Made available in DSpace on 2014-06-12T15:50:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2041_1.pdf: 1783358 bytes, checksum: a34e2eda33c7e262d173ef6169c63853 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundamento: No mundo ocidental, onde os hábitos de vida contribuem para o aumento da obesidade, dislipidemia e diabetes, a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) já se tornou a doença hepática crônica mais freqüente, embora seu estudo tenha sido iniciado apenas na década de 1980. A DHGNA está fortemente associada com estados de resistência insulínica (RI) e quando associada ao Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2), sua prevalência é de 35 a 75% dos indivíduos. Nestes pacientes, sua progressão a uma fase mais agressiva também é uma realidade, além dessa associação ser apontada por estudos recentes como fatores de risco cardiovascular e aumento de mortalidade. Objetivos: Identificar a freqüência da DHGNA em pacientes com DM2, descrevendo características clínicas e laboratoriais através da identificação de seus fatores de risco. Métodos: Inicialmente foi realizada uma revisão do tema, baseada em artigos publicados em periódicos científicos constantes no Medline, Pubmed, Lilacs e Google acadêmico; resultando no artigo de revisão. Posteriormente foram estudados 78 pacientes com DM2, de ambos os sexos, com idade entre 33 a 77 anos, que freqüentaram o ambulatório de DM2 do Hospital das Clínicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), durante o período de julho a dezembro de 2007. Foram excluídos aqueles em uso de drogas hepatotóxicas, consumo excessivo de álcool, marcadores virais para hepatites B e C positivos e outras doenças hepáticas. Todos os pacientes foram submetidos à anamnese, exame físico, avaliação do perfil glicêmico e lipídico, enzimas hepáticas, Homeostasis Model Assessmant (HOMA) e dosagem do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). A DHGNA foi diagnosticada através de ultrasonografia. Também foram avaliadas as variáveis peso, altura, circunferência abdominal, Índice de Massa Corpórea (IMC), Síndrome Metabólica (SM) e Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS). Os dados foram submetidos à análise estatística e comparados resultando no artigo original. Resultados: O primeiro artigo descreveu a revisão do tema Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Diabetes Mellitus Tipo 2 . O segundo artigo, original, Freqüência e Fatores de Risco da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica em pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2 identificou uma freqüência de esteatose hepática (EH) em 42,3% dos pacientes e as variáveis IMC, obesidade abdominal, dosagem de insulina, AST, ALT, γGT, ácido úrico, triglicerídeos, HAS, SM, HOMA e TNF-α apresentaram diferenças estatisticamente significantes no grupo com esteatose. Conclusão: A DHGNA é freqüente em pacientes com DM2, que apresentaram HAS, SM, IMC, obesidade abdominal, enzimas hepáticas, ácido úrico, TNF-α e HOMA, mais elevados nos pacientes com EH do naqueles sem EH

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-04-24T13:01:47Z No. of bitstreams: 1 Simone Regina Barros de Macedo.pdf: 2148036 bytes, checksum: 7dba0ce8bcf8bf3c969d6a3aa4cdfd24 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-24T13:01:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Simone Regina Barros de Macedo.pdf: 2148036 bytes, checksum: 7dba0ce8bcf8bf3c969d6a3aa4cdfd24 (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The objective of this study was to evaluate the histopathological and morphometric changes in renal and hepatic patients in diabetic Wistar rats submitted to the hyperlipidic diet and treated with metformin, pentoxifylline and melatonin. For the experiments were performed 25 male Wistar rats, 30 days old, kept under animal conditions in the Department of Morphology and Physiology of the Federal Rural University of Pernambuco. These animals were randomly distributed in five groups of animals and fed a hyperlipid diet and experimentally induced to diabetes: (GD) diabetic control group (GMP) treated with metformin (500 mg/kg) and melatonin (5 mg/kg), treated with metformin (GMP) treated with metformin and metformin (100 mg/kg) Pentoxifylline and melatonin. At the end of the experimental period, the animals were anesthetized and perfused, and the kidneys and liver were collected for qualitative and quantitative analysis of the lesions and blood serum for the determination of urea, creatinine, ALT, AST, ALP and GGT. With respect to histopathological lesions, the most frequent in the kidneys were membranous glomerulonephritis, proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, glomerular atrophy, contorted tube hydropsy, tube deformed with cellular debris, necrosis and congestion. The most frequent histopathological lesions in the liver were microsesteatosis, macroesteatosis, hepatocyte hypertrophy, narrowing of sinusoidal capillaries, coagulation necrosis, central lobular vein congestion, hepatic parenchyma congestion, hepatocyte cord atrophy, and dilatation of Sinusoidal capillaries. As for histomorphometry there was no difference in the percentage of necrotic hepatocytes, mononuclear hepatocytes, binucleated hepatocytes, blood vessels and bile ducts, Kupffer cells. Regarding the percentage of sinusoidal capillaries, the group treated with metformin associated with melatonin presented statistically higher value than the other groups. Serum urea concentrations were not statistically different between the treated groups and the control group. However, the mean values of the treated animals remained above normal for species. Diabetic animals submitted and treated with metformin + pentoxifylline and the association of these with melatonin provided a tendency to reduce serum urea levels in relation to untreated diabetic animals. No statistical difference was found between groups either. The creatinine values in the groups treated with metformin + melatonin and the association between metformin + pentoxifylline + melanin had a statistically significant reduction of 62% and 67%, respectively, in relation to the untreated diabetic group. It is concluded that pentoxifylline potentiates the reduction of the glycemic levels resulting from the administration of metformin. However, it is not able to reduce the glomerular and hepatic lesions due to diabetes and the administration of a hyperlipidic diet. Metformin associated with melatonin or in combination with pentoxifylline and melatonin protects the renal parenchyma from histopathological lesions and reduces serum creatinine levels, in addition to influencing the reduction of serum ALT levels and