Orientador : Maria Palmira Daflon Gremião / Banca: Marco Vinicius Chaud / Banca: Marcela Raquel Longui / Banca: Silmara Marques Alegretti / Banca: Maria Helena Andrade Santana / Resumo: A esquistossomose é uma infecção causada por um parasito intravascular Schistossoma. No Brasil, são estimados em 2,5 milhões o número de pessoas infectadas pela doença. O praziquantel (PZQ) é o único fármaco utilizado para o tratamento da esquistossomose, sendo eficaz em todas as espécies de Schistosomas, porém apresenta algumas características que limitam o seu uso, como a baixa solubilidade em água e com isso possui uma biodisponibilidade errática ou baixa. As nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) são sistemas coloidais que foram desenvolvidos combinando as vantagens das emulsões, lipossomas e nanoparticulas poliméricas, são compostas por uma matriz que é sólida à temperatura ambiente ou corpórea. Apesar de bastante descrita as SLNs apresentam algumas características que limitam o seu uso, como facilidade de expulsão do fármaco durante o armazenamento e a quantidade de fármaco encapsulado na matriz limitada. Para suprir essas limitações, uma nova classe de nanoparticulas foi desenvolvida, denominada carreadores lipídicos nanoestruturados (NLCs), que são compostos por uma matriz contendo uma mistura de lipídeo sólido e líquido. O presente estudo propôs desenvolver ambos os sistemas, como uma estratégia de melhorar a eficácia do PZQ. Os sistemas foram desenvolvidos empregando o método de homogeneização em alta velocidade de cisalhamento e foram caracterizados avaliando o diâmetro médio das partículas, potencial zeta, índice de polidispersidade, eficiência de encapsulação, capacidade de carga, calorimetria diferencial exploratória (DSC), análise de termogravimetria (TGA), difração de raio-x, miscroscopia eletrônica de varredura (MEV), ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia de infravermelho (IV). O perfil de segurança foi avaliado através de estudos de citotoxicidade, hemólises dos eritrócitos, atividade in vitro e in vivo de ambos os sistemas. Os resultados para todos os ... / Abstract: Schistosomiasis is an infection caused by an intravascular parasite Schistosoma. In Brazil is estimated at 2.5 million the number of people infected by the disease. Praziquantel (PZQ) is the only drug used for the treatment of schistosomiasis and is effective in all kinds of Schistosomes , but shows some features which limit their use, such as, low water solubility and low or erratic bioavailability . The solid lipid nanoparticles (SLNs) are colloidal systems which have been developed by combining the advantages of emulsions, liposomes and polymeric nanoparticles are composed of a matrix that is solid at room or body temperature. Despite the well-described SLNs have some characteristics that limit their use, such as, ease of expulsion of the drug during storage, and the amount of encapsulated drug in the matrix limited. To overcome these limitations, a new class of nanoparticles was developed, named nanostructured lipid carriers (NLCs), which are composed of a matrix containing a mixture of solid and liquid lipid. In This study we aimed to develop both systems as a strategy to improve the efficacy of PZQ. Systems have been developed employing the method of mixing in high shear rate and were characterized by average particle diameter, zeta potential, polydispersity index using photon correlation spectroscopy, encapsulation efficiency, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry analysis (TGA), x-ray diffraction, electron microscopy (SEM), nuclear magnetic resonance (NMR), infrared spectroscopy (IR). The safety profile was assessed through studies of cellular cytotoxicity, hemolysis of erythrocytes. The in vitro and in vivo activity of both systems (SLN and NLC) were evaluated. The results for all systems exhibited a diameter of 165 to 653nm , and the zeta between -21 to - 40mV and the polydispersity index was between 0.385 to 694 , the systems presented a high encapsulation efficiency between 83 % to 92 % , indicating that a ... / Doutor

