Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Coorientador : Prof. Dr. Mário Sérgio Piantavini / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Assistência Farmacêutica. Defesa: Curitiba, 20/10/2016 / Inclui referências : f. 99-106 / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: A obesidade é considerada atualmente um grande problema de saúde pública mundial, tanto pelo crescimento progressivo do número de casos, quanto pelo aumento dos fatores de risco para diversas doenças. A oferta de medicações para o tratamento desta enfermidade é cada vez menor, e estes frequentemente falham em alcançar resultados satisfatórios. Neste contexto, combinações de dois ou mais fármacos têm sido utilizadas na prática clínica. Os fármacos Naltrexona (NTX) e Bupropiona (BUP) são um exemplo de associação para o tratamento da obesidade. Formas farmacêuticas contendo fármacos em associação, principalmente quando um dos fármacos se encontra em baixa dosagem, constituem um desafio para o controle de qualidade, pois requerem métodos que sejam seletivos, sensíveis, além de exatos e precisos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método utilizando a espectroscopia no infravermelho médio (IVM), associado à quimiometria e calibração multivariada, para quantificar simultaneamente os fármacos NTX (8,0 mg) e BUP (90,0 mg), em associação, na forma farmacêutica cápsula. No desenvolvimento do método foi utilizado planejamento experimental. Os modelos foram desenvolvidos através dos espectros de IVM (DRIFT), 4000-400 cm-1, com seleção de variáveis por PLS em intervalos (iPLS através do software Matlab 12.1), cuja faixa de trabalho selecionada foi de 1885,8-1585,4 cm-1 utilizada para otimizar o modelo. O melhor modelo foi obtido em PLS2, e os dados foram pré-processados utilizando primeira derivada e alisamento Savitzky-Golay seguido por dados centrados na média. O modelo foi construído utilizando 4 variáveis latentes, proporcionando RMSEP de 1,8 mg/g para a NTX e 6,42 mg/g para a BUP. O método foi validado de acordo com os regulamentos nacionais (ANVISA) e recomendações internacionais (ASTM E1655-05). Na validação foram estimadas figuras de mérito aplicáveis ao modelo multivariado, tais como exatidão, precisão, linearidade, sensibilidade analítica, seletividade, bias e desvio previsão residual (DPR). Os resultados das quantificações dos fármacos obtidos com o método desenvolvido e validado foram comparados com os resultados obtidos com método cromatográfico que foi também desenvolvido e validado para esta finalidade.. Formulações farmacêuticas comerciais foram também avaliadas, pelos métodos desenvolvidos na região do IVM e os resultados foram estatisticamente iguais aos obtidos pelo método cromatográfico, no nível de confiança de 95%. As vantagens do método IVM é que é um método simples, não utiliza solvente orgânico, tem baixo custo, além de ser cerca de dez vezes mais rápido que o cromatográfico. Palavras-chave: Obesidade, Naltrexona, Bupropiona, Infravermelho, Quimiometria. / Abstract: Obesity is actually consider a global major public health problem, due to the progressive increase in the number of cases and risk factors for many diseases. The supply of medications for the treatment of this disease is becoming smaller, and they often fail to achieve satisfactory results. In this context, combinations of two or more drugs have been use in clinical practice. Naltrexone (NTX) and Bupropion (BUP) is an association example for the treatment of obesity. Dosage forms containing drugs in combination, particularly when there is a low dose drug, is a challenge for the quality control, since require selective, sensitive, accurate and precise methods. The aim of this study was develop and validate a method using spectroscopy in the medium infrared (IVM) associated with multivariate calibration and chemometrics to measure simultaneously NTX drug (8.0 mg) and BUP (90.0 mg) in association in the pharmaceutical capsule form. It was used experimental design in the developing of the method. The models were developed using the IVM spectrum (DRIFT), 4000-400 cm-1, with