damage compatible with non-alcoholic fatty liver disease in Diabetic animals submitted to the hyperlipidic diet. / Objetivou-se com este trabalho avaliar as alterações histopatológicas e morfométricas renais e hepáticas em ratos Wistar diabéticos submetidos à dieta hiperlipídica e tratados com metformina, pentoxifilina e melatonina. Para a realização dos experimentos foram utilizados 25 ratos machos, da linhagem Wistar, com 30 dias de idade mantidos em condições de biotério no Departamento de Morfologia e Fisiologia da Universidade Federal Rural de Pernambuco. Esses animais foram distribuídos em aleatoriamente em cinco grupos de animais e, alimentados com dieta hiperlipídica e induzidos experimentalmente ao diabetes: (GD) grupo controle diabético; (GM) grupo tratado com metformina, (GMP) tratado com metformina e pentoxifilina (100 mg/kg), (GMM) tratados com metformina (500 mg/kg) e melatonina (5 mg/kg), (GMMP) tratados com metformina, pentoxifilina e melatonina. Ao final do período experimental, os animais foram anestesiados e perfundidos, sendo coletados rins e fígado para análise qualitativa e quantitativa das lesões e soro sanguíneo para dosagem de ureia, creatinina, ALT, AST, ALP e GGT. Com relação às lesões histopatológicas, as mais frequentes nos rins foram glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite proliferativa, glomerulonefrite membranoproliferativa, atrofia glomerular, hidropsia de tubo contorcido, tubo contorcido com debris celulares, necrose e congestão. Com relação às lesões histopatológicas encontradas no fígado, as mais frequentes foram microesteatose, macroesteatose, hipertrofia de hepatócitos, estreitamento de capilares sinusoides, necrose de coagulação, congestão de veia centro-lobular, congestão do parênquima hepático, atrofia de cordões de hepatócitos e dilatação de capilares sinusoides. Quanto à histomorfometria não houve diferença no percentual de hepatócitos necróticos, hepatócitos mononucleares, hepatócitos binucleado, vasos sanguíneos e ductos biliares, células de Kupffer. Com relação ao percentual de capilares sinusoides, o grupo tratado com metformina associada à melatonina apresentou valor maior estatisticamente que os demais grupos. As concentrações séricas de ureia não apresentaram diferença estatística entre os grupos tratados e o grupo controle. Porém, os valores médios dos animais tratados permaneceram acima dos padrões da normalidade para espécie. Os animais diabéticos submetidos e tratados com metformina + pentoxifilina e a associação destas com a melatonina proporcionaram uma tendência de redução dos valores dos níveis séricos de ureia em relação aos animais diabéticos sem tratamento. Em relação à albumina também não foi possível constatar diferença estatística entre os grupos. Os valores de creatinina nos grupos tratados com metformina+melatonina e a associação entre metformina+pentoxifilina+melanina tiveram redução estatisticamente significativa de 62% e 67%, respectivamente, em relação ao grupo diabético sem tratamento. Conclui-se que a pentoxifilina potencializa a redução dos níveis glicêmicos decorrentes da administração de metformina. No entanto, não é capaz de reduzir as lesões glomerulares e hepáticas decorrentes do diabetes e a administração de dieta hiperlipídica. A metformina associada a melatonina ou em associação com pentoxifilina e melatonina, protege o parênquima renal de lesões histopatológicas e reduz os níveis séricos de creatinina, além de influenciar na redução dos níveis séricos de ALT e nos danos compatíveis com a doença hepática gordurosa não alcoólica em animais diabéticos submetidos à dieta hiperlipídica.

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:56:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2976_1.pdf: 1333636 bytes, checksum: 0c21599178de819a0000749aed073615 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / A esteatose hepática (EH) é uma condição clínico-patológica caracterizada por depósitos de lipídios no hepatócito do parênquima hepático, podendo ocorrer em pacientes com ingestão alcoólica e/ou outros fatores associados como: excesso de peso, tabagismo, dislipidemia, hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo2. O objetivo deste estudo foi o de verificar os fatores de risco associados ao desenvolvimento da EH, na doença hepática alcoólica e não alcoólica, em pacientes atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE), no período de novembro de 2009 a abril de 2010, sendo os resultados apresentados na forma de artigos de divulgação científica. Foram elaborados dois artigos originais. Para o primeiro artigo, foi utilizado estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, composto por 301 indivíduos de ambos os sexos (219 com EH e 82 sem EH diagnosticados através de ultra-sonografia) que abordou os fatores associados à EH. A Regressão de Poisson foi utilizada para determinar as variáveis de interesse para a EH. Os resultados evidenciaram que o sexo masculino apresentou Razão de Prevalência (RP)=1,36, IC95% 1,21-1,23, idade&#8805;45 anos RP=1,26, IC95% 1,04-1,52, renda familiar &#8804;2 salários mínimos RP=1,35 IC95% 1,18-1,54 e escolaridade <1º grau RP=1,44 IC95% 1,27-1,64. Também foi evidenciada associação com o excesso de peso, índice de massa corporal-IMC&#8805;25kg/m2 RP=1,59 IC95% 1,38-1,83, circunferência abdominal-CA (risco muito elevado &#8805;102 cm (homem) &#8805;88 cm (mulher) RP=2,28 IC95% 1,68-3,09, hipertensão arterial RP=1,30 IC95% 1,15-1,48, diabetes mellitus RP=1,23 IC95% 1,07-1,64, lipoproteína de alta densidade-HDLcolesterol baixo RP=1,96 IC95% 1,55-2,48, triglicerídeo-TG elevado RP=2,10 IC95% 1,64-2,68. No modelo de regressão com os fatores de risco para a EH, verificou-se que três variáveis permaneceram independentemente associadas, CA (RP ajustada =1,74), HDLc (RP ajustada=1,39) e excesso de peso (RP ajustada=1,28). Os resultados mostram uma associação da EH com alguns fatores de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado) seguidos pelo HDLc e o excesso de peso. O segundo artigo, também um estudo do tipo série de casos (n=219) teve como objetivo correlacionar as enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), com as medidas antropométricas e laboratoriais dos pacientes adultos com EH. Coletou-se dos prontuários dados antropométricos: IMC e CA, níveis de colesterol total (CT), LDL-c e HDL-c, TG, glicemia de jejum (GJ) e enzimas hepáticas (AST e ALT), além de características clinicas, socioeconômicas e demográficas. Verificou-se que a GJ, TG, CA, peso e IMC apresentaram correlação positiva com significância estatística, e o HDLc, mostrou correlação negativa. A média de idade foi de 52,9±10,4 anos, sendo 70,8% do sexo feminino e 48,9% com escolaridade inferior ao 1º grau. As características antropométricas (IMC&#8805; 25kg/m2 e CA na faixa de risco muito elevado) apresentaram prevalências de 57,1% e 82,3%, respectivamente. A CA foi a medida antropométrica que melhor se correlacionou positivamente com as enzimas hepáticas. Evidenciando-se a importância de sua aferição, assim como a utilização do perfil lipídico e glicídico na prática clínica como triagem de risco de EH nestes pacientes