Orientador: Marlus Chorilli / Coorientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Banca: Jorge Fernando Brandão Pereira / Banca: Nádia Araci Bou-Chacra / Resumo: O câncer bucal é uma doença altamente incidente na população mundial, podendo provocar deformidades faciais e morte. O tratamento de escolha envolve a administração de quimioterápicos, que podem apresentar ação citotóxica também sobre células saudáveis, diminuindo significativamente a qualidade e sobrevida dos pacientes. A curcumina, composto de ocorrência natural isolado dos rizomas da Curcuma longa, tem apresentado atividade no tratamento do câncer bucal, atuando sobre o fator nuclear kappa-beta (NF-kB), que medeia a expressão de genes que estão envolvidos na promoção de tumores, angiogênese e metástases. No entanto, seu uso clínico enfrenta muitos desafios devido às suas características físico-químicas e baixa biodisponibilidade oral. Assim, sua incorporação em sistemas nanoestruturados precursores de cristais líquidos (SPCL) acrescidos de adjuvantes poliméricos mucoadesivos para administração bucal demonstra ser uma opção interessante para viabilizar o seu uso, uma vez que estes sistemas conseguem proteger o fármaco da degradação e aumentar o tempo de permanência da formulação no ambiente bucal, possibilitando uma liberação controlada no local específico de ação. O objetivo deste trabalho foi desenvolver SPCL contendo curcumina para a administração bucal visando a otimização do tratamento câncer bucal. O delineamento dos sistemas se baseou na construção de diagramas ternários de fases pela mistura de PPG-5-CETETH-20, ácido oleico e utilizando fase aquosa adicionadas de dispersões de quitosana, poloxâmero e uma mistura binária de quitosana e poloxâmero. Entretanto, a utilização de dispersão de quitosana na fase aquosa gerou sistemas instáveis e essa estabilidade pôde ser melhorada com a adição de poloxâmero juntamente com a quitosana. As formulações foram caracterizadas macroscopicamente, por microscopia de luz polarizada, espalhamento de raio-x à baixo ângulo (SAXS),... / Abstract: Oral cancer is a highly incident disease in the world population and it can causes facial deformities and death. The choice treatment is costly and usually involves the administration of chemotherapy, which may have cytotoxic action also on healthy cells, which affects significantly the quality and survival of patients. Curcumin, naturally occurring compound isolated from the rhizomes of Curcuma longa, it has shown activity in the treatment of oral cancer, it acts on the nuclear factor kappa beta (NF-kB), which it mediates expression of genes that are involved in promoting tumors, angiogenesis and metastasis. However, its clinical use shows several challenges, mainly due to its physicochemical characteristics and low oral bioavailability. Thus, when incorporated in nanostructured systems precursors of liquid crystas (SPLC) added of a mucoadhesive polymer adjuvants, shows to be an interesting option to enable its use in the treatment of oral cancer, since these systems can protect the drug against degradation and to increase the residence time of the formulation in the oral environment, allowing a controlled release on an specific site of action. The aim of this study was to develop LCSP containing curcumin for oral administration in order to optimize the oral cancer treatment. The design of the systems was based on the construction of ternary phase diagrams by mixing PPG-5-CETETH-20, oleic acid and using aqueous dispersions added chitosan, poloxamer and a binary mixture of chitosan and poloxamer. However, the use of chitosan dispersion in the aqueous phase produced unstable systems and the stability can be improved with the addition of poloxamer with chitosan. The formulations were characterized by macroscopic appearance, polarized light microscopy (PLM), small angle X-ray scattering (SAXS), oscillatory rheology, texture analysis and analysis of in vitro mucoadhesion. The MLP show ... / Mestre

Orientador: Taís Maria Bauab / Banca: Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Elfriede Marianne Bacchi / Resumo: As plantas são uma fonte importante de produtos naturais biologicamente ativos, muitos dos quais derivam diversos fármacos. A grande diversidade encontrada no Brasil justifica o crescimento significativo na utilização de produtos de origem vegetal como potenciais fitoterápicos. O gênero Arrabidaea pertence à família Bignoniaceae, a qual é encontrada principalmente em regiões tropicais. No Brasil, são encontrados 56 gêneros e cerca de 338 espécies. As plantas desta família são aplicadas como adstringentes, antitérmicas e no tratamento de reumatismos, diarreias, câncer e infecções microbianas; suas propriedades são atribuídas aos componentes químicos dentre estes as lignanas, flavonoides, triterpenos, xantonas entre outros. Arrabidaea brachypoda é popularmente conhecida como "cervejinha do campo", "cipó-una" ou "tintureiro". Com o objetivo de contribuir com a avaliação do potencial farmacobiológico do Bioma Cerrado e proposição de novos fitoterápicos para uso popular, este estudo visou determinar a atividade antimicrobiana de extratos hidroalcoólicos, frações e substâncias isoladas da planta A. brachypoda, utilizando a técnica de microdiluição, frente a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, S. setubal, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans e Helicobacter pylori. Os extratos hidroalcoólicos de raiz, caule e folha apresentaram moderada atividade para P. aeruginosa e o extrato de raiz mostrou acentuada atividade contra S. aureus, dados estes que justificaram a determinação das atividades Checkerboard e Time-Kill para esse micro-organismo. O composto G5 (rutina), isolado de raiz, apresentou moderada atividade frente ambas as bactérias. Os extratos e frações de A. brachypoda não demonstraram atividade anti-H. pylori. O extrato de raiz combinado com a amoxicilina apresentou um efeito sinérgico para S. aureus e sua atividade anti-S. aureus... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Plants are an important source of biologically active natural products, many of which derive from different drugs. The great diversity found in Brazil justifies the significant growth in the use of plant products as potentially herbal. The genus Arrabidaea belongs to the family Bignoniaceae, which is mainly found in tropical regions. There are found 56 genera and about 338 species in the Brazil. Plants of this family are applied as astringents, antipyretic and treatment of rheumatism, diarrhea, cancer and bacterial infections; its properties are attributed to the chemical components among these lignans, flavonoids, triterpenes, xanthones among others. Arrabidaea brachypoda is popularly known as "cervejinha do campo", "cipó-una" or "tintureiro". In order to contribute to the evaluation of the pharmacological potential of the Cerrado Biome and propose new herbal medicine for popular use, this study aimed to determine the antimicrobial activity of hydroalcoholic extracts, fractions and compounds isolated from the plant A. brachypoda, using the microdilution technique, opposed to Staphylococcus aureus, Escherichia coli, S. setubal, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans and Helicobacter pylori. The hydroalcoholic extracts of root, stem and leaf showed moderate activity for P. aeruginosa and the root extract showed strong activity against S. aureus, these data justify the determination of activities Checkerboard and Time-Kill for this micro-organism. The compound G5 (rutin), isolated from root showed moderate activity against both bacteria. The extracts and fractions of A. brachypoda didn't show activity anti-H. pylori. The root extract combined with amoxicillin showed a synergistic effect against S. aureus and its anti-S. aureus was confirmed by Time-Kill test with time of 6 to 12 hours. The present work proves the antimicrobial activity... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Maria Virgínia Costa Scarpa / Banca: Leila Aparecida Chiavacci / Banca: Lourena Mafra Verrissimo / Resumo: A busca por novos fármacos, principalmente derivados de plantas medicinais tem sido alvo de estudo em busca de tratamentos mais eficazes para o câncer. MACCARI (2009) comprovou que o (-)-terpinen-4-ol (TERP) possui atividade contra células tumorais através de um estudo in vitro da atividade antiproliferativa. Durante as últimas décadas, os sistemas transportadores nanopartículados têm sido objecto de pesquisa para a encapsulação de fármacos utilizados na terapia do cancêr. Sabe-se que fármacos com baixa solubilidade em água, como o TERP, quando encapsulados em sistemas nanopartículados, tendem a diminuir a sua degradação, permitem o controle de sua liberação, alteram sua biodistribuição, permitindo até que órgãos e tecidos alvos sejam atingidos. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e caracterização de nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) contendo TERP. A NLS foi obtida pela técnica de homogeneização de alta pressão (HAP) que foi padronizada para a passagem da amostra por 10 ciclos a uma pressão de 7.200psi. A concentração de monoestearato de glicerila (GMS) que foi utilizado como lipídio foi pré-estabelecida para 5% e a proporção de tensoativo foi de 1:1 de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (FSH), e poloxâmer 188 (P-188) na concentração de 3%. O estudo de estabilidade preliminar com o TERP frente ao calor de 70°C pela análise de TG, DSC e quantificação provou que o fármaco pode ser incorporado através da técnica de HAP. AS NLS 2,5 e NLS 5 apresentaram tamanho de partículas em escala nanométrica enquanto as NLS 10, NLS 15 e NLS 20 apresentaram partículas em escala nano e micrométrica. A análise de TG e DSC comprovou que em menores concentrações o TERP interage com o sistema encontrando-se em grande parte no interior da matriz o que promoveu um sistema de liberação prolongada para as NLS 2,5 e NLS 5, enquanto a NLS 20 teve um efeito ... / Abstract: The search for new drugs, mostly derived from medicinal plants has been studied in search of a more effective treatment for cancer. MACCARI (2009) proved that the drug (-)-terpinen-4-ol (TERP) has activity against tumor cells trough an in vitro study of antiproliferative activity. During the last decades nanoparticulate carrier systems have been the subject of research for the encapsulation of drugs used in cancer therapy. It is known that drugs with low aqueous solubility, as the TERP, when encapsulated in nanoparticle systems, tend to decrease their degradation, allow control release, alter biodistribution, even allowing targets organ and tissue are achieved. The objective of this work was the development and characterization of solid lipid nanoparticles (NLS) containing TERP. The NLS was obtained by high pressure homogenization (HAP) technique which has been standardized for the passage of the sample for 10 cycles at a pressure of 7.200psi. The lipid concentration which was the glyceril monostearate (GMS) was pre-stipulated to 5% and the proportion of surfactant consisting of 1:1 ratio of hydrogenated soy phosphatidilcholine (FSH) and poloxamer 188 (P-188) in surfactant concentration of 3%. The preliminary stability study of the TERP in front of the heating at 70 ° C by TG and DSC analysis and also the quantification proved that the drug can be incorporated using the HAP technique. The NLS 2,5 and NLS 5 showed particle size in the nanometer range while the NLS10, NLS 15 and NLS 20 showed particles in nano and micrometer size. The TG and DSC analysis showed that at lower concentrations, the TERP interacts with the system and is found in large quantity inside the lipid matrix which promoted a prolonged release for NLS 2,5 and NLS 5 system, while NLS 20 had a high burst effect, releasing about 80% of the total amount of TERP present in the formulation. Morphological characterization confirmed the results obtained by the light scattering ... / Mestre

Orientador: Chung Man Chin / Coorientadora: Lídia Moreira Lima / Banca: Wagner Vilegas / Banca: Leoberto Costa Tavares / Resumo: A anemia falciforme é uma anemia hemolítica hereditária crônica devida à herança de um gene para a hemoglobina S, de cada um dos progenitores, e caracteriza-se pela presença de glóbulos vermelhos que, quando privados de oxigênio, tomam a forma de foice. Tem sido relatado que pacientes com anemia falciforme apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral-α (TNF-α). A hidroxiuréia (HU), fármaco citotóxico, é a estratégia terapêutica disponível para o tratamento, e atua como fonte de óxido nítrico beneficiando pacientes por aumentar os níveis de hemoglobina fetal (Hb F), uma hemoglobina geneticamente distinta que evita a polimerização de hemoglobina falciforme desoxigenada. Nesse contexto, dentro de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos candidatos à protótipos de fármacos foram sintetizados uma série de compostos híbridos com propriedades inibidoras de TNF-α e doadoras de óxido nítrico, a fim de explorar eventual sinergismo de ação benéfico ao tratamento da anemia falaciforme.Foram sintetizados seis compostos, dos quais cinco, são derivados nitratos e um sulfonamídico. Os compostos: (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil nitrato (composto I); (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etil nitrato (composto II);3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto III);4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-N-hidroxibenzenosulfonamida (composto IV); 4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)benzil nitrato (composto V); 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)fenil]etil nitrato (composto VI), foram obtidos utilizando metodologia sintética linear, e obtidos com ótimos rendimentos globais. Todos os compostos apresentam atividade antinflamatória em edema de orelha de camundongo, e propriedades de inibição da infiltração leucocitária. Os compostos arílicos III, IV e V apresentam menor ... / Abstract: The sickle cell disease is a chronicle hereditary hemolitic anemia due to the inheritance of each one of the ancestors, to a gene for the hemoglobina S. It is characterized for the red globule presence that, when private of oxygen, they take the form of a scythe. It has been reported that patient with sickle cell disease present increase the circulating levels of cytokines, including TNF-alpha. The hydroxyurea (HU), a cytotoxic drug, is the mainly available therapeutical strategy for the treatment which acts as nitric oxide source benefiting patient for increasing the levels of fetal hemoglobin (HbF), a kind of hemoglobin that decrease the polimerizaron of hemoglobin S in deoxy state. In this context, inside of a research program that aims at the designing, synthesis and pharmacological evaluation of new drug candidates we synthetized a hybrid compounds series with