na literatura
de resistência do parasito ao tratamento para os dois fármacos, gerando uma
preocupação a nível mundial e levando a Organização Mundial de Saúde
(OMS) convocar a indústria e os pesquisadores a buscar novos fármacos com
esta finalidade. Neste contexto a busca de novos fármacos com atividade
esquistossomicida torna-se o objetivo deste trabalho, onde os derivados
imidazolidínicos das séries 5-benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona
(LPSF/PT), 5-benzilideno-3-(4-metil-benzil)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/MS)
e 5-arilazo-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PT) foram avaliados in vitro frente
a vermes adultos de Schistosoma mansoni (Cepa BH). Dos derivados
avaliados in vitro os que apresentaram atividade esquistossomicida, foram os
derivados da série 3-benzil-5-(arilazo)-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PT).
Para a avaliação in vivo, o derivado 3-benzil-5-(4-cloro-arilazo)-4-tioxoimidazolidin-
2-ona (LPSF/PT05) foi administrado oralmente em Tween 80,
Tween/óleo/água e em dispersão sólida com 90 % PEG (Polietilenoglicol).
Apenas esta última apresentou efeito esquistossomicida. Foram administradas
quatro doses: 3, 10, 30 e 100 mg/kg. A redução do número de vermes
recuperados foi significativa para a dose de 10 e 30 mg/kg, aproximadamente
50 % e para a dose de 100 mg/kg a redução foi de 68%. A redução do número
de vermes na dose de 100 mg/kg corroborou com a resposta imune celular do
derivado e levantou a hipótese do seu efeito imunossupressor ser ao nível de
resposta Th1 e Th2. Somado a esses dados a resposta histopatológica revelou
uma modulação na resposta granulomatosa, produziu uma ação contra o dano
hepático causado pela infecção pelo S. mansoni
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Avaliação da atividade esquistossomicida de análogos sintéticos da piplartina em vermes adultos de Schistosoma mansoni. / Evaluation of schistosomicidal activity of synthetic analogs of piplartine in Schistosoma mansoni adult worms.Freitas, Rafaela Paula de 30 April 2015 (has links)
Anteriormente, foi identificada a atividade esquistossomicida da piplartina, um alcalóide-amida isolado em nossos estudos de bioprospecção em plantas da família Piperaceae. Neste trabalho, foi analisada a estrutura e as propriedades de uma série de análogos da piplartina para avaliar a relação estrutura-atividade. A atividade de análogos sintéticos da piplartina foi avaliada in vitro em vermes adultos de S. mansoni. Primeiro, os análogos foram testados a 50 e 100 μg/mL. Os compostos ativos foram selecionados para a determinação dos valores de IC50. Ao todo, 36 análogos com modificações em três regiões da piplartina foram avaliados. Todas as modificações tiveram uma influência negativa na atividade biológica; no entanto, uma seletividade específica entre os gêneros foi observada. Seis análogos tiveram os valores de IC50 determinados, variando entre 72,33 a 216,86 μM. As diferenças na atividade esquistossomicida entre a piplartina e seus análogos podem ser atribuídas a alterações na forma, equilíbrio hidrofílico-lipofílico e distribuição de carga eletrostática. / Previously, the schistosomicidal activity of piplartine, an alkaloid-amide isolated in our bioprospection studies with plants from Piperaceae species, was identified. In this work, we analyzed the structure and properties of a series of piplartine derivatives to propose a structure-activity relationship model. In vitro activity was evaluated in S. mansoni adult worms exposed in vitro to piplartine synthetic analogs. First, analogs were screened at 50 and 100 μg/mL. Active compounds were selected to the determination of IC50 values. A total of 36 synthetic piplartine analogs with modifications in three regions of the piplartine molecule were evaluated. All the modifications had a negative influence in the biological activity; nevertheless, a gender specific selectivity was observed. Of all the analogs, 6 had the IC50 values determined, ranging from 72.33 a 216.86 μM. Differences in the schistosomicidal activity between piplartine and its analogs could be attributed to changes in shape, hydrophilic-lipophilic equilibrium and electrostatic charge distribution.
