Objetivos: Simular um ajuste de dose em pacientes com sobrepeso e com obesidade que utilizam a doxorrubicina (DOX), que proporcione curvas de concentração plasmática e concentrações máximas (Cmáx) semelhantes às de pacientes com peso normal. Metodologia: Determinou-se as concentrações plasmáticas de DOX em pacientes com câncer de mama após a administração i.v. de 60 mg/m2, com ajuste de dose pelo BSA e com tempo de infusão de 40 minutos (0,66 h). As pacientes foram divididas em três grupos: a) pacientes com peso normal (IMC até 24,9) (n = 3); b) pacientes com sobrepeso (IMC 25,0 – 29,9) (n = 5); c) pacientes com obesidade (IMC acima 30,0) (n = 2). Os tempos de coleta utilizados foram: 0,66, 1,66, 8,66, e 24,66 h. Os perfis farmacocinéticos da DOX foram avaliados após quantificação da DOX através de metodologia por CLAE desenvolvida e validada. Resultados e Discussão: Os parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx foram analisados por abordagem não-compartimental e compartimental. Em ambas as análises encontraram-se diferenças significativas (α = 0,05) entre os grupos com sobrepeso e com obesidade comparados com o grupo com peso normal para ASC e diferenças significativas entre o grupo com sobrepeso comparado ao grupo de pacientes com peso normal para o Cmáx. Após simulação de ajuste de dose pelo peso e pelo IMC, para as pacientes com sobrepeso e obesas, obtivemos novos valores de ASC e Cmáx. Houve diferenças significativas (α = 0,05) para o grupo de pacientes com sobrepeso comparado ao grupo com peso normal para a ASC e nenhuma diferença significativa entre os grupos estudados para Cmáx. Os percentuais de diferença da ASC e Cmáx do grupo das pacientes com sobrepeso e obesas comparados com o grupo de pacientes com peso normal foram diminuindo quando a dose era ajustada pelo peso e IMC. Conclusões: O ajuste de dose pelo índice BSA, comumente usado na prática clínica, não produz concentrações plasmáticas iguais em grupos de pacientes com peso normal e com sobrepeso, indicando que outros índices devem ser considerados, como peso e IMC. / Objectives: to simulate a dose adjustment in patients with overweight and obesity using doxorrubicin (DOX), providing plasma concentrations similar to those of patients with normal weight. Methodology: plasma concentrations of DOX were determined in patients with breast cancer after the iv. administration of 60 mg/m2 of DOX, adjusted by the BSA and with an infusion time of 40 minutes (0.66 h). The patients were divided into three groups: (a) patients with normal weight (BMI < 24.9) (n = 3); b) patients with overweight (BMI 25.0 – 29,9) (n = 5); c) patients obese (BMI > 30.0) (n = 2). Samples were collected at 0.66, 1.66, 8.66, and 24,66 h. DOX's pharmacokinetic profiles were evaluated after quantification of DOX using a new HPLC method developed and validated. Results and discussion: pharmacokinetic parameters (AUC and Cmax) were analyzed by non-compartmental and compartmental approaches. Significant differences (α = 0.05) between overweight and obese groups when compared with the normal weight group were found with respect to AUC and significant difference between the group with overweight compared to the patients with normal weight was found for Cmax. After simulating the dose adjustment by weight and by BMI for overweight and obese patients, new values for Cmax ASC were calculated. The new values obtained using both weight and BMI were closer to the normal group than those obtained with the BSA. The percentage of difference of ASC and Cmax of the overweight and obese group compared with the Group of patients with normal weight were lower when the dose was adjusted by weight and IMC. Conclusions: dose adjustment index BSA, commonly used in clinical practice, produced different plasma concentrations in groups of patients with normal weight, overweight, and obese, indicating that other indexes must be considered, such as weight and BMI.

