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English Abstract The incoming paradigm of the network (or systems) biology calls for a new high throughput tool for a wide scale study of protein-protein interactions. Mass spectrometry-based proteomics have experienced a great progress in recent years and have become an indispensable technology of elementary as well as clinical research. Glutamate carboxypeptidase II (GCPII; EC 3.5.17.21) is a transmembrane protein with two known enzymatic activities. Its expression is highly upregulated in some solid tumors and also in tumor-associated neovasculature in general. Nevertheless, none of the two enzymatic activities were shown to be physiologically relevant to these cells. Some facts point at a possible receptor function of GCPII, however, no specific binding partner has been found yet. In the search for potential binding partners and/or ligands of GCPII, a series of methods have been employed, including pull-down experiment, immunoprecipitation and mass spectrometry. Sample preparation and mass spectrometry data processing methodology was specifically developed in order to identify potential binding partners. As one of the outcome of that methodology, the interaction of β-subunit of F1 ATP synthase was selected for further detailed analysis as a putative ligand of GCPII.

L'effet protecteur des HDL sur les pathologies cardio-vasculaires est principalement attribué à leur rôle central dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC). Ce processus assure l'efflux du cholestérol excédentaire des cellules périphériques vers le foie, au niveau duquel il est éliminé dans les sécrétions biliaires. Dans ce contexte, notre équipe a identifié à la surface des cellules hépatiques la présence d’un complexe enzymatique, très proche de l’ATP synthase mitochondriale, comme étant un récepteur de haute affinité pour l’apoA-I (protéine majoritaire des HDL). Cette ATP synthase de surface, également appelée ecto-F1-ATPase, joue un rôle clé dans l’endocytose hépatique des HDL. En effet, la liaison de l’apoA-I stimule l’activité ATPasique de l’enzyme, entrainant la production d’ADP extracellulaire puis l’activation spécifique du récepteur nucléotidique P2Y13, aboutissant in fine à l’endocytose des HDL. Ainsi, l’équipe a montré le rôle clé de la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans l’endocytose hépatique des HDL et par conséquent dans les effets protecteurs de ces derniers dans l’athérosclérose.Les travaux de thèse présentés ici visent à déterminer les mécanismes de régulation de cette ecto-F1-ATPase. Compte tenu de l’importance de la régulation des taux d’ADP et d’ATP extracellulaires dans l’endocytose des HDL, nous nous sommes intéressés dans un premier temps aux acteurs moléculaires qui pourraient réguler le métabolisme nucléotidique à la surface cellulaire. Nous avons mis en évidence la présence, à la surface des cellules HepG2, de l’adénine nucléotide translocase (ANT), une autre protéine classiquement localisée à la mitochondrie. Nous avons montré que l’ecto-ANT est impliquée dans la régulation des taux des nucléotides adényliques ADP et ATP extracellulaires et que son fonctionnement est lui-même dépendant du taux de ces derniers dans le milieu extracellulaire. / The cardioprotective effect of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is mostly attributed to their metabolic functions in reverse cholesterol transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and processed in HDL particles, and later delivered to the liver for further metabolism and bile excretion. ATP synthase, classically known to be located in the mitochondrial inner membrane, has been unexpectedly found expressed at the plasma membrane of hepatocytes, as a receptor for apoA-I, playing a role in HDL-cholesterol uptake. On hepatocytes, apoA-I binding to ecto-F1-ATPase stimulates extracellular ATP hydrolysis into ADP, which subsequently activates a P2Y13-mediated HDL endocytosis pathway. The strict dependence of HDL endocytosis on extracellular ADP level led us to study first, whether other plasma membrane proteins than ecto-F1-ATPase could regulate extracellular ADP level. We highlighted the presence on hepatocytes cell surface of Adenine Nucleotide Translocase (ANT), another transmembrane protein of the inner mitochondrial membrane. We showed that ecto-ANT activity could increase or reduce extracellular ADP level, depending on the extracellular ADP/ATP ratio. Furthermore, we demonstrated that pharmacological inhibition of ecto-ANT activity increased extracellular ADP level when ecto-F1-ATPase was activated by apoA-I. This increase in the bioavailability of extracellular ADP accordingly translated into an increase of HDL endocytosis in human hepatocytes. We then sought to explore the molecular mechanisms involved in targeting ecto-F1-ATPase to the plasma membrane. Indeed, F1-ATPase ectopic expression at the plasma membrane has been described on several cell types and has been related to several physiological and pathophysiological processes however, the pathway involved in its transport to the cell surface remains unknown.