selection of variables in PLS intervals (iPLS by Matlab software 12.1), the selected working range was from 1885,8 to 1585,4 cm-1, used to optimize the model. The best model was obtain with PLS2, and with date preprocessed by first derivative and Savitzky-Golay smoothing followed by mean centering. The model was built using four latent variables, providing RMSEP 1.8 mg/g for naltrexone and 6.42 mg/g for bupropion. The method was validate in accordance with national regulations (ANVISA) and international recommendations (ASTM E1655-05). The results of measurements of drug achieved with the method developed and validated were compare with the results obtained with chromatographic method was also developed and validated for this purpose. Were estimated figures of merit applicable to the multivariate model, such as accuracy, precision, linearity, analytical sensitivity, selectivity, bias and residual prediction deviation (RPD). Then commercial pharmaceutical formulations were evaluate, and the methods developed in MID region provided statistically similar results to the validated chromatographic method at 95% confidence level. The MID method is simple, using no organic solvent; it is cheaper and about ten times faster than chromatographic one. Keywords: Obesity, Naltrexone, Bupropion, Infrared, Chemometrics.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-20Bitstream added on 2014-06-13T20:38:28Z : No. of bitstreams: 1 cunha_ga_me_araiq_parcial.pdf: 1028965 bytes, checksum: 7f0b7a0835bd803845304da3e63ac8a4 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-02-27T13:20:31Z: cunha_ga_me_araiq_parcial.pdf,Bitstream added on 2015-02-27T13:21:08Z : No. of bitstreams: 1 000718982.pdf: 1832709 bytes, checksum: c37b00162fd0090ff06fffd2d4a2d646 (MD5) / O presente trabalho teve como meta sintetisar e caracterizar estruturalmente compostos de coordenação de cobre(II) motivado, inclusive, pela possível aplicação desses compostos nas diversas áreas do conhecimento, tais como a de materiais e a medicinal. Os complexos foram sintetizados utilizando como precursores o nitrato de cobre(II), o ligante nitrogenado isonicotinamida (isn) e como ligantes aniônicos os pseudohaletos azida, tiocianato e cianato, originando os compostos [Cu(N3)(μ1,3-N3)(isn)]2 (1); {[Cu(μ1,1N3)2(isn)2]∙4H2O}n (2); [Cu(NCS)(μN,S-NCS)(isn)]2 (3); [Cu(NCS)2(isn)2] (4); {[Cu(NCO)(μ-NCO)(isn)2]·2H2O}n (5); e o cianometalado, nitroprussiato, originando o composto {[Cu{Fe(CN)5(NO)}(H2O)2(isn)]·H2O}n (6). As suas estruturas foram propostas com base em medidas de análise elementar, espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectroscopia eletrônica e, quando possível, difração de raios-X em monocristal. Investigou-se a capacidade dos compostos (1), (3), (5) e (6) em inibir o crescimento dos bacilos causadores da tuberculose em relação a droga padrão pirazinamida. O comportamento vapôcromico dos complexos (5) e (6) também foi investigado, frente a vapores de amônia e foi possível isolar e caracterizar, mediante espectroscopia vibracional na região do infravermelho e análise elementar, os compostos {[Cu(NCO)(μ-NCO)(isn)2(NH3)1,5]·2H2O}n (7) e {[Cu{Fe(CN)5(NO)}(isn)(NH3)2]}n (8) / The present study aimed to synthesize and characterize structurally coordination compounds of copper (II) motivated by their possible applications, in several areas of knowledge such as the materials and medicinal ones. The complexes were synthesized using as precursors copper(II) nitrate the nitrogenous ligand isonicotinamide (isn) and as anionic ligands the pseudohalides azide, cyanate and thiocyanate to form the compounds [Cu(N3)(μ-N3)(isn)]2 (1), {[Cu(μ1, 1N3)2(isn)2]∙4H2O}n (2), [Cu(NCS)(μN,S-NCS)(isn)]2 (3); [Cu(NCS)2(isn)2] (4), {[Cu(NCO)(μ-NCO)(isn)2]·2H2O}n (5); and the cyanometallate nitroprusside to form the compound {[Cu{Fe(CN)5(NO)}(H2O)2(isn)]·H2O}n (6). Their structures were proposed based on measurements of elemental analysis, infrared spectroscopy, electronic spectroscopy and, when possible, X-ray diffraction on single crystal. Complexes (1), (3), (5) and (6) and the salts NaN3, NaNCS and KNCO were used in tests for the growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis, which causes tuberculosis. The vapochromic behavior of the complexes (5) and (6) was also investigated, when exposed to vapors of ammonia and compounds {[Cu(NCO)(μ-NCO)(isn)2(NH3)1.5]n·2H2O} (7) and {[Cu{Fe(CN)5(NO)}(isn)(NH3)2]}n (8) were isolated and characterized by infrared spectroscopy and elemental analysis