A mortalidade de pacientes portadores do HIV tem diminuído drasticamente desde a introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) são 33,4 milhões de pessoas infectadas e, no Brasil, estima-se que cerca de 630 mil pessoas vivem com HIV ou SIDA. A terapia antirretroviral atual utiliza a combinação de três antirretrovirais (ARVs) que podem pertencer a duas ou três das seguintes classes: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos / nucleotídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNNs) e inibidores da protease do HIV (IPs). Embora a atual terapia antirretroviral tenha modificado significantemente a história natural do HIV, uma alta evidência de falhas terapêuticas ainda é observada em esquemas atualmente utilizados. Recentemente, a atenção tem se focado na importância da concentração plasmática de ARVs e, também, no fato de que as concentrações inadequadas do fármaco podem colaborar significativamente para a ineficácia do tratamento. Concentrações abaixo do intervalo terapêutico estão sendo associadas com a diminuição da resposta virológica e com o aumento de resistências isoladas e, concentrações acima desse intervalo estão sendo associadas ao surgimento de efeitos adversos. Com o objetivo de impedir a falha na utilização da terapia, tem sido indicado o monitoramento terapêutico de fármacos (MTF), na medida em que determina as concentrações plasmáticas fora da faixa terapêutica, detecta a dosagem incorreta e/ou a falta de adesão e, também, pode ser uma ferramenta útil na administração da toxicidade do fármaco. O Efavirenz (EFV), um ITRNN, está entre os ARVs mais amplamente utilizados. Em geral, é bem tolerado e possui uma meia-vida plasmática prolongada, uma baixa barreira genética e uma alta variabilidade interpaciente nos níveis plasmáticos. Entre os principais efeitos adversos relacionados à utilização do EFV estão as alterações neurológicas, a dislipidemia e o desenvolvimento de resistência após a descontinuação do tratamento. No entanto, a baixa barreira genética e a alta variabilidade plasmática entre indivíduos favorecem uma alta ocorrência de resistências fenotípicas, o que justifica a análise das concentrações plasmáticas deste fármaco através da utilização do monitoramento terapêutico. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método analítico sensível de detecção e quantificação, por cromatografia líquida de ultraeficiência (UPLC), capaz de medir as concentrações plasmáticas do EFV e, assim, associá-las com características demográficas e com o desenvolvimento de dislipidemia numa coorte de pacientes em terapia antirretroviral. Os resultados não apresentaram diferenças significativas entre as principais característcas demográficas e as concentrações plasmáticas de EFV. No entanto, houve uma relação inversa e significativa entre as concentrações de EFV e o peso e o índice de massa corporal (IMC). Encontramos uma alta variabilidade nas concentrações plasmáticas de EFV, embora a maioria das concentrações plasmáticas de EFV estar dentro do intervalo terapêutico. Contudo, ensaios clínicos maiores ainda são necessários para investigar melhor a concentração plasmática de EFV e os desfechos clínicos.

Esta dissertação teve como objetivo determinar parâmetros farmacocinéticos da metadona utilizada por via oral em diferentes formas farmacêuticas. A metadona foi administrada i.v. e v.o. (líquido e comprimido) (0,5 mg/kg) em cães da raça Cocker Spaniel Inglês. Foi também utilizada metadona comprimido (0,5 mg/kg) associada a cetoconazol (10 mg/kg, duas doses). As concentrações séricas resultantes foram determinadas por LC-MS/MS, empregando-se metodologia validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados por abordagem não compartimental e compartimental, utilizando os softwares Excel® 2003 e Scientist® 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, que foram comparados estatisticamente pelo teste Wilcoxon Rank-Sum e Kruskal-Wallis (α = 0,05). Os perfis plasmáticos da metadona i.v. foram descritos pelo modelo de dois compartimentos e o da metadona oral, pelo modelo de um compartimento. Após a administração da metadona oral, todos os grupos apresentaram concentrações séricas, com exceção do grupo que utilizou o comprimido de metadona isoladamente. O grupo que