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Avaliação da atividade esquistossomicida de análogos sintéticos da piplartina em vermes adultos de Schistosoma mansoni. / Evaluation of schistosomicidal activity of synthetic analogs of piplartine in Schistosoma mansoni adult worms.Rafaela Paula de Freitas 30 April 2015 (has links)
Anteriormente, foi identificada a atividade esquistossomicida da piplartina, um alcalóide-amida isolado em nossos estudos de bioprospecção em plantas da família Piperaceae. Neste trabalho, foi analisada a estrutura e as propriedades de uma série de análogos da piplartina para avaliar a relação estrutura-atividade. A atividade de análogos sintéticos da piplartina foi avaliada in vitro em vermes adultos de S. mansoni. Primeiro, os análogos foram testados a 50 e 100 μg/mL. Os compostos ativos foram selecionados para a determinação dos valores de IC50. Ao todo, 36 análogos com modificações em três regiões da piplartina foram avaliados. Todas as modificações tiveram uma influência negativa na atividade biológica; no entanto, uma seletividade específica entre os gêneros foi observada. Seis análogos tiveram os valores de IC50 determinados, variando entre 72,33 a 216,86 μM. As diferenças na atividade esquistossomicida entre a piplartina e seus análogos podem ser atribuídas a alterações na forma, equilíbrio hidrofílico-lipofílico e distribuição de carga eletrostática. / Previously, the schistosomicidal activity of piplartine, an alkaloid-amide isolated in our bioprospection studies with plants from Piperaceae species, was identified. In this work, we analyzed the structure and properties of a series of piplartine derivatives to propose a structure-activity relationship model. In vitro activity was evaluated in S. mansoni adult worms exposed in vitro to piplartine synthetic analogs. First, analogs were screened at 50 and 100 μg/mL. Active compounds were selected to the determination of IC50 values. A total of 36 synthetic piplartine analogs with modifications in three regions of the piplartine molecule were evaluated. All the modifications had a negative influence in the biological activity; nevertheless, a gender specific selectivity was observed. Of all the analogs, 6 had the IC50 values determined, ranging from 72.33 a 216.86 μM. Differences in the schistosomicidal activity between piplartine and its analogs could be attributed to changes in shape, hydrophilic-lipophilic equilibrium and electrostatic charge distribution.
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Obtenção e identificação de metabólitos secundários com atividade antiparasitária produzidos pelo fungo endofítico Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc / Isolation and identification of secondary metabolites with antiparasitic activity from the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei SaccRamos, Henrique Pereira 25 April 2013 (has links)
Estimativas apontam haver no mundo 12 milhões de pessoas infectadas por diferentes espécies de Leishmania, estando 350 milhões de pessoas em situação de risco. A leishmaniose é um grave problema de saúde pública mundial e entretanto não há tratamentos eficientes para o controle desta doença. Fungos endofíticos são fontes promissoras de metabólitos secundários bioativos e isso se deve em parte a sua estreita interação com as plantas hospedeiras. Extratos de culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolado como endofítico de Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrou em estudos anteriores ser uma fonte promissora de metabólitos secundários distintos, apresentando atividades antibacteriana, antifúngica, citotóxica para linhagens de células tumorais e antiparasitária. Devido a elevada atividade antileishmania detectada, culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc. foram realizadas em duas etapas distintas de cultivo. Obteve-se 1,47g de extrato AcOEt, o qual foi posteriormente fracionado por cromatografia líquida a vácuo. As frações resultantes foram fracionadas por cromatografia líquida clássica e cromatografia líquida de alta eficiência em escala preparativa. Dez substâncias foram isoladas, oito a partir de frações bioativas e suas estruturas foram elucidadas por análises de experimentos de RMN 1D: RMN 1H, RMN 13C e DEPT e 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C e HMBC 1H-13C. As substâncias I e III apresentaram atividade esquistossomicida, causando 100% de morte nos parasitas quando avaliadas nas concentrações de 200 e 50 ?g/mL, respectivamente. Análises por microscopia eletrônica de varredura mostraram alterações morfológicas como o possível mecanismo de ação destas substâncias. As substâncias