A esteatose hepática, que se caracteriza pelo acúmulo excessivo de gordura nas células do fígado, é um problema que vem preocupando a comunidade médico-científica, pois sua incidência vem aumentando a nível global, com expectativa de se tornar a doença crônica hepática de maior predominância em várias partes do mundo. Apesar de ser considerada uma doença benigna, a esteatose pode evoluir para doenças mais graves como cirrose, fibrose avançada, esteato hepatite (com ou sem fibrose) ou carcinoma. Entretanto, é potencialmente reversível, mesmo em quadros mais graves, o que reforça a urgência de se desenvolver métodos confiáveis para detecção e avaliação, inclusive ao longo de tratamento. Os métodos atuais para diagnóstico e quantificação da gordura hepática ainda são falhos: com a ultrassonografia não se é capaz de realizar quantificação; a tomografia computadorizada faz uso de radiação ionizante; a punção (biópsia), considerada o padrão ouro, é precisa, mas invasiva e pontual. A Ressonância Magnética (RM), tanto com espectroscopia (MRS) como com imagem (MRI), são alternativas completamente não invasivas, capazes de fornecer o diagnóstico e quantificação da gordura infiltrada no fígado. Entretanto, os trabalhos encontrados na literatura utilizam sequências de pulsos desenvolvidas especialmente para esse fim, com métodos de pós-processamento extremamente rebuscados, o que não é compatível com o estado atual dos equipamentos encontrados em ambientes clínicos nem mesmo ao nível de experiência e conhecimento das equipes técnicas que atuam em clínicas de radiodiagnóstico. Assim, o objetivo central do presente trabalho foi avaliar o potencial da RM como candidato a método de diagnóstico e de quantificação de gordura em ambientes clínicos, utilizando, para isso, sequências de pulsos convencionais, disponíveis em qualquer sistema comercial de RM, com protocolos de aquisição e processamento compatíveis com àqueles realizados em exames clínicos, tanto no que se refere à simplicidade como ao tempo total de aquisição. Foram avaliadas diferentes abordagens de MRS e MRI utilizando a biópsia hepática como padrão de referência. Foram avaliados pacientes portadores de diabetes tipo II, que apresentam alta prevalência de esteatose hepática não alcoólica, além de grande variabilidade nos percentuais de gordura. Foram realizadas medidas de correlação, acurácia, sensibilidade e especificidade de cada uma das abordagens utilizadas. Todos os métodos avaliados apresentaram alto grau de correlação positiva (> 87%) com os dados obtidos de maneira invasiva, o que revela que os valores obtidos utilizando RM estão de acordo com aquilo observado pela biópsia hepática. Muito embora os métodos de processamento utilizados não sejam tão complexos quanto seriam necessários caso uma quantificação absoluta fosse desejada, nossas análises mostraram alta acurácia, especificidade e sensibilidade da RM na avaliação da esteatose. Em conclusão, a RM se apresenta, de fato, como uma excelente candidata para avaliar, de forma não invasiva, a fração de gordura hepática, mesmo quando se considera as limitações impostas por um ambiente clínico convencional. Isso sugere que essas novas metodologias podem começar a migrar para ambientes clínicos sem depender das sequências complexas e dos processamentos exóticos que estão descritos na literatura mais atual. / Hepatic steatosis is a disease characterized by excessive accumulation of fat in liver cells. Its incidence is increasing and it is expected to become the chronic liver disease with the highest prevalence worldwide, which became a major concern to medical and scientific community. Although considered a benign disease, fatty liver can evolve to more serious diseases such as cirrhosis, advanced fibrosis, steatohepatitis (with or without fibrosis) or carcinoma. However, it is potentially reversible, even in the most severe cases, which reinforces the urgent need to develop reliable methods for detection and evaluation, including throughout treatment. Current methods for diagnosis and measurement of liver fat are still flawed: ultrasound is not able to perform quantification; CT uses ionizing radiation; biopsy, considered the gold standard, is accurate but invasive and focal. Magnetic resonance imaging (MRI) and spectroscopy (MRS) are completely non-invasive alternatives capable of providing diagnosis and quantification of infiltrated fat in the liver. However, studies in the literature frequently employ pulse sequences especially developed for this purpose, with extremely elaborate post-processing methods, which are not compatible with the current state of the art of typical clinical scanners or even with the level of experience and knowledge of technical staff working in radiology clinics. Thus, the main goal of this study was to evaluate the potential of MRI as a candidate for diagnosing and quantifying fat liver in clinical settings, using conventional pulse sequences, acquisition and post-processing protocol, compatible with those performed in clinical examinations in both simplicity and total acquisition time. We investigated different approaches of MRI and MRS using liver biopsy as reference standard. We evaluated patients with type II diabetes, which have a high prevalence of non-alcoholic fat liver disease, and great variability in the percentage of fat. Correlation, accuracy, sensitivity and specificity measurements of each of the approaches used were performed. All evaluated methods highly correlated (> 87%) with the data obtained from invasive measurement, which shows that the values obtained using MRI are consistent with that observed for liver biopsy. Although the processing methods used are not as complex as would be required if an absolute quantification was desired, our analyzes showed high accuracy, sensitivity and specificity of MRI in the evaluation of steatosis. In conclusion, MRI is an excellent candidate to assess liver fat fraction in a non-invasive way, even when considering the limitations imposed by conventional clinical setting. This suggests that these new methods may begin to migrate to clinical environments without relying on complex sequences and exotic post-processing techniques that are described in the current literature.