Made available in DSpace on 2015-10-10T02:04:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475655-Texto+Completo-0.pdf: 1136903 bytes, checksum: 1a2ad879662fb2a0203c2418ab7dc36f (MD5) Previous issue date: 2015 / Liver fibrosis is a complex disease that is caused by inappropriate tissue repair due to the deposition of connective tissue. When a chronic lesion affects the liver, regenerative response fails and hepatocytes are replaced with abundant extracellular matrix (ECM). The imbalance between production and degradation of ECM will result in the accumulation of proteins that change normal liver architecture, and thus its functionality. The main source of ECM is the activated hepatic stellate cell (HSC). In order, to clarify possible therapeutic approaches to the disease, the this work aimed to evaluate the possible antifibrotic action of Pluchea sagitallis (Lam. ) Cabrera on an activated HSC immortalized lineage (GRX). Our results demonstrated that the P. sagittalis aqueous extract at 0. 039 and 0. 078 mg/mL concentrations was able to reduce cell growth and proliferation. Regarding to oxidative stress evaluation, there was no statistically significant difference between the treated group and the control. Staining with OilRed-O (ORO) showed a statistically significant increase in intracellular lipid content after 5 days of treatment, exerting in vitro effect on the GRX phenotypic change of activated towards the quiescent state. These results were confirmed by colorimetric quantification of lipid content. Regarding the TGF-β1 and collagen production, there were no statistically significant differences observed between the groups. In conclusion, the P. sagittalis aqueous extract reduces the growth and proliferation of GRX cells and induces the reversal of activated towards a quiescent phenotype. There was no decrease in cell proliferation either by necrosis or by apoptosis via activation of the senescence. Thus, our data suggest that the extract showed an antifibrotic effect, possibly by activating phenotype reversal. / A fibrose hepática apresenta uma patogênese complexa causada por reparo tecidual inadequado devido à deposição de tecido conectivo. Quando um dano crônico acomete o fígado, a resposta regenerativa falha e os hepatócitos são substituídos por matriz extracelular (ECM) excedente. Assim, o desequilíbrio entre a degradação e a produção de ECM acarretará no acúmulo dessas proteínas que alteram a arquitetura normal do fígado e, consequentemente, sua funcionalidade. A principal fonte de ECM é a célula estrelada hepática (HSC) ativada. Sendo assim, na tentativa de elucidar possíveis abordagens terapêuticas para a doença, o objetivo desse trabalho foi avaliar a possível ação antifibrótica do extrato aquoso de Pluchea sagitallis (Lam. ) Cabrera sobre uma linhagem imortalizada de HSC ativadas (GRX). Nossos resultados demonstraram que as concentrações de 0,039 e 0,078 mg/mL do extrato aquoso de P. sagitallis foram capazes de diminuir o crescimento e a proliferação celular. Quanto à avaliação do estresse oxidativo, não foi observada diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado e controle. A coloração com oil red (ORO) mostrou aumento significativo do conteúdo lipídico intracelular após 5 dias de tratamento, indicando efeito in vitro sobre a mudança fenotípica em linhagem GRX, do estado ativado para o estado quiescente. Esses resultados foram confirmados pela quantificação colorimétrica de lipídios. Em relação à produção de TGF-β1 e colágeno total, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. Concluindo, o extrato aquoso da P. sagittalis diminuiu o crescimento e a proliferação das células GRX e induziu a reversão do fenótipo ativado para quiescente.A diminuição na proliferação celular não ocorreu nem por necrose nem por ativação da apoptose e senescência. Sendo assim, nossos resultados sugerem que o extrato apresenta um efeito antifibrótico, possivelmente pela via que ativa a reversão do fenótipo.