VII e IX, que parecem ser inéditas na literatura, apresentaram atividade antileishmania com valores de CI50 de 12,54 e 3,04 ?g/mL frente Leishmania braziliensis e 8,78 e 2,87 ?g/mL frente L. chagasi, respectivamente. O presente trabalho corrobora fungos endofíticos como uma fonte promissora, ainda pouco explorada, de novos metabólitos com atividade antileishmania e esquistossomicida. / Leishmaniais affects over 12 million people and 350 million people in 88 countries are at risk. Recognised as a major public health problem, leishmaniasis causes high morbidity and mortality levels. There are currently no vaccines and the available chemotherapy against leishmaniasis still suffers from high toxicity, serious side effects, require long-term treatment and present clinical resistance. Endophytic fungi are promising source of bioactive secondary metabolites due in part of their close interaction with the host plants. In previous studies the fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolated as endophytic fungus from Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrated to be a promising source of secondary metabolites with antibacterial, antifungal, antitumoral and antileishmanial activities. In view of the high antileishmanial activity previously detected, in the present study the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei was cultivated in a liquid medium under standardized culture condition, yielding 1.47 g of EtOAc extract, which was further fractionated by vacuum liquid chromatography, and the resulting fractions fractionated by liquid chromatography and high performance liquid chromatography. Ten compounds were isolated, nine from bioactive fractions. Their chemical structures were elucidated by analysis of NMR experiments 1D: RMN 1H, RMN 13C and DEPT and 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C and HMBC 1H-13C. The substances I and III showed schistosomicidal activity, causing 100% death of the parasites when evaluated at concentrations of 200 and 50 ?g/mL, respectively. Analysis by scanning electron microscopy suggested that morphological changes are possibly the mechanism of action of these substances. Two new compounds, VII and IX, showed antileishmanial activity with IC50 values of 12.54 and 3.04 ?g/mL against Leishmania braziliensis and 8.78 and 2.87 ?g/mL against L. chagasi, respectively. The present work supports endophytic fungi as a promising source of new metabolites underexplored with antileishmanial and schistosomicidal activity.
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Obtenção e identificação de metabólitos secundários com atividade antiparasitária produzidos pelo fungo endofítico Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc / Isolation and identification of secondary metabolites with antiparasitic activity from the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei SaccHenrique Pereira Ramos 25 April 2013 (has links)
Estimativas apontam haver no mundo 12 milhões de pessoas infectadas por diferentes espécies de Leishmania, estando 350 milhões de pessoas em situação de risco. A leishmaniose é um grave problema de saúde pública mundial e entretanto não há tratamentos eficientes para o controle desta doença. Fungos endofíticos são fontes promissoras de metabólitos secundários bioativos e isso se deve em parte a sua estreita interação com as plantas hospedeiras. Extratos de culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolado como endofítico de Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrou em estudos anteriores ser uma fonte promissora de metabólitos secundários distintos, apresentando atividades antibacteriana, antifúngica, citotóxica para linhagens de células tumorais e antiparasitária. Devido a elevada atividade antileishmania detectada, culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc. foram realizadas em duas etapas distintas de cultivo. Obteve-se 1,47g de extrato AcOEt, o qual foi posteriormente fracionado por cromatografia líquida a vácuo. As frações resultantes foram fracionadas por cromatografia líquida clássica e cromatografia líquida de alta eficiência em escala preparativa. Dez substâncias foram isoladas, oito a partir de frações bioativas e suas estruturas foram elucidadas por análises de experimentos de RMN 1D: RMN 1H, RMN 13C e DEPT e 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C e HMBC 1H-13C. As substâncias I e III apresentaram atividade esquistossomicida, causando 100% de morte nos parasitas quando avaliadas nas concentrações de 200 e 50 ?g/mL, respectivamente. Análises por microscopia eletrônica de varredura mostraram alterações morfológicas como o possível mecanismo