A aterosclerose é um processo inflamatório que se inicia na infância e progride com a idade, sendo o principal processo patológico que culmina nas doenças cardiovasculares. Ácidos graxos ômega 3 (N-3 FA) reduzem triacilgliceróis plasmáticos e inflamação, enquanto fitosteróis possuem ação hipocolesterolêmica. Portanto, o objetivo deste estudo foi de aplicar a combinação dessas duas classes de lipídios bioativos na infância, visando reduzir a aterosclerose na fase adulta. O estudo foi dividido em duas etapas. Inicialmente, o efeito de três ingredientes contendo N-3 FA foi avaliado em termos de perfil lipídico e biomarcadores inflamatórios. Camundongos adultos LDLr Knockout receberam uma dieta hiperlipídica e foram simultaneamente suplementados com água (CON), óleo de algas (ALG), óleo de peixe (FIS) e óleo de Echium (ECH) através de gavagem durante 4 semanas. Os animais suplementados com óleo de Echium apresentaram os maiores índices de redução de triacilgliceróis e VLDL, além de inibição da esteatose causada pelo dieta hiperlipídica. Entretanto, diferente dos óleos marinhos, tais efeitos não envolveram ativação de fatores de transcrição envolvidos no metabolismo lipídico, como PPAR&#945; e LXR&#945; hepáticos. Na segunda etapa deste estudo, camundongos Knockout LDLr recém-desmamados foram suplementados durante 2 meses com emulsões preparadas com óleo de soja (CON), óleo de de Echium (ECH), óleo de alga (ALG), fitosteróis isolados (PHY), óleo de alga + fitosteróis (ALG+PHY) e óleo de Echium + fitosteróis (ECH+PHY). A seguir, dislipidemia e estresse oxidativo foram induzidos através de uma dieta hiperlipídica por mais 2 meses. Todos os animais apresentaram estrias gordurosas na aorta, sendo que a área de lesão foi maior naqueles suplementados com fitosteróis isoladamente (PHY). Entretanto, esse efeito negativo foi totalmente revertido pela co-suplementação com N-3 FA. Observou-se que os fitosteróis isolados agiram como agonistas de LXR&#945;, e que a reversão proporcionada pelos N-3 FA envolveu aumento da expressão do fator de transcrição PPAR&#945; e redução do aumento de LXR&#945;. Além disso, o óleo de Echium reduziu o estresse oxidativo no fígado através de mecanismos associados à modulação da atividade e expressão de enzimas antioxidantes. Nossos resultados sugerem que a melhor alternativa no desenvolvimento de alimentos funcionais para crianças, visando prevenção de aterosclerose na fase adulta, foi conferida pelos N-3 FA provenientes do óleo de Echium. / Atherosclerosis is an inflammatory process that begins in childhood and progresses with age, being the main pathological process that culminates in cardiovascular disease. Omega 3 fatty acids (n-3 FA) reduces triacylglycerol (TG) and inflammation, while phytosterols present hypocholesterolemic action. Therefore, the aim of this study was to apply the combination of these two classes of bioactive lipids in childhood to reduce atherosclerosis in adulthood. The study was divided into two steps. Initially, the effect of three ingredients containing n-3 FA was evaluated in terms of lipid and inflammatory biomarkers. LDLr knockout adult mice received a high-fat diet and were simultaneously supplemented with water (CON), algae oil (ALG), fish oil (FIS) and Echium oil (ECH) by gavage for 4 weeks. The animals supplemented with Echium oil presented higher reduction of TG and VLDL. Besides, Echium oil inhibited hepatic steatosis caused by high-fat diet. However, unlike of marine oils, this hypotriglyceridemic effect did not involve activation of transcription factors associated to lipid metabolism, such as PPAR&#945; and LXR&#945;. At the second step of this study, weaning LDLr knockout mice were supplemented with emulsions prepared with soybean oil (CON), Echium oil (ECH), algae oil (ALG), isolated phytosterols (PHY), algae oil + phytosterols (ALG + PHY) and Echium oil + phytosterols (PHY + ECH) for 2 months. Thereafter, dyslipidemia and oxidative stress were induced by a high fat diet for 2 months more. All animals showed fatty streaks in the aorta artery. The lesion area was greatest in mice supplemented with isolated phytosterol (PHY). However, this negative effect was completely reversed by co-supplementation with n-3 FA. It was observed that isolated phytosterols acted as LXR&#945; agonists, and that the reversal provided by the N-3 FA involved the increase of PPAR&#945; and reduction of LXR&#945; expression. Furthermore, the Echium oil reduced oxidative stress in liver through mechanisms associated with modulation of antioxidant enzymes activity and expression. Our results suggest that the best alternative to develop functional foods for children, aimed at preventing atherosclerosis in adulthood, was conferred by the N-3 FA from Echium oil.