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Jean Leandro dos Santos / Banca: Thalita Pedroni Formariz Pilon / Resumo: O composto 5-(4-cloro-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (GQ- 2), novo fármaco da classe das tiazolidinadionas, apresenta atividade hipoglicemiante e reduz os níveis basais de insulina, glicose e leptina, associados com o aumento da sensibilidade à insulina. Além disso, reduz o ganho de peso corporal devido à menor retenção de líquidos. Esses resultados torna o GQ-2 uma possível alternativa terapêutica para o tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2. Nesse trabalho foi investigado o perfil farmacocinético e a toxicidade preliminar hepática e renal do composto GQ-2. Esse composto foi administrado em dose única pela via oral (12mg/Kg) e pela via intraperitoneal (12mg/Kg), e pela via intravenosa (3mg/Kg) em ratos wistar (n=25). Após a administração foram realizadas coletas seriadas de sangue pela artéria femoral. As amostras foram processadas e analisadas por método bioanalítico validado, utilizando um sistema UPLC. O sistema consistiu de um UPLC Acquity® equipado com um detector UV-Visível operando a 330 nm. A separação foi realizada com coluna BEH (2,1 x 50 mm, 1,7 μm) sob eluição da fase móvel constituída de acetonitrila: água (80:20), em modo isocrático e fluxo de 0,4 mL/min. As médias dos parâmetros farmacocinéticos foram calculadas pelas curvas de concentração plasmática versus tempo e expressos através da média, mediana e IC (95). A administração do GQ-2 em dose única (3mg/Kg) pela via intravenosa possibilitou a construção da curva de concentração plasmática versus tempo. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram: Cmax (ng/mL): 786,2 (534,62-1037,76), tmax (h) 0,08, ASC0-t (ng/mL/h) 390,84 (282,28-499,41), ASC0-inf (ng/mL/h) 411,60 (296,41-526,79), Cl (L/h/Kg) 8,0 (5,45-10,55), Vd (L/Kg) 45,6 (23,9-67,3), r áreas (%) 0,95 (0,94-0,95), k ou (min-1) 5,51 (4,7-6,3), t½ (min) 0,13 (0,11-0,14), k ou (min-1) 0,24 (0,08-0,39) t½ (min) 4,44 (2,14-6,74). Para a administração do ... / Abstract: The compound 5-(4-chloro-benzylidene)-3-(4-methyl-benzyl)-thiazolidine-2,4- dione (GQ-2), new thiazolidinedione drug, presents hypoglycemic activity by lowering the basal levels of insulin, glucose and leptin, associated with the increased insulin sensitivity. In addition, reduces body weight gain due to minor liquid retention. These results ratify GQ-2 as possible therapeutic alternative for the treatment of type 2 diabetes. In this work we investigated the pharmacokinetic profile and primary hepatic and renal toxicity of the compound GQ-2. This compound was administered in a single dose orally (12 mg/Kg) and intraperitoneally (12 mg/Kg) and intravenously (3 mg/Kg) in Wistar rats (n=25). After administration serial blood collections were taken through the femoral artery. The samples were processed and analyzed by a validated bioanalytical method, using UPLC system. The system consisted of an Acquity UPLC® equipped with a UV-visible detector operating at 330 nm. The separation was performed with BEH column (2.1 x 50 mm, 1,7 μm) as the eluting mobile phase consisted of a acetonitrile:water (80:20) in isocratic mode and flow of 0,4 mL/min. The mean pharmacokinetic parameters were calculated by the curves of plasma concentration versus time and expressed through the mean, median and IC (95). The administration of the GQ-2 single dose (3 mg/Kg) intravenously enables the construction of the plasma concentration versus time curve. The pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax (ng/mL) 786,2 (534,62-1037,76), tmáx (h) 0,08, AUC0-t (ng/mL/h) 390, 84 (282,28-499,41), AUC0-inf (ng/mL/h) 411,60 (296,41-526,79), Cl (L/h/Kg) 8,0 (5,45-10,55), Vd (L/Kg) 45,6 (23,9-67,3), r areas (%) 0,95 (0,94-0,95), k or (min-1) 5,51 (4,7- 6,3), t½ (min) 0,13 (0,11-0,14), k or (min-1) 0,24 (0,08-0,39), t½ (min) 4,44 (2,14-6,74). For the administration of GQ-2 in a single dose orally (12 mg/Kg) and intraperitoneally (12 mg/Kg) was not possible to construct ... / Mestre