de ação destas substâncias. As substâncias VII e IX, que parecem ser inéditas na literatura, apresentaram atividade antileishmania com valores de CI50 de 12,54 e 3,04 ?g/mL frente Leishmania braziliensis e 8,78 e 2,87 ?g/mL frente L. chagasi, respectivamente. O presente trabalho corrobora fungos endofíticos como uma fonte promissora, ainda pouco explorada, de novos metabólitos com atividade antileishmania e esquistossomicida. / Leishmaniais affects over 12 million people and 350 million people in 88 countries are at risk. Recognised as a major public health problem, leishmaniasis causes high morbidity and mortality levels. There are currently no vaccines and the available chemotherapy against leishmaniasis still suffers from high toxicity, serious side effects, require long-term treatment and present clinical resistance. Endophytic fungi are promising source of bioactive secondary metabolites due in part of their close interaction with the host plants. In previous studies the fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolated as endophytic fungus from Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrated to be a promising source of secondary metabolites with antibacterial, antifungal, antitumoral and antileishmanial activities. In view of the high antileishmanial activity previously detected, in the present study the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei was cultivated in a liquid medium under standardized culture condition, yielding 1.47 g of EtOAc extract, which was further fractionated by vacuum liquid chromatography, and the resulting fractions fractionated by liquid chromatography and high performance liquid chromatography. Ten compounds were isolated, nine from bioactive fractions. Their chemical structures were elucidated by analysis of NMR experiments 1D: RMN 1H, RMN 13C and DEPT and 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C and HMBC 1H-13C. The substances I and III showed schistosomicidal activity, causing 100% death of the parasites when evaluated at concentrations of 200 and 50 ?g/mL, respectively. Analysis by scanning electron microscopy suggested that morphological changes are possibly the mechanism of action of these substances. Two new compounds, VII and IX, showed antileishmanial activity with IC50 values of 12.54 and 3.04 ?g/mL against Leishmania braziliensis and 8.78 and 2.87 ?g/mL against L. chagasi, respectively. The present work supports endophytic fungi as a promising source of new metabolites underexplored with antileishmanial and schistosomicidal activity.
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Atividade esquistossomicida in vitro do extrato diclorometânico e metabólitos das inflorescências de Piper aduncum L. (Piperaceae)Castro, Clarissa Campos Barbosa de 31 July 2013 (has links)
Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-03-21T13:33:47Z
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Previous issue date: 2013-07-31 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A esquistossomose é uma doença que afeta cerca de 240 milhões de pessoas no mundo e mais de 700 milhões estão expostas ao risco de contraí-la, sendo que no Brasil, o Estado de Minas Gerais é um dos mais afetados com esta parasitose. Atualmente, o único fármaco disponível para o tratamento desta doença é o praziquantel (PZQ). No entanto, este medicamento já está no mercado há décadas e tem demonstrado relatos de ineficácia. Neste contexto, extratos e metabólitos secundários obtidos de espécie do gênero Piper (Piperaceae) têm demonstrado expressiva atividade esquistossomicida. Assim, o presente trabalho descreve o estudo fitoquímico do extrato diclorometânico das inflorescências de Piper aduncum L. (PaI), bem como a avaliação da atividade esquistossomicida in vitro do extrato, frações e dos metabólitos obtidos. No estudo fitoquímico, a fração clorofórmica, obtida do PaI, foi submetida ao fracionamento cromatográfico por meio de colunas de sílica gel, o que culminou no isolamento e identificação de quatro metabólitos: uma diidrochalcona, uma chalcona e duas flavanonas, sendo relatada pela primeira vez a presença da diidrochalcona uvangoletina e da chalcona cardamonina nesta espécie de Piper. No estudo esquistossomicida in vitro foi utilizado vermes adultos de S. mansoni da linhagem BH e os parâmetros avaliados foram mortalidade, motilidade e alterações tegumentares. Os resultados deste estudo demonstraram que o extrato diclorometânico bruto (PaI), na concentração de 200 μg/mL, possui expressiva atividade esquistossomicida in vitro ao ser capaz de causar a morte de 100% dos parasitos após 24 h de incubação. Em relação à atividade esquistossomicida