utilizou solução de metadona apresentou concentrações significativamente superiores ao grupo que recebeu comprimido de metadona isolado, com detecção de níveis do fármaco aos 5 min. O grupo associado ao cetoconazol apresentou o fenômeno de duplo pico plasmático sérico. Estes resultados nos permitem sugerir que a utilização de comprimido de metadona apresenta reduzida absorção, alcançando níveis séricos não quantificáveis pela metodologia empregada. No entanto, quando co-administrada com cetoconazol ou como solução, concentrações séricas foram detectadas, o que nos permite concluir que a utilização de metadona em solução se apresenta como uma boa alternativa para a administração oral deste fármaco em cães. / To determine pharmacokinetic parameters of methadone used in different formulations and routes of administration in dogs. Methadone alone was administered iv, bucal, esophagic and v.o. (liquid and tablet) (0.5 mg/kg) in dogs English Cocker Spaniel. It was also used methadone tablet (0.5 mg/kg) associated with ketoconazole (10 mg/kg, two doses). The resulting serum concentrations were determined by LC-MS/MS, using a validated methodology. The serum concentrations were evaluated by noncompartmental and compartmental model using the software Excel ® Scientist ® 2003 and 2.01, respectively, to determine the pharmacokinetic parameters, which were statistically compared using the Wilcoxon Rank-Sum and Kruskal-Wallis ( α=0.05). The plasma profiles of methadone i.v. are described by the compartmental model and the oral methadone for a noncompartimental model. After administration of methadone, all groups presented serum concentrations but the group that used the pill alone. The group using the methadone solution had significantly higher concentrations when compared with the group that received methadone isolated v.o., and the drug was detected in 5 min. The group associated with ketoconazole showed the phenomenon of double peak plasma. The tablet formulation of methadone reduced the absorption to values not measurable by the method used, however, when co-administered with ketoconazole or as a liquid formulation, serum concentrations were detected. The liquid formulation is presented as a potential alternative to oral administration of methadone in dogs.

O objetivo deste estudo foi avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida em pacientes com tumores sólidos refratários incluídos em estudo de fase II em nossa Instituição. Foram incluídos 14 pacientes, sendo 5 com diagnóstico de adenocarcinoma de reto, 4 com adenocarcinoma de cólon, 4 com melanoma e 1 com adenocarcinoma de pâncreas. Todos os pacientes foram previamente tratados, 14 com cirurgia, 11 com quimioterapia, 5 com radioterapia e 1 com imunoterapia. Os pacientes foram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Treze pacientes atingiram o nível de 400mg/dia, 9 pacientes os níveis de 600mg/dia e apenas 5 pacientes atingiram 800mg/dia. A farmacocinética foi caracterizada em oito pacientes no nível de dose de 200 mg/dia. Todos os 14 pacientes incluídos foram avaliados quanto ao perfil de toxicidade e resposta antitumoral. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não foram observadas respostas tumorais objetivas. Para avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida foram coletadas amostras de sangue imediatamente antes da administração da droga, 1h, 2h, 2,5h, 3h, 3,5h, 4h, 5h, 7h e 24h após a administração da primeira dose de talidomida de 200mg. A determinação das concentrações e parâmetros farmacocinéticos da talidomida nestas amostras foi realizada por cromatografia líquida de alta performance. A curva de decaimento das concentrações plasmáticas obedeceu a um modelo farmacocinético monocompartimental. A média dos principais parâmetros farmacocinéticos estudados foi: Cmax 1,48 ± 0,56μg/ml, Tmax 4,4± 0,5h, ASC 17,7±8,4μg x h/mL e t½ 6,5±3,0 hs. O autor pode concluir que os parâmetros farmacocinéticos da talidomida estudados nestes pacientes foram semelhantes àqueles descritos anteriormente em voluntários sadios, pacientes com HIV, hanseníase ou adenocarcinoma de próstata. / The objective of this study was to evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide in patients with refractory solid tumors included in phase study II