Cette thèse porte sur l’étude de paramètres acoustiques dans parole fluente chez des locuteurs bègues (SB) et des non-bègues (SNB), tunisiens.Les paramètres acoustiques comparés entre SB et SNB incluent le temps d’établissement du voisement (ou V.O.T), la fréquence du fondamental (F0), des mesures du Jitter et du Shimmer, l’étendue et la direction de la transition du second formant (F2), et également les trois premiers formants (F1, F2 et F3) des trois voyelles /a, i, u/. Les résultats sont en accord avec les études antérieures en ce qui concerne le V.O.T, qui serait aussi plus long chez les bègues américains et français. Concernant les valeurs du F0, des différences significatives entre les deux groupes sont obtenues pour /u/. Les mesures du Jitter et du Shimmer ne montrent pas de différences significatives, contrairement aux résultats recueillis chez les bègues américains où la signification est obtenue pour les mesures du Shimmer. Enfin,en ce qui concerne l’étude des variations formantiques, il y a des tendances sans atteindre la signification pour F1, F2 et F3. Les mesures de F2 sont moins élevées chez les bègues avec quelques résultats significatifs obtenus pour les séquences du type C-u. Le triangle vocalique des trois voyelles /a i u/ chez les enfants bègues tunisiens n’est totalement centralisé contrairement aux triangles obtenus chez les locuteurs bègues français et américains, selon la littérature. / This thesis concerns the comparison of acoustic parameters in fluent speech in Tunisian stutterers’ speakers (SB) and non-stutterers (SNB), Tunisians.The acoustic parameters which are compared between SB and SNB include the Voice Onset Time (VOT), the fundamental frequency (F0), the measurements of jitter and shimmer, the scope and direction of the transition of the second formant (F2), and the first three formants (F1, F2 and F3) of the three vowels /a, i, u/. The results are consistent with previous studies regarding the V.O.T, which has been found also be longer for American and French stutterers. Concerning F0values, significant differences between the two groups are obtained for /u/. Measurements of jitter and shimmer show no significant differences, contrary to the results found from American concerning the shimmer. Finally, as regards the study of formant variations, there are tendencies without reaching significance for F1, F2 and F3. F2 values are lower in stutterers with significant results obtained for sequences of C-u. The vowel triangle of the three vowels /a, u, i/ in Tunisian children who stutter, is not centralized, unlike triangles obtained for French and American stuttering speakers, according to the literature.

Atrial fibrillation is an arrhythmia commonly detected from ECG using its specific characteristics. An early detection of this arrhythmia is a key to prevention of more serious conditions. Nowadays, atrial fibrillation detection is being implemented more often using deep learning. This work presents detection of atrial fibrillation from 12lead ECG using deep convolutional network. In the first section, there is a theoretical context of this work, then there is a description of proposed algorithm. Detection is implemented by a program in Python in two variations and their accuracy is rated by Accuracy and F1 measure. Results of the work are being discussed, mutually compared and compared to other similar publications.

Att utveckla en sofistikerad chatbotlösning kräver stora mängder textdata för att kunna anpassalösningen till en specifik domän. Att manuellt skapa en komplett uppsättning textdata, specialanpassat för den givna domänen och innehållandes ett stort antal varierande meningar som en människa kan tänkas yttra, är ett enormt tidskrävande arbete. För att kringgå detta tillämpas dataaugmentering för att generera mer data utifrån en mindre uppsättning redan existerande textdata. Softronic AB vill undersöka alternativa strategier för dataaugmentering med målet att eventuellt ersätta den nuvarande lösningen med en mer vetenskapligt underbyggd sådan. I detta examensarbete har prototypmodeller utvecklats för att jämföra och utvärdera effekten av olika textaugmenteringsstrategier. Resultatet av genomförda experiment med prototypmodellerna visar att augmentering genom synonymutbyten med en domänanpassad synonymordlista, presenterade märkbart förbättrade effekter på förmågan hos en NLU-modell att korrekt klassificera data, gentemot övriga utvärderade strategier. Vidare indikerar resultatet att ett samband föreligger mellan den strukturella variationsgraden av det augmenterade datat och de tillämpade språkparens semantiska likhetsgrad under tillbakaöversättningar. / Developing a sophisticated chatbot solution requires large amounts of text data to be able to adapt the solution to a specific domain. Manually creating a complete set of text data, specially adapted for the given domain, and containing a large number of varying sentences that a human conceivably can express, is an exceptionally time-consuming task. To circumvent this, data augmentation is applied to generate more data based on a smaller set of already existing text data. Softronic AB wants to investigate alternative strategies for data augmentation with the aim of possibly replacing the current solution with a more scientifically substantiated one. In this thesis, prototype models have been developed to compare and evaluate the effect of different text augmentation strategies. The results of conducted experiments with the prototype models show that augmentation through synonym swaps with a domain-adapted thesaurus, presented noticeably improved effects on the ability of an NLU-model to correctly classify data, compared to other evaluated strategies. Furthermore, the result indicates that there is a relationship between the structural degree of variation of the augmented data and the applied language pair's semantic degree of similarity during back-translations.