Hepatic steatosis is characterised by accumulation of triacylglycerols in the cytoplasm of hepatocytes at a level that reaches 5 to 40% of the weight of the liver. Its prevalence has increased worldwide, having a strong relationship with diabetes mellitus type 2 and obesity, diseases that constitute a global epidemic. Despite having been considered for a considerable time as a benign entity, it is known that a synergic combination with other factors, such as oxidative stress, can trigger a cascade of inflammatory reactions, leading to fibrogenesis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Its etiology, despite not being totally elucidated, shows a strong correlation with insulin resistence, and is actually considered a hepatic manifestation of metabolic syndrome. However, it can be triggered by other factors; such as prolonged total parenteral nutrition, bariatric surgery, proteincalory malnutrition and the use of drugs. The actual prevalence is unknown but it affects adults and children, and is emerging as the most common chronic condition of the liver in the western world. Though an effective pharmacological treatment does not exist, all patients are encouraged to reduce their ingestion of fat and to practise regular physical exercise, with the objective of increasing their daily energy expenditure. Strategies of nutritional intervention and control of associated metabolic risk factors need to be evaluated. Aiming at contributing to the discussion of the problem, this dissertation presents two articles: a literature review of the main strategies of dietetic therapy in the treatment of steatosis, dealing with energy intake and the intake of macro- and micronutrients that exert effects on the prevention, treatment and/or retard the progression of the disease; the second article refers to an experimental study of weaned Wistar rats that received a diet with substitution of soy oil with an experimental oil rich in 9 triheptanoin, a triacylglycerol of heptanoic acid (7:0), that was being used in disorders of mitochondrial oxidative metabolism. The animals that received AIN-93 diets with 0, 30 and 50% of substitution of soy oil with experimental oil developed hepatic steatosis. The histological analysis revealed half the number of severe cases of hepatic steatosis in the animals with 50% substitution in relation to those with 0% substitution. Other variables demonstrated a potential protector effect of the experimental oil against hepatic steatosis as absolute and relative liver weight. Such an effect, associated with the clinical evidence of the success of triheptanoin with several mitochondrial disorders, awakes interest in the future of its application for other disorders. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / A esteatose hepática é caracterizada pelo acúmulo de triacilgliceróis no citoplasma dos hepatócitos a um nível que atinge 5 a 40% do peso do fígado. Sua prevalência tem aumentado em todo o mundo devido a forte relação com o diabetes mellitus tipo 2 e a obesidade, doenças que se constituem epidemias globais. Apesar de ter sido considerada por muito tempo como uma entidade benigna, sabe-se que a combinação sinérgica com outros fatores, como o estresse oxidativo, pode desencadear reações inflamatórias em cascata, levando à fibrogênese, cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Sua etiologia, apesar de não estar totalmente elucidada, mostra forte correlação com a resistência à insulina, sendo, atualmente, considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica. Entretanto, pode ser desencadeada por outros fatores, como nutrição parenteral total prolongada, cirurgia bariátrica, desnutrição calórico-protéica e o uso de drogas. Embora a prevalência verdadeira seja desconhecida, atinge adultos e crianças e está emergindo como a condição crônica do fígado mais comum no mundo ocidental. Apesar de ainda não existir tratamento farmacológico eficaz, todos os pacientes são encorajados a reduzir a ingestão de gorduras e praticar exercícios físicos regulares, com o objetivo de aumentar o gasto energético diário. Estratégias de intervenção nutricional e controle dos fatores de risco metabólico associados devem ser avaliadas. Visando contribuir com a discussão do problema, esta dissertação apresenta dois artigos: uma revisão da literatura com as principais estratégias da terapêutica dietética no tratamento da esteatose, tratando de oferta energética e aporte de macro e micronutrientes que exercem efeitos na prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão da doença; o 7 segundo artigo refere-se a um estudo experimental com ratos Wistar recém desmamados, que receberam dieta com substituição do óleo de soja por um óleo experimental rico em trieptanoína, um triacilglicerol do ácido heptanóico (7:0), que vem sendo utilizado em desordens do metabolismo oxidativo mitocondrial. Os animais que receberam dietas AIN-93 com 0, 30 e 50% de substituição do óleo de soja pelo óleo experimental desenvolveram esteatose hepática. A análise histológica revelou metade do número de casos graves de esteatose hepática nos animais com 50% de substituição em relação àqueles submetidos a 0% de substituição. Outras variáveis evidenciaram potencial efeito protetor do óleo experimental contra a esteatose, como peso absoluto e relativo do fígado. Tal efeito, associado às evidências clínicas de sucesso do uso da trieptanoína em algumas desordens mitocondriais, desperta o interesse em investigações futuras de sua aplicação terapêutica em outras desordens.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A restrição protéica neonatal promove alterações metabólicas, estruturais e morfológicas em diversos órgãos. O tipo de dieta pós-natal pode agravar esse quadro. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos da dieta com alta densidade energética (ADE) pós-natal sobre os parâmetros morfológicos hepáticos de ratos Wistar submetidos à restrição protéica neonatal. Fêmeas Wistar foram divididas em dois grupos nutricionais: normoprotéico (NP-19% proteínas) e com restrição protéica durante a gestação e primeira metade da lactação (LP-5% de proteínas). Ambas as dietas seguiram ecomendações da AIN-93 (Rhoster_). Ao desmame, os filhotes foram subdivididos em oito grupos, de acordo com o tipo de dieta pós-natal (SC - ração padrão ou HF dieta ADE): a) macho NP-SC; b) fêmea NP-SC; c) macho NP-HF; d) fêmea NP-HF; e) macho LPSC; f) fêmea LP-SC; g) macho LP-HF e h) fêmea LP-HF. A aferição da massa corporal e da pressão arterial foram feitas semanalmente. Aos 6 meses de idade, os animais sofreram eutanásia. O fígado foi retirado após perfusão e teve seu volume aferido pelo método de Scherle. Para fins estatísticos utilizou-se análise de variância e teste de comparações múltiplas de Neuman-Keuls (p<0,05). A dieta ADE foi eficaz ao induzir sobrepeso nos grupos NP-HF de ambos os sexos aos 77 dias (p<0,001). Aos 112 dias as fêmeas LP-HF apresentaram sobrepeso em relação às fêmeas LP (p<0,05) demonstrando que os fatores ambientais podem maximizar os efeitos da restrição protéica neonatal. Entretanto, em machos essa interação não foi observada. No que concerne às alterações hepáticas, a restrição protéica resultou em redução do número de hepatócitos em ambos os gêneros (p<0,01), com efeito adicional da dieta ADE apenas nos machos (p<0,01). Ademais, o insulto sofrido no período neonatal promoveu uma predisposição ao acúmulo de triglicerídeos hepáticos nos grupos RP (Vv = 15%), configurando um quadro de esteatose (p<0,01). A dieta ADE acentuou essa alteração, com os grupos RP-ADE alcançando níveis superiores a 33% de esteatose (p<0,001). Tanto a restrição protéica neonatal quanto a dieta ADE pós-desmame de forma isolada promoveram HAS leve aos 3 meses, redução do número de hepatócitos e esteatose grau 1 aos 6 meses de idade. Quando os dois estímulos foram aplicados simultaneamente, foi observada uma exacerbação do quadro hipertensivo, do déficit de hepatócitos e esteatose grau 2. Essas constatações ratificam a importância das condições intra-uterinas e da qualidade da dieta pós-natal na gênese de doenças crônicas. / Neonatal protein restriction has been associated with metabolic, structural and morphological adaptations in diverse organs. The type of postnatal diet can further exacerbate these outcomes. The present work aimed at evaluating the effects a postnatal hyperlipidic diet exerts on hepatic morphological parameters of rats subjected to perinatal protein restriction. Virgin female Wistar were divided into 2 groups: normal protein (NP) and low protein (LP). NP dams received standard diet for pregnant rats (AIN-93/Rhoster_- 19% protein) during the whole pregnancy and first half lactation, whereas LP dams had free access to na isocaloric diet lacking the recommended amount of protein (5% protein) for the same period. At weaning, offspring were assigned to one of the 8 nutritional groups according to the diet they will receive (SC standard chow or HF high fat): a) male NP-SC; b) female NP-SC; c) male NP-HF; d) female NP-HF; e) male LPSC; f) female LP-SC; g) male LP-HF e h) fêmea RP-ADE. Body mass and blood pressure were measured weekly until 6 months, when euthanasia occurred. Liver was carefully dissected and had its volume determined through Scherles method. Analysis of variance (ANOVA) and post-hoc test of Bonferroni were used to test differences among the groups (p<0,05). The HF diet provoked overweight in NP-HF groups from both genders on day 77 (p<0,001). However, LP-HFC groups showed a delayed response and sexual dimorphism, as only females developed overweight on day 112 (p<0,05). As for hepatic alterations, protein restriction resulted in hepatocyte deficit in both genders (p<0.01), existing an additional shift from HF diet exclusively in males (p<0.01). Furthermore, higher steatosis rates were found in protein restricted animals (Vv = 15%, p<0.01), having the post-weaning HF diet an additional effect on this outcome in LP-HF (Vv > 33%, p<0.001). Fetal programming and HF diet as single stimulus caused mild hypertension at 3 months, an important reduction in hepatocyte number as well as stage 1 steatosis at 6 months. However, when both stimuli were applied simultaneously, hypertension and hepatocyte number deficit were worsened and grade 2 steatosis occurred. All of these serve to highlight the paramount importance of intrauterine conditions and postnatal diet quality when it comes to the pathogenesis of chronic diseases.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4481.pdf: 1042099 bytes, checksum: 3878e16d5c02d2ef0ac1ce99a2abeb33 (MD5) Previous issue date: 2011-09-16 / Financiadora de Estudos e Projetos / Estrogen deficiency is associated with increased oxidative stress (OS), which in turn is involved in the physiopathology of diseases such as fatty liver disease (NAFLD). Resistance training (RT) may reduce the oxidative damage by promoting an up-regulation in the antioxidant defence system. Therefore, this study aimed to assess the effects of RT on OS markers in the liver of ovariectomized rats (Ovx). Adult Sprague-Dawley rats were divided into four groups (n = 8 per group): sham-operated sedentary (Sham-Sed), ovariectomized sedentary (Sed-Ovx), sham-operated resistance training (Sham-Rt) and ovariectomized resistance training (Ovx-Rt). During a 10-week RT period, the animals climbed a 1.1 m vertical ladder with weights attached to their tails; the sessions were performed three times a week, with 4-9 climbs and 8-12 dynamic movements per climb. The OS was measured by levels of reduced glutathione (GSH) and oxidized glutathione (GSSG), the enzymatic activity of catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD), the lipid peroxidation (LP), the concentration of vitamin E and gene expression of glutathione peroxidase (GSH-Px). The estrogen deficiency associated with Ovx decreased in the GSH/GSSG ratio (28%), vitamin E concentration (45%), and gene expression of GSH-Px (49%). Moreover, the training induced negative changes in the hepatic anti-oxidative/oxidative balance, as evidenced by the increased TBARS levels (30%), as well as decreased GSH/GSSG ratio (19%) and vitamin E concentration (35%). These data indicate that the RT program adopted did not reverse the hepatic oxidative damage caused by Ovx; indeed, it increased hepatic OS. / A deficiência de estrogênio está associada ao aumento do estresse oxidativo (EO), que por sua vez, está envolvido na fisiopatologia de doenças como a esteatose hepática (EH). O treinamento resistido (TR) pode diminuir o dano oxidativo ao promover uma regulação ascendente no sistema de defesa antioxidante. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi verificar os efeitos do TR em marcadores do EO no fígado de ratas ovariectomizadas (Ovx). Ratas Sprague-Dawley adultas foram divididas em 4 grupos (n = 8 por grupo): sham operado sedentário (Sham-Sed), Ovx sedentário (Ovx-Sed), Sham-Tr e Ovx-Tr. Durante o período de 10 semanas, os animais escalaram uma escada vertical de 1,1 m com pesos atados em suas caudas. As sessões foram realizadas três vezes na semana, com 4-9 escaladas por sessão de treino. O EO foi avaliado por meio dos níveis de glutationa reduzida (GSH) e oxidada (GSSG), atividade enzimática da catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD), peroxidação lipídica (PL), concentração de vitamina E e expressão gênica da glutationa peroxidase (GSH-Px). A deficiência de estrogênio associada à Ovx diminuiu a relação (GSH/GSSG) (28%), concentração de vitamina E (44,7%), expressão gênica da GSH-Px (49%). Por sua vez, o TR induziu mudanças negativas no balanço antioxidativo/oxidativo hepático como evidenciado pelo aumento dos níveis de TBARS (30%), bem como diminuição da razão GSH/GSSG (19%) e concentração de vitamina E (35%). Estes dados indicaram que o treinamento resistido adotado não reverteu o dano oxidativo hepático causado pela OVx, e além disso, aumentou o estresse oxidativo hepático.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A restrição protéica neonatal promove alterações metabólicas, estruturais e morfológicas em diversos órgãos. O tipo de dieta pós-natal pode agravar esse quadro. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos da dieta com alta densidade energética (ADE) pós-natal sobre os parâmetros morfológicos hepáticos de ratos Wistar submetidos à restrição protéica neonatal. Fêmeas Wistar foram divididas em dois grupos nutricionais: normoprotéico (NP-19% proteínas) e com restrição protéica durante a gestação e primeira metade da lactação (LP-5% de proteínas). Ambas as dietas seguiram ecomendações da AIN-93 (Rhoster_). Ao desmame, os filhotes foram subdivididos em oito grupos, de acordo com o tipo de dieta pós-natal (SC - ração padrão ou HF dieta ADE): a) macho NP-SC; b) fêmea NP-SC; c) macho NP-HF; d) fêmea NP-HF; e) macho LPSC; f) fêmea LP-SC; g) macho LP-HF e h) fêmea LP-HF. A aferição da massa corporal e da pressão arterial foram feitas semanalmente. Aos 6 meses de idade, os animais sofreram eutanásia. O fígado foi retirado após perfusão e teve seu volume aferido pelo método de Scherle. Para fins estatísticos utilizou-se análise de variância e teste de comparações múltiplas de Neuman-Keuls (p<0,05). A dieta ADE foi eficaz ao induzir sobrepeso nos grupos NP-HF de ambos os sexos aos 77 dias (p<0,001). Aos 112 dias as fêmeas LP-HF apresentaram sobrepeso em relação às fêmeas LP (p<0,05) demonstrando que os fatores ambientais podem maximizar os efeitos da restrição protéica neonatal. Entretanto, em machos essa interação não foi observada. No que concerne às alterações hepáticas, a restrição protéica resultou em redução do número de hepatócitos em ambos os gêneros (p<0,01), com efeito adicional da dieta ADE apenas nos machos (p<0,01). Ademais, o insulto sofrido no período neonatal promoveu uma predisposição ao acúmulo de triglicerídeos hepáticos nos grupos RP (Vv = 15%), configurando um quadro de esteatose (p<0,01). A dieta ADE acentuou essa alteração, com os grupos RP-ADE alcançando níveis superiores a 33% de esteatose (p<0,001). Tanto a restrição protéica neonatal quanto a dieta ADE pós-desmame de forma isolada promoveram HAS leve aos 3 meses, redução do número de hepatócitos e esteatose grau 1 aos 6 meses de idade. Quando os dois estímulos foram aplicados simultaneamente, foi observada uma exacerbação do quadro hipertensivo, do déficit de hepatócitos e esteatose grau 2. Essas constatações ratificam a importância das condições intra-uterinas e da qualidade da dieta pós-natal na gênese de doenças crônicas. / Neonatal protein restriction has been associated with metabolic, structural and morphological adaptations in diverse organs. The type of postnatal diet can further exacerbate these outcomes. The present work aimed at evaluating the effects a postnatal hyperlipidic diet exerts on hepatic morphological parameters of rats subjected to perinatal protein restriction. Virgin female Wistar were divided into 2 groups: normal protein (NP) and low protein (LP). NP dams received standard diet for pregnant rats (AIN-93/Rhoster_- 19% protein) during the whole pregnancy and first half lactation, whereas LP dams had free access to na isocaloric diet lacking the recommended amount of protein (5% protein) for the same period. At weaning, offspring were assigned to one of the 8 nutritional groups according to the diet they will receive (SC standard chow or HF high fat): a) male NP-SC; b) female NP-SC; c) male NP-HF; d) female NP-HF; e) male LPSC; f) female LP-SC; g) male LP-HF e h) fêmea RP-ADE. Body mass and blood pressure were measured weekly until 6 months, when euthanasia occurred. Liver was carefully dissected and had its volume determined through Scherles method. Analysis of variance (ANOVA) and post-hoc test of Bonferroni were used to test differences among the groups (p<0,05). The HF diet provoked overweight in NP-HF groups from both genders on day 77 (p<0,001). However, LP-HFC groups showed a delayed response and sexual dimorphism, as only females developed overweight on day 112 (p<0,05). As for hepatic alterations, protein restriction resulted in hepatocyte deficit in both genders (p<0.01), existing an additional shift from HF diet exclusively in males (p<0.01). Furthermore, higher steatosis rates were found in protein restricted animals (Vv = 15%, p<0.01), having the post-weaning HF diet an additional effect on this outcome in LP-HF (Vv > 33%, p<0.001). Fetal programming and HF diet as single stimulus caused mild hypertension at 3 months, an important reduction in hepatocyte number as well as stage 1 steatosis at 6 months. However, when both stimuli were applied simultaneously, hypertension and hepatocyte number deficit were worsened and grade 2 steatosis occurred. All of these serve to highlight the paramount importance of intrauterine conditions and postnatal diet quality when it comes to the pathogenesis of chronic diseases.