Orientador: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Banca: Ana Dóris de Castro / Banca: Ruth Meri Lucinda Silva / Resumo: O amido resistente é um polissacarídeo que apresenta elevada estabilidade térmica e baixa solubilidade. A gelana é um polissacarídeo natural com importantes propriedades bioadesivas. Ambos os polímeros podem formar hidrogéis capazes de controlar a liberação de fármacos. A associação desses polissacarídeos naturais pode permitir o aperfeiçoamento das características físico-químicas desses materiais que muitas vezes são inexistentes nos polímeros isolados. A mistura de gelana/amido retrogradado, bem como a reticulação desses polímeros bioadesivos permite a modificação de importantes propriedades como resistência mecânica, intumescimento e mucoadesividade e desta forma, representam uma estratégia importante para aperfeiçoar o desempenho de sistemas de liberação sítio-específica de fármacos. No presente trabalho, hidrogéis de gelana/amido retrogradado foram utilizadas para obtenção de micropartículas pelo método de geleificação ionotrópica ou reticulação iônica (interações entre íons de cargas opostas) e dupla reticulação (introdução de ligações covalentes). A caracterização físico-química dos hidrogéis foi realizada através das análises de textura (dureza, adesividade e coesividade), propriedades reológicas, morfologia e difração de raiosx. Na análise do comportamento de textura foi verificado que as maiores concentrações de polímeros melhoraram as propriedades mecânicas dos hidrogéis e que a reticulação iônica contribuiu para o aumento da dureza e coesividade, enquanto a dupla reticulação aumentou a adesividade. A análise reológica demonstrou que as técnicas de reticulação contribuíram para obtenção de sistemas de caráter predominantemente elástico, sendo que a dupla reticulação originou estruturas com maior grau de elasticidade. As análises da estrutura interna dos hidrogéis evidenciaram a formação de estruturas mais densas e compactas na presença do ... / Abstract: Resistant starch exhibits high thermal stability and low solubility. Gellan gum is a natural polysaccharide with important bioadhesive properties. Both polymers can build hydrogels able to control drug release rates. The blending of these natural polysaccharides can improve the physicochemical characteristics of these materials that are often absent in the isolated polymers. Gellan gum/retrograded starch association and crosslinking reaction should promote important modification of properties of these materials such as mechanical strength, swelling and mucoadhesiveness and thus, these strategies can improve the performance of site-specific drug delivery systems. In this study, hydrogels of gellan gum/retrograded starch were used to obtain microparticles by ionotropic gelation or ionic crosslinking (interactions between oppositely charged ions) and dual crosslinking (introducing covalent bonds) methods. The physicochemical characterization of the hydrogels was performed by analysis of profile (hardness, adhesiveness and cohesiveness), rheological properties, morphology and X-ray diffraction. Texture analysis of the behavior was found that higher concentrations of polymer improved the mechanical properties of hydrogels and that the ionic crosslinking improved the hardness and cohesiveness of hydrogels, while the dual crosslinking increased adhesiveness. The set of rheological properties showed that the crosslinking techniques contributed to the elastic character of the systems, and the dual crosslinking originated structures with the most elasticity degree. SEM analysis showed that denser and more packed structures were built in the presence of the ketoprofen. According to the XRD data, the microparticles showed semicrystalline structures and the DR increased the crystallinity. Physicochemical characterization of microparticles was performed by analyzes as moisture content, yield, encapsulation efficiency, size and shape. Ionotropic ... / Mestre