das frações obtidas deste extrato, a clorofórmica (200 μg/mL) foi a mais ativa ao provocar a morte de todos os vermes após 48 h, enquanto a fração hexânica, na mesma concentração, só foi capaz de provocar tal efeito após 72 h de incubação. Em contrapartida, a fração em acetato de etila demonstrou-se inativa frente aos parasitos. Dentre as substâncias isoladas da fração clorofórmica, a cardamonia foi a mais ativa ao provocar, na concentração de 25 μM, a morte e lesões tegumentares em 100% dos vermes adultos de S. mansoni em apenas 24 h de incubação. Já uvangoletina demonstrou pouco ativa e a flavanona pinocembrina inativa, ambas testadas na concentração de 100 μM. Os resultados obtidos neste estudo, aliados aos já alcançados pelo nosso grupo de pesquisa, demonstram o grande potencial de chalconas como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos esquistossomicidas. / Schistosomiasis is a disease that affects more than 240 million individuals in the world and 700 million people in the world remain under risk of infection. In Brazil, the Minas Gerais state is one of the most affected by this disease. Nowadays, the only drug available for treatment of disease is praziquantel (PZQ). However, this drug is already on market for decades and has shown ineffectiveness. In this context, extract and secondary metabolites of the genus Piper (Piperaceae) have shown an expressive schistosomicidal activity. Thus, the present work describes the phytochemical study of the dichloromethane extract of Piper aduncum L. (PaI) inflorescences, as well as its in vitro schistosomicidal evaluation and its fractions and metabolites. The phytochemical study, the chloroform fraction, obtained by PaI, was subjected to fractionation using chromatographic on silica gel columns that allowed the isolation and identification of four metabolites: one diidrochalcone, one chalcone and two flavanones, from which the diidrochalcone uvangoletin and the chalcone cardamonin were reported for the first time in this species of Piper. In the in vitro schistosomicidal study, was used adult worms of the S. mansoni BH strain and the parameters evaluated were mortality, motility and alterations tegumental surface. The results this study showed that the crude dichloromethane extract (PaI), at 200 μg/mL, show has expressive schistosomicidal activity being able to cause 100% of death in parasites after 24 h of incubation. Relative schistosomicidal activity of the fractions, chloroform fractions (200 μg/mL) was the most active being able to death of all worms after 48 h , while hexane fractions, at the same concentration, also being able to cause this effect after 72h of incubation. On the other hand, ethyl acetate fractions show inactive. Among pure compounds obtained from chloroform fraction, cardamonin was the most active, being able, at 25 μM, to both kill and cause tegumental alterations in 100% of adult worms of S. mansoni in the first 24 h of incubation. On the other hand, uvangoletin showed weak activity, while flavanone pinocembrin was inactive, both at concentration of 100 μM. The results obtained in this study, combined with those already achieved by our research group, demonstrate the great potential of chalcones as prototypes for the development of new antischistosomal drugs.
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Avaliação da atividade esquistossomicida in vitro de extratos, metabólito e óleo essencial de Artemisia absinthium L. (Asteraceae)Almeida, Luísa Maria Silveira de 30 July 2015 (has links)
Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-09-23T14:40:10Z
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Previous issue date: 2015-07-30 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A esquistossomose é uma doença que afeta cerca de 200 milhões de pessoas no mundo e mais de 600 milhões estão expostas ao risco de contraí-la, sendo que no Brasil, o Estado de Minas Gerais é um dos mais afetados com esta parasitose. Atualmente, o único fármaco disponível para o tratamento desta doença é o praziquantel (PZQ). No entanto, este medicamento já está no mercado há décadas e tem demonstrado relatos de ineficácia. Neste contexto, extratos e metabólitos secundários obtidos de espécie do gênero Artemisia (Asteraceae) têm demonstrado expressiva atividade esquistossomicida. Assim, o presente trabalho descreve o estudo fitoquímico do extrato diclorometânico das folhas de Artemisia absinthium L. (AAF), bem como a avaliação da atividade esquistossomicida in vitro dos extratos AAF e das raízes, do óleo essencial e do metabólito obtido. O estudo fitoquímico, do AAF, culminou no isolamento e identificação de dois