properties of TNF-alpha inhibition and nitric oxide donors, acting by a sinergic effect that may improve the life quality of sickle cells patients. We had sinthetized six compounds: five nitrates and one sulfonamidic.The compounds : 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl nitrate (compound I); (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl nitrate (compound II); 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)benzyl nitrate (compound III); 4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-hydroxybenzenesulfonamide (compound IV); 4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)benzyl nitrate (compound V); 2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)phenyl]ethyl nitrate (compound VI), had been synthetized using linear synthetic methodology, with good global yields. All compounds had presented antiinflamatory activity, and white blood cells infiltration inhibition properties. Aryl compounds III, IV and V had presented minor mutagenic effect when comparative to compounds I, II and VI. Compounds IV and VI, showed activity in the assay with erythroid progenitor K562 cells, increasing the genic expr / Mestre

Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Carlota de Oliveira Rangel Yagui / Banca: Flávio da Silva Emery / Resumo: A Anemia Falciforme (A.F.) é uma doença hematológica genética na qual ocorre mutação no gene da β-hemoglobina. Essa mutação promove polimerização das moléculas de hemoglobina, promovendo alterações (afoiçamento) da estrutura física dos eritrócitos e aumento da adesão das células sanguíneas no vaso contribuindo para o aumento do processo vaso-oclusivo, principal característica da doença. A doença promove um processo inflamatório crônico e há aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do TNF-α, sendo este, portanto um importante alvo para intervenção terapêutica. A hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados à capacidade de biotransformação da mesma em óxido nítrico. Entretando, a mielotoxicidade e demais efeitos deletérios da HU, torna importante a introdução de novos fármacos que agregue os efeitos benéficos da mesma sem sua potencial toxicidade. O NO desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção de hemoglobina fetal (HbF), esta última tem função de diminuir a polimerização da hemoglobina. Nesse contexto, em continuidade com uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos protótipos candidatos a fármacos para tratamento das complicações da anemia falciforme, foi sintetizada uma nova série de quatro compostos híbridos inéditos (I-IV) contendo a subunidade ftalimídica (inibidora de TNF-α) e o núcleo furoxânico (doador de NO) espaçados pela subunidade N-acilidrazona. Todos os compostos apresentaram-se como doadores de NO. Os compostos I a IV mostraram-se inibidores de TNF-, sendo o composto IV o mais promissor, inibindo em torno de 65% em concentrações menores que os demais. No ensaio de agregação plaquetária induzida por ADP, os compostos III e IV foram capazes de inibir sigficativamente a ... / Abstract: Sickle Cell Anemia is a genetic blood disease in which there is a mutation in the β-hemoglobin gene. This mutation promotes polymerization of hemoglobin molecules that change the structure of the erythrocyte cytoskeleton promoting sickling of the cell. Moreover, there is increased adhesion of blood cells in the vessel contributing to the increasement of the vaso-occlusive process, the main characteristic of the disease. It is further known that the chronic inflammation associated with the disease contributes to a number of complications and among the process responsible for this proinflammatory cytokine is TNF-α, which is an important target for therapeutic intervention. Hydroxyurea (HU) is the only available drug for treatment and its beneficial effects are associated with the same capacity biotransformation of nitric oxide. The NO plays beneficial effects such as vasodilation, inhibition of platelet aggregation and production of fetal hemoglobin (Hb F), latter has the function of decreasing polymerization of hemoglobin. In this context, continuing the research line that aims at planning , synthesis and pharmacological evaluation of new prototypes drug candidates for the treatment of sickle cell anemia complications, in this work have synthesized a series of four new hybrid compounds ( I- IV) containing the phtalimide (TNF-alfa inhibitory subunit) and furoxan subunits ( nitric oxide donors) according to structural design. The compounds were presented as NO donors. Compounds I-IV were shown to be inhibitors of TNF-α in the immunoassay of this cytokine assay and the compound IV is the most promising inhibiting between 65% in smaller concentrations than the other. In the assay of ADP-induced platelet aggregation, compounds III and IV were able to inhibit platelet aggregation sigficantily. In addition, the compound I after 72 hours was able to increase the gene expression of gamma globin approximately two times the control, at a ... / Mestre