A esteatose hepática, que se caracteriza pelo acúmulo excessivo de gordura nas células do fígado, é um problema que vem preocupando a comunidade médico-científica, pois sua incidência vem aumentando a nível global, com expectativa de se tornar a doença crônica hepática de maior predominância em várias partes do mundo. Apesar de ser considerada uma doença benigna, a esteatose pode evoluir para doenças mais graves como cirrose, fibrose avançada, esteato hepatite (com ou sem fibrose) ou carcinoma. Entretanto, é potencialmente reversível, mesmo em quadros mais graves, o que reforça a urgência de se desenvolver métodos confiáveis para detecção e avaliação, inclusive ao longo de tratamento. Os métodos atuais para diagnóstico e quantificação da gordura hepática ainda são falhos: com a ultrassonografia não se é capaz de realizar quantificação; a tomografia computadorizada faz uso de radiação ionizante; a punção (biópsia), considerada o padrão ouro, é precisa, mas invasiva e pontual. A Ressonância Magnética (RM), tanto com espectroscopia (MRS) como com imagem (MRI), são alternativas completamente não invasivas, capazes de fornecer o diagnóstico e quantificação da gordura infiltrada no fígado. Entretanto, os trabalhos encontrados na literatura utilizam sequências de pulsos desenvolvidas especialmente para esse fim, com métodos de pós-processamento extremamente rebuscados, o que não é compatível com o estado atual dos equipamentos encontrados em ambientes clínicos nem mesmo ao nível de experiência e conhecimento das equipes técnicas que atuam em clínicas de radiodiagnóstico. Assim, o objetivo central do presente trabalho foi avaliar o potencial da RM como candidato a método de diagnóstico e de quantificação de gordura em ambientes clínicos, utilizando, para isso, sequências de pulsos convencionais, disponíveis em qualquer sistema comercial de RM, com protocolos de aquisição e processamento compatíveis com àqueles realizados em exames clínicos, tanto no que se refere à simplicidade como ao tempo total de aquisição. Foram avaliadas diferentes abordagens de MRS e MRI utilizando a biópsia hepática como padrão de referência. Foram avaliados pacientes portadores de diabetes tipo II, que apresentam alta prevalência de esteatose hepática não alcoólica, além de grande variabilidade nos percentuais de gordura. Foram realizadas medidas de correlação, acurácia, sensibilidade e especificidade de cada uma das abordagens utilizadas. Todos os métodos avaliados apresentaram alto grau de correlação positiva (> 87%) com os dados obtidos de maneira invasiva, o que revela que os valores obtidos utilizando RM estão de acordo com aquilo observado pela biópsia hepática. Muito embora os métodos de processamento utilizados não sejam tão complexos quanto seriam necessários caso uma quantificação absoluta fosse desejada, nossas análises mostraram alta acurácia, especificidade e sensibilidade da RM na avaliação da esteatose. Em conclusão, a RM se apresenta, de fato, como uma excelente candidata para avaliar, de forma não invasiva, a fração de gordura hepática, mesmo quando se considera as limitações impostas por um ambiente clínico convencional. Isso sugere que essas novas metodologias podem começar a migrar para ambientes clínicos sem depender das sequências complexas e dos processamentos exóticos que estão descritos na literatura mais atual. / Hepatic steatosis is a disease characterized by excessive accumulation of fat in liver cells. Its incidence is increasing and it is expected to become the chronic liver disease with the highest prevalence worldwide, which became a major concern to medical and scientific community. Although considered a benign disease, fatty liver can evolve to more serious diseases such as cirrhosis, advanced fibrosis, steatohepatitis (with or without fibrosis) or carcinoma. However, it is potentially reversible, even in the most severe cases, which reinforces the urgent need to develop reliable methods for detection and evaluation, including throughout treatment. Current methods for diagnosis and measurement of liver fat are still flawed: ultrasound is not able to perform quantification; CT uses ionizing radiation; biopsy, considered the gold standard, is accurate but invasive and focal. Magnetic resonance imaging (MRI) and spectroscopy (MRS) are completely non-invasive alternatives capable of providing diagnosis and quantification of infiltrated fat in the liver. However, studies in the literature frequently employ pulse sequences especially developed for this purpose, with extremely elaborate post-processing methods, which are not compatible with the current state of the art of typical clinical scanners or even with the level of experience and knowledge of technical staff working in radiology clinics. Thus, the main goal of this study was to evaluate the potential of MRI as a candidate for diagnosing and quantifying fat liver in clinical settings, using conventional pulse sequences, acquisition and post-processing protocol, compatible with those performed in clinical examinations in both simplicity and total acquisition time. We investigated different approaches of MRI and MRS using liver biopsy as reference standard. We evaluated patients with type II diabetes, which have a high prevalence of non-alcoholic fat liver disease, and great variability in the percentage of fat. Correlation, accuracy, sensitivity and specificity measurements of each of the approaches used were performed. All evaluated methods highly correlated (> 87%) with the data obtained from invasive measurement, which shows that the values obtained using MRI are consistent with that observed for liver biopsy. Although the processing methods used are not as complex as would be required if an absolute quantification was desired, our analyzes showed high accuracy, sensitivity and specificity of MRI in the evaluation of steatosis. In conclusion, MRI is an excellent candidate to assess liver fat fraction in a non-invasive way, even when considering the limitations imposed by conventional clinical setting. This suggests that these new methods may begin to migrate to clinical environments without relying on complex sequences and exotic post-processing techniques that are described in the current literature.