Rotary molecular motors are protein complexes which convert chemical or electrochemical energy from the environment into mechanical work in the form of rotary motion. The work in this thesis examines two of these motors: the F₁ portion of F₁F_O- ATP synthase, which is responsible for ATP production in bacteria and eukaryotes, and the bacterial flagellar motor (BFM), which rotates the flagella of a bacterium, enabling locomotion. The aim of these investigations was to measure the stepping dynamics of these motors, in order to further elucidate details of the stepping mechanism, the mechanism of rotation, and the mechanochemical cycle. A back-scattering laser dark field microscope of unprecedented resolution was designed and constructed to observe the rotation of gold nanoparticles attached to fixed motors. This micro- scope is capable of sub-nanometer and 20μs resolution. The protocols and algorithms to collect and analyze high resolution rotational data developed for these experiments have yielded novel discoveries for both F₁ and the BFM. While most of the previous single-molecule work has been done on F₁ from the thermophilic Bacilus PS3 (TF₁), only mitochondrial F₁ has been well characterized by high-resolution crystal structures, and single-molecule studies of mesophilic F₁ are lacking. This thesis presents evidence that mesophilic F₁ from E. coli and wild type yeast F₁ from S. cerevisiae are governed by the same mechanism as TF₁ under laboratory conditions. Experiments with yeast F₁ mutants allow a direct comparison between single-molecule rotation studies and high resolution crystal structures. A data set of unprecedented size and resolution was acquired of high speed, low load BFM rotation, enabling the first observation of steps in the BFM under physiological conditions. Preliminary results from this analysis question previously published results of the dependence of speed on stator number at low load and provide novel hypotheses necessitating new models of BFM rotation.

La F1-ATPase des mitochondries de coeur de boeuf est inactivée par les dérivés 2',3'-dialdéhydiques de l'ATP, ADP et AMP (dialATP, dialADP, dialAMP). L'analyse de la cinétique d'inactivation enzymatique montre qu'en l'absence de Mg2+, l'inactivation résulte de la fixation d'une mole d'analogue de nucléotide par unité active de F1-ATPase. L'analogue le plus efficace est le dialADP, suivi par le dialAMP et le dialATP. L'utilisation de nucléotides radioactif montre que l'inactivation complète nécessite la fixation d'environ 11 moles de dialADP par mole de F1. Après correction pour le marquage non-sélectif, le le nombre de dialADP fixés spécifiquement est de 3 par F1. Par électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de dodécylsulfate de sodium (SDS), le dialADP se fixe de manière covalente principalement sur les sous-unités alpha et beta.

L'objectif de notre thèse de doctorat est d’étudier et de décrire les propriétés chimiques et mé- caniques du moteur moléculaire F1 -ATPase. Le moteur F1 -ATPase est un moteur rotatif, d’aspect sphérique et d’environ 10 nanomètre de rayon, qui utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP comme car- burant moléculaire. Des questions fondamentales se posent sur le fonctionnement de ce moteurs et sur la quantité de travail qu’il peut fournir. Il s’agit de questions qui concernent principalement la thermodynamique des processus irréversibles. De plus, comme ce moteur est de taille nanométrique, il est fortement influencé par les fluctuations moléculaires, ce qui nécessite une approche stochastique. C’est en créant deux modéles stochastiques complémentaires de ce moteur que nous avons contribué à répondre à ces questions fondamentales. Le premier modèle discuté au chapitre 5 de la thèse, est un mod- èle continu dans le temps et l’espace, décrit par des équations de Fokker-Planck, est construit sur des résultats expérimentaux. Ce modèle tient compte d’une description explicite des fluctua- tions affectant le degré de liberté mécanique et décrit les tran- sitions entre les différents états chimiques discrets du moteur, par un processus de sauts aléatoires entre premiers voisins. Nous avons obtenus des résultats précis concernant la chimie d’hydrolyse et de synthèse de l’ATP, et pour les dépendences du moteur en les différentes variables mécaniques, à savoir, la friction et le couple de force extérieur, ainsi que la dépendence en la température. Les résultats que nous avons obtenus avec ce modèle sont en ex- cellent accord avec les observations expérimentales. Le second modèle est discret dans l’espace et continu dans le temps et est décrit dans le chapitre 6. L’analyse des résultats obtenus par simulations numériques montre que le modèle est en accord avec les observations expérimentales et il permet en outre de dériver des grandeurs thermodynamiques analytique- ment, décrites au chapitre 4, ce que le modèle continu ne permet pas. La comparaison des deux modèles révele la nature du fonction- nement du moteur, ainsi que son régime de fonctionnement loin de l’équilibre. Le second modèle a éte soumis récemment pour publication.

This paper provides empirical evidence on the determinants of foreign ownership in manufacturing industries. Foreign ownership, according to the theory of international production, is the result of the combination of comparative and competitive advantage. An adequate examination of the ownership structure of an industry requires the ability to establish empirically the extent to which international competitiveness of firms rests on comparative and competitive advantage. Analysis is based on a sample of the 30 largest manufacturing firms in Austria. The distinction and definition of comparative and competitive advantage as used in this paper and following from it the conclusions about the ownership structure are consistent with the empirical evidence about the share of employees in foreign-owned firms on the industry level. In particular, the classification of firms as foreign- or domestically-owned is in line with the revealed performance differences between foreign and domestic firms. / Series: Department of Economics Working Paper Series