Orientador: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Clovis Augusto Ribeiro / Banca: Leila Aparecida Chiavacci / Resumo: Doenças vítreoretinianas são doenças graves do segmento posterior do olho caracterizadas por manifestações inflamatórias importantes e que se não tratadas adequadamente evoluem para perda irreversível da visão. Embora grandes avanços tenham ocorrido nas áreas médicas e tecnológicas, o tratamento de doenças que acometem o segmento posterior do olho continua sendo um desafio, em virtude das barreiras anatômicas e fisiológicas desse órgão que dificultam a entrada de substâncias exógenas. Uma alternativa é a administração local de fármacos veiculados em sistemas de liberação prolongada, capazes de prolongar o tempo de liberação do fármaco dentro da faixa terapêutica, reduzindo o número de administrações requeridas e proporcionando maior conforto e segurança ao paciente. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a caracterização de Micropartículas Lipídicas Sólidas contendo ibuprofeno obtidas por spray dryer para potencial aplicação intraocular. MLS de fosfatidilcolina de soja hidrogenada modificadas por monoestearato de glicerila ou álcool estearílico, adicionadas de 15 ou 30% de ibuprofeno foram obtidas. De acordo com a microscopia eletrônica de varredura, as MLS apresentaram morfologias predominantemente esféricas e homogêneas. As análises de infravermelho, calorimetria exploratória diferencial e difração de raios X sugerem que o fármaco esteja disperso ou dissolvido na matriz da MLS. Tais resultados também mostraram que o método foi capaz de reduzir a cristalinidade do fármaco e dos demais componentes da micropartícula, favorecendo a eficiência de encapsulação e a subsequente difusão do fármaco no estudo de liberação. O estudo de liberação mostrou uma saída rápida de fármaco das MLS nos tempos iniciais, seguido por uma liberação mais lenta, podendo ser interessante tanto em tratamentos de pós-operatórios como em tratamentos de outras doenças vitreoretinianas. / Abstract: Vitreoretinal diseases are serious disease of the posterior segment of the eye. They are characterized by important inflammatory manifestations and if it is not treated properly they develop into irreversive blindness. Although major advances have occurred in the medical and tecnhological fiels, the treatment of deseases that affecting the posterior segment of the eye remains a challenge, because of the anatomical and physiological barrier's eyes that hinder the entrance of exogenous substances. An alternative is the local drug delivery in drug delivery systems, whom are able to prolong release of the drug within the therapeutic range systems, reducing the number of administrations and providing more confort and safety for patient. The aim of this work was the development and characterization ibuprofen loaded solid lipid microparticles obtained by spray drying method for a potential intraocular application. Hydrogenated soy phosphatidylcholine SLM modified by glyceryl monostearate or stearyl alcohol, added 15 to 30% of ibuprofen were obtained. According to scanning electron microscopy, the MLS showed mostly spherical and homogeneous morphologies. The infrared analysis, differential scanning calorimetry and x-ray diffraction suggest that the drug is solubilized in the MLS array. These results also showed that the method was able to reduce the crystallinity of the drug and other components of the microparticle, favoring the encapsulation efficiency and the subsequent diffusion of the drug release study. The release study showed a busrt release followed by a sustained release, that may be useful not only in the treatment of postoperative cataract surgery and in the treatment of diseases vitreoretinianas itself. / Mestre