MAGALHÃES, Nereide Stela Santos, também é conhecida em citações bibliográficas por: SANTOS MAGALHÃES, Nereide Stela / Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-09-04T18:26:28Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Laércio Brandão de Arruda.pdf: 1177291 bytes, checksum: fb483cdf7e380354cf9068578179be9d (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-17T23:19:30Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Laércio Brandão de Arruda.pdf: 1177291 bytes, checksum: fb483cdf7e380354cf9068578179be9d (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-17T23:19:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Laércio Brandão de Arruda.pdf: 1177291 bytes, checksum: fb483cdf7e380354cf9068578179be9d (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / CAPES / Este estudo descreve como nanocápsulas convencionais e furtivas foram desenvolvidas e caracterizadas, para viabilizar o carreamento daβ-lapachona para sua utilização na terapêutica do câncer. Primeiramente, aβ-lapachona foi encapsulada em nanocápsulas de Poli-(ɛ)-caprolactona (PCL) e em nanocápsulas do copolímero Poli (ɛ-caprolactona)-polietileno glicol (PCL-PEG), seguindo o método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Estas nanocápsulas foram caraterizadas pelo tamanho de partícula, índice de poli dispersão, eficiência de encapsulação e cinética de liberação in vitro. A avaliação da citotoxicidade foi realizada seguindo o método MTT, através de viabilidade celular de linhagem de células de leucemia promielocítica aguda (HL-60), câncer de mama(MCF-7), carcinoma de laringe humana (HEp-2) e carcinoma mucoepidermoide de pulmão humano (NCI-H292). E por fim, a atividade antitumoral in vivo da β-lapachona foi avaliada em camundongos machos Swiss inoculados com células de Sarcoma 180 (S-180),e estes animais receberam doses diárias de20 mg/kg/dia de β-lapachona encapsulado em nanocápsulas furtivas (NC-PCL-PEG/ β-lap) ou β-lapachona (β-lap) em suspensão por 7 dias. Os resultados demonstraram que o método de preparação foi eficiente na formação de nanocápsulas monodispersas (PDI<0,3), com tamanhos compreendidos entre150 e200 nm e com uma eficiência de encapsulação do fármaco de 98 ± 0,91% e 97 ± 1,3% para as nanocápsulas convencionais e furtivas, respectivamente. O perfil da cinética de liberação in vitro evidenciou uma liberação máxima da β-lapachona, através das nanocápsulas, em torno de 62,18 ± 3,93% e 66.29 ± 1,74% para PCL/β-lap ePCL-PEG/β-lap, respectivamente. No estudo de citotoxicidade, aβ-lapachona apresentou um efeito antiproliferativo relevante apenas na linhagem deMCF-7 (IC₅₀0,39μg/mL), onde ficou praticamente igual ao padrão DOX (IC₅₀ 0,32 μg/mL). De maneira geral aβ-lapachona, quando encapsulada, apresentou valores de IC₅₀ maiores que aβ-lapachona livre, com exceção na linhagem NCI-H292, o que provavelmente, deve-se ao fato de um mecanismo de captura celular diferenciado. Dessa forma o ensaio de MTT se mostrou bastante eficiente na avaliação de citotoxicidade da β-lapachona livre e encapsulada em relação ao padrão de análise (DOX). Nos estudos in vivo a atividade antitumoral da β-lapachona nanoencapsulada promoveu uma inibição da massa tumoral acima de 49,29%, quando comparado ao grupo controle, e de aproximadamente 15% quando comparado com o fármaco livre. / This study describes how conventional and stealth nanocapsules were developed and characterized to facilitate the conduction of β-lapachone for their use in cancer therapy. First, the β-lapachone has been encapsulated in nanocapsules Poly (ɛ)-caprolactone (PCL) and nanocapsules in the copolymer poly (caprolactone ɛ) - polyethylene glycol (PCL-PEG) by the method of pre-polymer interfacial deposition formed. These nanocapsules have been featured by the particle size, polydispersity index, encapsulation efficiency and in vitro release profile. The cytotoxicity assayment was performed following the method MTT cell viability through the line age of acute