in our institution. Fourteen patients were included of whom 5 were diagnosed with rectum adenocarcinoma, 4 with colon adenocarcinoma, 4 with melanoma and 1 with pancreas adenocarcinoma. All the patients had been treated previously, 14 with surgery, 11 with chemotherapy, 5 with radiotherapy and 1 with immunotherapy. The patients were treated initially with 200mg/day thalidomide, with a dosage increase of 200mg every two weeks, reaching the maximum dose of 800mg/day. Thirteen patients reached the level of 400mg/day, 9 patients the level of 600mg/day and 5 patients reached 800mg/day. Pharmacokinetics took place in eight patients at the dosage level of 200 mg/day. All 14 patients were evaluated on the toxicities profile and antitumor activity. Thalidomide was well tolerated, the main collateral effects being the drowsiness, dizziness, mouth dryness and constipation. No objective responses were observed. To evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide samples of blood were collected, 1:00, 2:00, 2.5, 3:00, 3.5, 4:00, 5:00, 7:00 and 24:00 hours after the administration of the first dose of 200mg thalidomide. The determination of the concentrations and pharmacokinetic parameters of thalidomide in these samples were achieved by high-performance liquid chromatography. A one-compartment pharmacokinetic model best fit the concentrations of thalidomide in plasma. The mean of the main studied pharmacokinetic parameters was: Cmax 1.48 ± 0.56mg/ml, Tmax 4.4± 0.5h, ASC 17.7±8.4mg x h/ml, t½ 6.5±3.0 hs. The pharmacokinetic parameters of thalidomide studied in these patients were similar to those described in healthy patients, those with HIV, Hansen’s disease or prostate adenocarcinoma.

A Ciclosporina é amplamente utilizada em nosso país como terapia de imunossupressão crônica em transplantes de órgãos e nos tratamentos de doenças auto-imunes. Há evidências na literatura demonstrando que vários agentes terapêuticos, incluindo a ciclosporina, podem ter a sua biodisponibilidade afetada pela ingestão concomitante de vinho tinto ou suco de pomelo. O mecanismo predominante destas interações envolve a modulação da atividade de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP 450) e/ou da proteína de transporte a glicoproteína P por estas substâncias. A enzima P4503A4 (CYP3A4) do CYP 450, por exemplo, é responsável pela metabolização de vários medicamentos e pode ter a sua atuação modificada pela co-ingestão de certos alimentos. Devido a sua vocação vitivinícola, é freqüente o consumo de suco de uvas pretas na Região Sul, sobretudo no Vale dos Vinhedos. Portanto, é de se esperar que muitos pacientes com indicação do uso de ciclosporina oral sejam submetidos à co-administração do suco deste referido tipo de uva. Sendo assim, neste estudo analisamos a potencial interferência da administração concomitante do suco de uvas pretas nos parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com número de inscrição 07-319 e realizado na Unidade de Pesquisa Clínica do HCPA, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados 12 indivíduos adultos do sexo masculino, voluntários saudáveis, que receberam ciclosporina na dose de 200 mg, os quais foram randomizados em dois grupos: um grupo com a droga administrada com suco de uvas pretas (Vinícola Aurora, Bento Gonçalves, Brasil) e outro apenas com água. Após uma semana de intervalo, os pacientes recebiam o tratamento no braço alternativo. As doses foram administradas depois de 10 horas de jejum. Foram estudados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: pico de concentração no plasma (Cmax), área sob a curva (AUC0-∞), clearance (CL/F), e o tempo de meia-vida (t½). Amostras de sangue foram obtidas no intervalo de 12 horas após a dose do medicamento. O resultado de uma única dose no estudo com voluntários saudáveis mostrou que o suco de uvas pretas produziu um decréscimo de 30% na AUC da ciclosporina (de 3962 ± 567 para 2771 ± 714 ng·h/mL) e 28% redução no Cmax (de 943 ± 167 para 679 ± 152,5 ng/mL), sem mudanças significativas no clearance e no tempo de meia vida. Em conclusão, o suco de uvas pretas diminuiu significativamente a biodisponibilidade da ciclosporina, podendo comprometer o seu efeito farmacodinâmico e essa observação tem potencial relevância na prática médica.