metabólitos: uma flavona, artemetina e uma lactona sesquiterpênica, hidroxipelenolídeo. No estudo esquistossomicida in vitro foi utilizado vermes adultos de S. mansoni da linhagem BH e os parâmetros avaliados foram mortalidade, motilidade e alterações tegumentares. Os resultados deste estudo demonstraram que o extrato diclorometânico bruto (AAF), na concentração de 200 μg/mL, possui expressiva atividade esquistossomicida in vitro ao ser capaz de causar a morte de 100% dos parasitos após 24 h de incubação. Em relação à atividade esquistossomicida do extrato bruto da raiz (200 μg/mL), este foi capaz de provocar a morte de todos os vermes após 48 h. O óleo essencial da A. absinthium L. (100 µg/mL) apresentou atividade esquistossomicida moderada sendo capaz de causar 60% de mortalidade nos parasitos após 48 h de incubação. Dentre as substâncias isoladas, a artemetina, foi submetida ao ensaio de atividade esquistossomicida e não foi ativa. Estudos adicionais de avaliação esquistossomicida devem ser realizados com o extrato bruto e metabólitos de A. absinthium L. com o intuito de se identificar as moléculas responsáveis pela atividade esquistossomicida in vitro observada pelo extrato AAF. / Schistosomiasis is a disease that affects more than 200 million individuals in the world and 600 million people remain under risk of infection. In Brazil, the Minas Gerais state is one of the most affected by this disease. Nowadays, the only drug available for schistosomiasis treatment is praziquantel (PZQ). However, this drug is already on market for decades and has shown ineffectiveness. In this context, extract and secondary metabolites of the genus Artemisia (Asteraceae) have shown an expressive schistosomicidal activity. Thus, the present work describes the phytochemical study of the dichloromethane extract of Artemisia absinthium L. leaves (AAF), as well as in vitro schistosomicidal evaluation of AAF, crude roots extracts, essential oil and metabolite. The phytochemical study of AAF allowed the isolation and identification of two metabolites: one flavone, artemetin and one sesquiterpene lactone, hydroxypelenolide. In the in vitro schistosomicidal study, was used adult worms of the S. mansoni BH strain and the parameters evaluated were mortality, motility and alterations tegumental surface. The results showed that AAF, at 200 μg/mL, presents expressive schistosomicidal activity being able to cause 100% of death in parasites after 24 h of incubation. Regarding the schistosomicidal activity of the extract crude roots extract (200 μg/mL), was able to kill all the parasites after 48 h. The A. absinthium L. essential oil (100 mg / mL) showed moderate schistosomicidal activity being able to cause 60% mortality of parasites after 48 h of incubation. Among the isolated compounds, artemetin, was subjected to the schistosomicidal activity test and was inactive. Additional schistosomicidal assays should be carried out with A. absinthium L. crude extract and metabolites in order to identify the molecules responsible for schistosomicidal in vitro activity observed by AAF.
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Avaliação da atividade esquistossomicida do lapachol e análogosCOSTA, Erica Vanessa Souza 29 June 2018 (has links)
Submitted by Rosana Moreira (rosanapsm@outlook.com) on 2018-11-16T13:33:13Z
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Previous issue date: 2018-06-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A equistossomose mansônica é uma doença parasitária de abrangência
mundial, causada pelo Schistossoma mansoni, sendo realizado o tratamento
com o prazinquantel, que possui algumas reações adversas. A busca de novos
medicamentos para o tratamento desta enfermidade é importante e as plantas
medicinais podem contribuir com novas moléculas promissoras, como por
exemplo o lapachol. O presente trabalho avaliou a atividade esquissomicida do
lapachol e análogos. O lapachol foi isolado de Handroanthus serratifolius,
através de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando com fase móvel o
diclorometano. Esta substância foi submetida ao tratamento com ácido
sulfúrico, seguido de água destilada e diclorometano sendo obtido a β-
lapachona. Para a obtenção da α-lapachona, solubilizou-se o lapachol e
adicinou-se ácido acético glacial e ácido clorídrico concentrado. Para avaliar a
atividade esquistossomicida in vitro foi realizado experimento frente a vermes
adultos de S. mansoni, sendo avaliado alterações de morfologia, motilidade e
mortalidade em microscopia optica. A substância ativa foi submetida ao ensaio
de peroxidação lipídica, Dosagem de Malondialdeído (MDA) e Determinação da