Orientador: Rodrigo Braga Moruzzi / Banca: Renata Colombo / Banca: Fabiano Tomazzini / Resumo: As evidências de fármacos no meio ambiente têm se tornado um objeto de interesse por pesquisadores nos últimos anos. A maioria desses compostos tem sido encontrado em efluentes de estações de esgoto (ETE) municipais, águas superficiais e, em menor quantidade, em águas subterrâneas e água potável em todo o mundo. A presença de fármacos em corpos hídricos refletem alguns efeitos adversos incluindo toxidade aquática, desenvolvimento de resistência em bactérias patogênicas, genotoxicidade e desregulação endócrina. São diversas as fontes que podem ser causadoras para explicar o aparecimento de fármacos no ambiente aquático. Hoje, é conhecido que a principal fonte de poluição são os efluentes de ETEs. O fármaco utilizado neste estudo é o ácido Mefenâmico, um antiinflamatório não esteróide (AINEs) presente na formulação de diversos medicamentos comerciais, entre eles o Ponstan. A ineficiência dos processos de tratamento de água atuais na remoção deste composto motivou este trabalho considerando que a adsorção em carvão ativado em pó e oxidação via cloro como tecnologias complementares que podem ser implementadas nas ETEs. O estudo experimental consistiu na caracterização física do CAP e sua aplicação juntamente com a cloração, para avaliar a capacidade de removerem o ácido Mefenâmico / Abstract: Evidences of pharmaceutical residuals in the environment has been come a topic of interest for researches in the last years. Most of these compounds have been found in the effluentes in municipal Sewage Water Treatment (SWT), surface water and in a lesse quantily in underground water and drinking water all over the world. The existents pharmaceutical residuals in water reflex some adverse affects including water toxicity, resistants the development in pathogenic bacteria, genotoxicities and endocrine dysfunctional. There are a number of sources that could be cause of explaining the appearing of pharmaceutical residuals in natural water. Today, it is known that the mean pollution source are the SWT effluents. The drug used in this study is the Mefenamic acid, present in the formulation of many commercial drugs, including Ponstan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The inefficiency treatment processes of water present in the removal of this compound motivated this work whereas the adsorption on powdered activated carbon and chlorine oxidation pathway a complementary technologies that can be implemented is STPs. The experimental study was the physical characterization of the CAP and its application together with chlorination, to assess the ability of removing Mefenamic acid / Mestre

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Elza Kimura / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) apresenta atividade antichagásica com grande diminuição da toxicidade e maior atividade contra formas amastigotas do T. cruzi quando comparadas ao seu fármaco matriz nitrofural (NF). Essas vantagens tornam o pró-fármaco uma possível alternativa terapêutica tanto para o tratamento da fase aguda, quanto da fase crônica da doença de Chagas. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético do NFOH em modelo animal não roedor, estudo necessário para a continuidade do desenvolvimento do pró-fármaco. O NF foi administrado por via intravenosa e oral nas doses de 6,35 e 63,5 mg/kg, respectivamente, e o NFOH 8,05 e 80,5 mg/kg respectivamente; em coelhos albinos (n=20). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue dos animais por punção venosa. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando-se um sistema MS. O sistema operou em modos positivo e negativo para as leituras dos compostos - NF e NFOH- e do padrão interno (diclofenaco 5ug/mL em metanol), sob eluição de fase móvel composta por água:metanol (50:50). As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e comparadas pelo teste de Mann-Whitney (p<0,05). O NF apresentou biodisponibilidade oral de 114,97% no modelo animal e na administração oral este composto apresentou meia-vida de eliminação de 276,09 minutos, estatisticamente diferente da meia vida apresentada na administração intravenosa (17,32 minutos). A administração do NFOH permitiu o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos tanto do pró-fármaco quanto do NF liberado pelo mesmo. O perfil farmacocinético do NF administrado comparado ao do NF obtido do pró-fármaco não foi estatisticamente diferente. A biodisponibilidade oral relativa do NF a partir do pró-fármaco administrado foi de 60,1% / Abstract: The prodrug hydroximethylnitrofurzone (NFOH) presents antichagasic activity with greatly reduced toxicity compared to its drug matrix nitrofurazone (NF). Besides these new characteristics, the prodrug was more active against the parasite T. cruzi amastigotes. These advantages make the prodrug a possible therapeutic alternative for the treatment of both acute and the chronic phase of Chagas disease. Male albino rabbits (n=20) were divided into four groups and subjected to single administration of NF and NFOH. NF was administered intravenously and orally in doses of 6.35 and 63.5 mg / kg respectively, and NFOH, in doses 8.05 and 80.5 mg / kg respectively. After administration, serial blood samples were collected by venipuncture. The samples were processed and the final product was analyzed by MS. The system operated in positive and negative modes for the determination of compounds and internal standard, under elution of the mobile phase 50:50 water: methanol. The NF presented an oral bioavailability of 114.97% in the albino rabbits and oral administration showed half-life of 276.09 minutes due to the absorption process against 17.32 obtained in the intravenous administration. The administration of NFOH allowed the calculation of pharmacokinetic parameters of the prodrug, and the NF obtained from NFOH administration. Comparing the behavior of NF administered orally and obtained from the prodrug was not evidenced significant changes in the pharmacokinetic profiles. The relative oral bioavailability of NF obtained from the NFOH was 60,1%. / Mestre