promyelocytic leukemia cells (HL-60), breast cancer (MCF-7), human laryngeal carcinoma(HEp-2) and human pulmonary mucoepidermoid carcinoma (NCI-H292). Finally, the in vivo antitumor activity of β-lapachone was evaluated in male Swiss mice inoculated with Sarcoma180 cells (S-180), and these animals received daily doses of 20mg/kg/day of β-lapachone encapsulated stealth nanocapsules (NC-PEG-PCL/β-lap)or β-lapachone(β-lap)in suspension for 7 days. The results showed that the preparation method was efficient in the formation of nanocapsules monodisperse(PDI<0.3),with sizes ranging between 150 and 200 nm and having a drug encapsulation efficiency of 98% and 97% for conventional and nanocapsules furtive, respectively. The profile of the in vitro release kinetics showed a maximum release of β-lapachone through the nanocapsules, around 62.18 ± 3.93%and 66.29 ± 1.74% for PCL/β-lap and PCL-PEG/β-lap, respectively. At cytotoxicity assayment β-lapachone presents a relevant antiproliferative effect only on MCF-7 cell line (IC₅₀ 0,39 μg/mL) where the result was barely equal when compared with standard analysis DOX (IC₅₀ 0,32 μg/mL). Thus, the MTT assay was very efficient in evaluating β-lapachone cytotoxicity of free and encapsulated compared to standard analysis (DOX). In studies in vivo antitumor activity of β-lapachone nanocoated promoted an inhibition of tumor mass up to 49.29% when compared to the control group, and approximately 15% when compared to the free drug.

Orientador: Raquel Fernandes Pupo Nogueira / Banca: Paula Cristina Garcia Manoel Crnkovic / Banca: Eduardo Bessa Azevedo / Banca: Antonio Carlos Silva Costa Teixeira / Banca: Milady Renata Apolinário da Silva / Resumo: Neste trabalho foi avaliada a degradação dos fármacos ciprofloxacino (CIP) e sertralina (SER) pelos processos ferro metálico (Fe0) e foto-Fenton com luz negra. A degradação de CIP também foi estudada em baixas concentrações pelos dois processos de degradação, cujas doses dos reagentes foram decrescidas proporcionalmente. A degradação dos fármacos foi estudada em água destilada (AD) e posteriormente os processos foram aplicados em duas amostras de estação de tratamento de efluentes (ETE) com características bastantes distintas. O aumento da concentração de Fe0 de 1 a 5 g L-1 resultou em aumento acentuado da velocidade de degradação inicial (kobs) de CIP e SER, tendendo a um patamar em 10 g L-1. As menores partículas (200 mesh) resultaram em velocidades de degradação menores para os fármacos quando comparadas às partículas de maior diâmetro (20 mesh), o que foi atribuído principalmente à alta concentração gerada de Fe2+ (3,5 mmol L-1), resultando no sequestro do radical hidroxila (•OH). Por outro lado, em baixas concentrações de Fe0, a partícula de 200 mesh resultou em maior degradação de CIP. As contribuições da adsorção na remoção de CIP e carbono orgânico dissolvido (COD) foram maiores em comparação a SER. Houve 88% de remoção de CIP dos quais 37% foi atribuído à adsorção em pH 6,5 enquanto que COD foi exclusivamente removido por este mecanismo (78%). A presença de EDTA e outros ligantes orgânicos aumentou a velocidade inical de degradação, entretanto, com porcentagem de degradação final dos fármacos semelhante. A geração de fluoreto corresponde a 34% do valor teórico, indicando a presença de intermediários fluorados de CIP, o que foi confirmado pelos intermediários determinados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas. A degradação dos fármacos em amostras de efluentes de ETE foi similar à observada em água destilada... / Abstract: In this work the degradation of the pharmaceuticals ciprofloxacin (CIP) and sertraline (SER) by zero-valent iron process (ZVI) and photo-Fenton process was evaluated. CIP degradation was also evaluated at low concentration for both degradation processes, with proportionately lower concentration of reagents. The degradation of the pharmaceuticals was studied in distilled water (DA) and the processes were further applied in two samples of sewage treatment plant effluent (STP) with different characteristics. Increase of the ZVI concentration