Dissertação (mestrado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2007 / Bibliografia: f. 64-68 / O vitrocerâmico de Anortita é um material biocompatível que apresenta propriedades de materiais inteligentes, pois sofre degradação de acordo com a variação do pH do meio em que se encontra. Essa característica faz com que a Anortita seja de especial inte / Anortita glass-ceramic is a biocompatible material that shows intelligent material properties, since its degradation occurs depending on pH variation. This characteristic is particularly interesting when regarding clinical applications in which the materi

MEDEIROS, J. W. T. Monitorização terapêutica da ciclosporina oral em pacientes pós transplantados alogênico de células tronco hematopoiéticas. 2017. 54 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by ciências farmacêuticas pgcf (pgcf.ufc@gmail.com) on 2017-10-24T17:02:19Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_jwtmedeiros.pdf: 514128 bytes, checksum: e5f6763985f67f58c811a4eb79da8de5 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Carvalho (lolitaprado@ufc.br) on 2017-10-25T12:45:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_jwtmedeiros.pdf: 514128 bytes, checksum: e5f6763985f67f58c811a4eb79da8de5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-25T12:45:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_jwtmedeiros.pdf: 514128 bytes, checksum: e5f6763985f67f58c811a4eb79da8de5 (MD5) Previous issue date: 2017-09-28 / In the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation the cells come from a non-identical donor, requiring the use of immunosuppressive therapy with the intention to prevent a graft versus host disease, using cyclosporine with this purpose. Its serum determination is used as monitoring and serves of parameter to adjust the dose and guarantee the degree of immunosuppression. A study was carried out in an outpatient clinic of patients undergoing allogenic transplantation in the use of CsA to prevent graft versus host disease, to analyze as clinical and pharmacokinetic characteristics of the population. Therapeutic monitoring was performed based on the sérum dosage of cyclosporin obtained by chemiluminescence method, also, monitoring of the biochemical dosages referring to renal and hepatic functions and the adverse events inherent to CsA. Thus, it was possible to establish a relationship between the occurrence of adverse events events with the study parameter and also with the clinical condition of the patient. Thirteen patients were accompanied, 84.6% (11/13) had CsA serum dosage outside the therapeutic range, and 76.9% (10/13) in the least the biochemical dosage for renal and hepatic. Furthermore, a relationship between serum biochemical levels and serum levels of CsA was observed, with 61.5% (8/13) of the patients studied presented concomitant biochemical and CsA pharmacokinetics. The incidence of cyclosporine related adverse events may be a reflection of changes in CsA serum levels found. It was concluded that, the appearance of GvHD may indicate the non-effectiveness of the treatment and immunosuppression may be associated with a serum level lower than the therapeutic level and, in turn, the appearance of nephrotoxicity and hepatotoxicity, among others, may be associated with therapeutic effect. / No transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas as células são provenientes de um doador não geneticamente idêntico sendo necessário o uso de terapia imunossupressora a fim de prevenir a doença do enxerto contra hospedeiro, enquadrando-se o uso da Ciclosporina. Sua determinação sérica é utilizada como parâmetro de monitorização e serve de subsídio para ajustar a dose e garantir o grau de imunossupressão. Realizou-se um estudo em um ambulatório de pacientes submetidos ao transplante alogênico em uso de CsA para prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro, a fim de analisar as características clínicas e farmacocinéticas desta população. Realizou-se monitorização terapêutica com base nos doseamentos séricos de CsA obtidos por quimioluminescência, bem como, monitorização das dosagens bioquímicas referentes as funções renais e hepáticas e dos eventos adversos inerentes a CsA. Assim, estabeleceu-se uma relação entre os eventos adversos com o parâmetro farmacocinético estudado, bem como, com o quadro clínico do paciente. Foram acompanhados 13 pacientes, destes, 84,6 % (11/13) apresentaram doseamento sérico de CsA fora da faixa terapêutica, e 76,9% (10/13) alterações em pelo menos uma dosagem bioquímica referente as funções renais e hepática. Além do exposto, observou-se uma relação entre as alterações nas dosagens bioquímicas e as dosagens séricas de CsA, já que, 61,5% (8/13) dos pacientes estudados apresentaram concomitantemente alterações bioquímicas e na farmacocinética da CsA. A incidência dos eventos adversos relacionados a ciclosporina podem ser um reflexo das alterações nas dosagens séricas de CsA encontradas. Por outro lado, que o aparecimento de DECH pode denotar a não efetividade do tratamento e imunossupressão podendo ser associado ao nível sérico inferior ao terapêutico e, por sua vez, o surgimento da nefrotoxicidade e hepatotoxicidade, entre outros, podem estar associados ao nível sérico acima do nível terapêutico.