Capacidade Antioxidante Total (TEAC). Além disso, a substância ativa foi
submetida ao ensaio de viabilidade celular (MTT), utilizando as seguintes
linhagens, epitelial gástrica (MNP01) e adenocarcinoma gástrico (ACP02). A
amostra ativa foi submetida a estudo in vivo, em camundongos infectados,
onde se avaliou mortalidade dos vermes, diminuição da oviposição, e dos
danos causados pelos parasitas nos animais. Também, foi realizado estudo
histológico de rim e fígado do camundongo infectado tratado com a β-
lapachona. O lapachol (rendimento=2,9%) e α-lapachona (rendimento=52%)
mostraram pouco promissores como esquissomicida, sendo suas
concentraçóes inibitórias 50% superior a 500μg/mL em vermes adultos,
enquanto que β-lapachona (rendimento=58%) mostrou-se muito promissora
contra os vermes adultos (CI50< 31,25mg/mL). Analises em microscopia optica
demonstraram que os vermes tratados com β-lapachona apresentaram as
seguintes alterações, o dorso estremecido, corpo enrolado, e ausência de
movimento, estas alterações podem estar relacionadas a peroxidação lipídica
da membrana do parasito. Este composto possui baixa capacidade
antioxidante, baixa citotoxicidade para as linhagens MNP01 e ACP02, sendo o
índice de seletividade superior a 10. Estudo in vivo demonstrou que a β-
lapachona não reduziu o número de ovos nas fezes, logo não inibiu a
ovoposição, também não houve alteração do número de vermes recuperados,
sendo que analises microscópicas demonstraram que estes apresentavam
motilidade e sua membrana estava integra. Estudos histológicos demonstraram
que não houve alterações renais e hepáticas. Em síntese, in vitro a β-
lapachona mostrou-se promissora como esquitossomicida e esta atividade
pode estar relacionada a peroxidação lipídica da membrana do parasito. No
entanto, estudo in vivo, não observou esta atividade, fatores farmacocinéticos
podem estar influenciando na divergência dos resultados. / Mansonic chistosomiasis is a worldwide parasitic disease caused by
Schistosomamansoni and its treatment performed with praziquantelhas some
adverse reactions. The search for new drugs to treatment of this disease is
important and medicinal plants can contribute with promising new molecules,
such as lapachol. The present study evaluated the schistosomicidal activity of
lapachol and analogues. Lapachol was isolated from Handroanthusserratifolius
by silica gel chromatography column using dichloromethane as mobile phase.
This substance was treated with sulfuric acid, followed by distilled water and
dichloromethaneto obtain β-lapachone. To obtain α-lapachone, lapachol was
solubilized and glacial acetic acid and concentrated hydrochloric acid were
added. In order to evaluate schistosomicidal activity in vitro, an experiment was
carried out on adult worms of S. mansoni, and morphology, motility and
mortality in optic microscopy were evaluated. The active substance was
submitted to the lipid peroxidation test, Malondialdehyde Dosage (MDA) and
Total Antioxidant Capacity (TEAC). In addition, the active substance was
submitted to cell viability assay (MTT), using the gastric epithelial (MNP01) and
gastric adenocarcinoma (ACP02)strains. The active sample was evaluatedin
vivo in infected mice, where wormsmortality, oviposition decrease and damage
caused by parasites in animals were evaluated. Also, a histological study of
kidney and liver of infected mouse treated with β-lapachone was performed.
Lapachol (yield = 2.9%) and α-lapachone (yield = 60%) were not promise as
schistosomicide, with their inhibitory concentrations being 50% higher than
500μg/mL in adult worms, whereas β-lapachone(yield = 65%) was very
promising against adult worms (IC50 <31.25mg/mL). Analyzes in optical
microscopy showed that β-lapachone treated worms presented tremor back,
curled body, and lack of movement, these alterations may be related to lipid
peroxidation in parasite membrane. This compound has a low antioxidant
capacity, low cytotoxicity for the MNP01 and ACP02 strains, and the selectivity
index is higher than 10. In vivo study showed that β-lapachone did not reduce
the number of eggs in the faeces, so it did not inhibit ovoposition, and there
were not alterations in the recoveredwormsnumber, and microscopic analysis
showed they had motility and their membrane was integrated. Histological
studies showed there were no renal and hepatic changes. In synthesis, β-
lapachoneis promising as an in vitroschistosomicide and this activity may be
related to lipid peroxidation in parasite membrane. However, in vitro study did
not observe this activity, pharmacokinetic factors may be influencing results
divergence.
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