Orientador: Raul Cesar Evangelista / Coorientador: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Banca: Marco Vinícius Chaud / Banca: Ana Dóris de Castro / Resumo: As matrizes hidrofílicas destacam-se como sistemas sólidos para a liberação controlada de fármacos destinados à via oral de administração de medicamentos, devido à relativa facilidade de processamento, possibilidade de incorporação de elevadas doses de fármaco e obtenção de perfis de liberação reprodutíveis. O amido resistente tipo 3 (AR3) e a pectina (P) são polímeros resistentes à ação das enzimas digestivas, sendo seletivamente degradados pela microbiota colônica, o que os tornam potenciais candidatos para a obtenção de sistemas de liberação controlada de fármacos. Nesse trabalho, o AR3 foi obtido através da retrogradação do amido por dois métodos diferentes: Método 1 (M1) - armazenamento sob resfriamento, por 8 dias (4°C) e Método 2 (M2) - armazenamento por 16 dias em ciclos alternados de temperatura (4°C e 30°C, 2 dias em cada temperatura). As propriedades físico-químicas dos materiais retrogradados (cristalinidade, comportamento térmico, intumescimento e porosidade) foram avaliadas e o conjunto de resultados evidenciou modificações estruturais promovidas pelo processo de retrogradação. As propriedades micromeríticas desses materiais (distribuição de tamanho, forma, densidade e fluxo) foram também avaliadas e mostraram-se favoráveis ao processo de compressão. O desempenho dos materiais como excipiente de comprimidos destinados à liberação controlada de fármacos foi avaliado através do ensaio de liberação in vitro do diclofenaco de sódio, em meios com diferentes valores de pH (1,2 e 7,4). A influência da incorporação da pectina aos sistemas no controle das taxas de liberação do fármaco foi avaliada. Os perfis de liberação obtidos demonstraram um efetivo controle das taxas de liberação do fármaco em meio ácido, visto que, em 120 min, os comprimidos obtidos por M1 ou M2 (20 e 40%) liberaram de 42% a 49,49% do fármaco, enquanto os comprimidos obtidos com APR e APM liberaram.. / Abstract: Hydrophilic matrices represent important solid systems for controlled drug delivery intended to oral administration of drugs, because of the relative ease of processing, possibility of incorporating large amounts of drug, and obtaining reproducible release profiles. Resistant starch type 3 (AR3) and pectin (P) are polymers resistant to the action of digestive enzymes and are selectively degraded by colonic microbiota, making them potential candidates for drug delivery systems. In this work, retrograded starch (AR3) was prepared by starch retrogradation by two different methods: Method 1 (M1) - cooling for 8 days at 4° C and Method 2 (M2) - storage for 16 days in alternating temperature cycles (4° C and 30° C, 2 days at each temperature). The physico-chemical properties of the retrograded materials (crystallinity, thermal behavior, swelling and porosity) were evaluated and the results showed structural changes caused by the retrogradation process. Micromeritic properties of these materials (size distribution, shape, density and flow) were also evaluated and showed to be suitable to the compression process. The performance of the materials as tablet excipient intended for controlled drug release was evaluated through the in vitro release of sodium diclofenac in media with different pH values (1.2 and 7.4). The influence of the incorporation of pectin to the systems in controlling the drug release rates was evaluated. The release profiles of all obtained tablets demonstrated effective control of drug release in acid media since tablets prepared with M1 or M2 released from 42 to 49% of drug. Tablets prepared with APR and APM released about 34.5% and 22.8%, respectively. In enteric media, the tablets obtained by M1 or M2 (20 and 40%) showed an increased rate of drug release, so that the t80% occurred at approximately 60 min, while for the tablets obtained with AA this time was of approximately 120 min. The tablets obtained with APR and APM ... / Mestre