from 1 to 5 g L-1 resulted in a sharp increase of the observed pseudo-first order rate constant (kobs) of CIP and SER degradation, tending to a plateau at around 10 g L-1. Smaller particles (200 mesh) resulted in a significantly lower degradation rate, compared to larger particles (20 mesh), attributed mainly to the generation of a high Fe2+ concentration (3.5 mM), resulting in scavenging of hydroxyl radicals (•OH). On the other hand, at low concentrations, the 200 mesh particle resulted in higher degradation of CIP. The contribution of adsorption to the overall removal of CIP and dissolved organic carbon (DOC) was higher than to SER. There was 88% of CIP removal, from which 37% was attributed to adsorption at pH 6.5 while COD was removed exclusively by this mechanism (78%). The presence of EDTA and other organic ligands improved the initial degradation rate. However, the final degradation percentage was similar for both pharmaceuticals. The fluoride generated corresponded to 34% of the theoretical value, indicating the presence of fluorinated degradation products, which was confirmed by the intermediaries determined by high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry. The degradation of the pharmaceuticals present in samples of STP effluents was analogous to that observed in distilled water, showing little influence of the matrix in degradation of CIP and SER by ZVI. The iron species... / Doutor

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Os avanços da tecnologia e das pesquisas científicas na área de fármacos crescem a cada ano, em busca de novas espécies com potencial terapêutico e da melhoria de medicamentos já consolidados, sendo a liberação sustentada uma das áreas mais relevantes. Polímeros de coordenação estão ganhando certo destaque como matrizes alternativas para carregamento e liberação de fármacos. O objetivo desse trabalho foi preparar um polímero de coordenação (PC) de cobre(II) e verificar a viabilidade de sua interação com os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: ibuprofeno (Hibp) e naproxeno (Hnpx). A matriz polimérica investigada foi um polímero de cobre-isoftalato-bipiridina, de fórmula [Cu(ip)(bipy)]n·3,5H2O. Este foi preparado por método descrito na literatura e sua caraterização foi completada usando-se técnicas adicionais àquelas relatadas, incluindo medidas de área superficial e determinação de tamanho de poros. Materiais híbridos inorgânico-orgânicos contendo os fármacos incorporados no PC (PC/Hibp e PC/Hnpx) foram isolados e caracterizados por meio de espectroscopias eletrônica e vibracional, difração de raios x, análise térmica e microscopia eletrônica de varredura. Para o ibuprofeno foram também realizados ensaios para monitorar a liberação do fármaco a partir de seu correspondente material híbrido PC/Hibp. / The development of technology and scientific research in the pharmaceutical area is increasing every year in the search of new species with therapeutic potential and of an improvement of known medicines. Coordination polymers are gaining considerable emphasis as alternative matrices for carrying and releasing drugs. The main goal of the present work was to prepare a coordination polymer (CP) based on copper(II) and to study the viability of its interaction with the non-steroidal anti-inflammatory drugs: ibuprofen (Hibp) and naproxen (Hnpx). The polymer matrix was a copper-isophtalate-bipyridine polymer of formula [Cu(ip)(bipy)]n·3.5H2O. It was prepared according to previously described procedure and its characterization was performed by using additional techniques to those reported, including superficial area measurements and pore size determination. Inorganic-organic hybrid materials of the drugs incorporated into the CP (CP/Hibp and CP/Hnpx) were isolated and characterized by electronic and vibrational spectroscopies, x-ray diffraction, thermoanalysis and scanning electronic microscopy. For ibuprofen, some experiments were also performed to follow the releasing of the drug from its corresponding CP/Hibp hybrid material.

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