Objetivo: Avaliar a farmacocinética da vildagliptina em animais sadios e diabéticos, através da análise dos níveis plasmáticos totais e livres teciduais, empregando-se a técnica de microdiálise. Metodologia: A doença foi induzida nos animais através da administração de 42mg/kg de aloxano através da via intravenosa (i.v.). A vildagliptina foi administrada nas doses de 50 mg/kg (n = 6) e 75 mg/kg (n = 6) via i.v. nos animais diabéticos e na dose de 50 mg/kg (n = 6) nos animais sadios. As concentrações plasmáticas foram quantificadas por CLAE-EM-EM em método desenvolvido e validado. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por microdiálise, assim como a avaliação tecidual. As sondas de microdiálise foram calibradas in vitro através de diálise e retrodiálise e in vivo utilizando retrodiálise. Para determinação das concentrações teciduais, uma segunda metodologia foi desenvolvida e validada em CLAE-EM-EM. Avaliações compartimentais (software Scientist ®) e não compartimentais (software Excel ®) foram realizadas. Resultados e Discussão: A ligação as proteínas plasmáticas apresentou um valor médio de 9,44 % ± 3,23, condizente com valores encontrados na literatura. Os valores de Ke, clearance, tempo de meia vida, MRT e VDss não apresentaram diferença estatística significativa entre as diferentes doses administradas nos animais diabéticos e entre os animais sadios. As calibrações in vitro por diálise e retrodiálise apresentaram uma recuperação média de 30%, sem diferença estatística entre as duas metodologias empregadas (α = 0,05). A recuperação in vivo também apresentou o mesmo valor médio de recuperação. A penetração tecidual do fármaco em animais diabéticos para as diferentes doses estudadas apresentou mesmo valor nos tecidos estudados, uma média de 0,20. A penetração tecidual semelhante no animal diabético pode ser devido ao dano similar entre os órgãos sofrido durante a indução da doença. Já os animais sadios apresentaram penetração tecidual similar no músculo sem diferença estatística significativa em relação aos diabéticos, entretanto no fígado foi observada uma penetração quarenta e quatro vezes inferior a observada no músculo. Essa disparidade pode ser atribuída a diferença de expressão de proteínas transportadoras no fígado do animal diabetico quando comparado ao sadio. O perfil farmacocinético plasmático foi semelhante entre os dois grupos avaliados, sendo que os parâmetros não diferiram estatisticamente (α = 0,05). Foi empregado o modelo de dois compartimentos para prever as concentrações teciduais. A previsão supõe concentrações superiores as encontradas experimentalmente, contradizendo dados de literatura. Esses dados são inéditos na literatura e demostram a importância da determinação do fármaco em tecidos alvo, uma vez que nem sempre modelos matemáticos conseguem prever a realidade fisiológica. Conclusões: As metodologias analíticas para quantificação da vildagliptina em microdialisado e plasma foram desenvolvidas e validadas, seguindo os requisitos do FDA. O perfil farmacocinético plasmático foi adequadamente descrito pelo modelo de 2 compartimentos. Os perfis teciduais obtidos nesse trabalho podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos farmacológicos envolvidos e contribuir para futura otimização de terapias. / Objective: To evaluate the pharmacokinetics of vildagliptin in healthy and diabetic animals using a microdialysis technique. Methodology: Diabetes was induced in animals by administration of 42 mg/kg of alloxan intravenously (iv). Vildagliptin was administered intravenously as 50 mg/kg (n = 6) and 75 mg/kg doses (n = 6) in the diabetic animals and as a 50 mg/kg dose (n = 6) in healthy animals. Plasma concentrations were quantified by a HPLC-MS-MS method developed and validated. The plasma protein binding was determined by microdialysis and tissue evaluation. Microdialysis probes were calibrated in vitro using dialysis and retrodialysis and in vivo using retrodialysis. A second method was developed and validated using HPLC-MS-MS to determine tissue concentrations. Results and Discussion: Mean plasma protein was 9.44% ± 3.23, consistent with values reported in the literature. The values of Ke, clearance, half-life, MRT and Vdss showed no statistical difference between the evaluated doses in diabetic animals and between healthy animals (α = 0.05). Calibrations in vitro by dialysis and retrodialysis showed mean recovery of 30%, with no statistical difference between the two methodologies. Mean recovery in vivo also showed the same value. The tissue penetration of the drug in diabetic animals for the different doses studied showed the same value in both tissues studied, an mean of 0.20. The tissue penetration similar in diabetic animals could be due to the similar damage suffered between organs during induction of the disease. The healthy animals showed similar muscle penetration, compared with diabetics animals, although the liver showed a penetration forty four times lower than muscle. This discrepancy can be attributed to differential expression of transporter proteins in the liver of diabetic animals, when compared to the healthy group. The plasma pharmacokinetic profile was similar between the investigated groups, and the parameters did not differ. The two-compartment model was employed to describe the data and used to predict the concentration in the tissues. This is the first study to present these tissue profiles, which presented concentrations below the estimated by the model. These data demonstrate the importance of determining the drug inside the target tissue, as the mathematical models sometimes cannot predict physiology. Conclusions: The analytical methods for the quantification of vildagliptin in microdialysate and plasma were developed and validated by following the requirements of the FDA. The plasma pharmacokinetic profile was correctly described by the model of two compartmental models. The novel tissue profiles obtained in this study may contribute to a better understanding of the pharmacological mechanisms involved and contribute to optimization of future therapies.

Objetivos: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético (popPK) populacional para descrever simultaneamente as concentrações das fluoroquinolonas (levofloxacino – LEV e ciprofloxacino – CIP) no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do inibidor da P-gp tariquidar (TAR) visando determinar a contribuição desse transportador de efluxo na distribuição tecidual desses antimicrobianos. Método: Para alcançar este objetivo as seguintes etapas foram realizadas: i) foi validado o método analítico de HPLC-fluorescência para quantificação de CIP em amostras de plasma e microdialisado; ii) foram estabelecidas as condições para microdiálise para o CIP e as taxas de recuperação in vitro, por diálise e retrodiálise, e em tecido pulmonar e prostático in vivo por retrodiálise; iii) foi avaliada a farmacocinética do LEV após administração a ratos Wistar via i.v. bolus e por nebulização intratraqueal na dose de 7mg/kg na ausência e após administração prévia de TAR (15 mg/Kg i.v.); iv) foi desenvolvido um modelo popPK para prever as concentrações do LEV simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração intravenosa e intratraqueal na presença e ausência do TAR; v) foi desenvolvido o modelo popPK para descrever as concentrações de CIP simultaneamente no plasma, pulmão e próstata após administração a ratos Wistar da dose de 7 mg/kg i.v. bolus na presença e ausência de TAR (15 mg/kg i.v.); vi) Para ambos os fármacos os dados foram avaliados por análise não-compartimental e modelados por modelo de quatro compartimentos modificado, com ajuda do software NONMEN®. Resultados e Conclusões. i) Método analítico foi desenvolvido e validado com sucesso para quantificação de CIP em HPLC/fluorescência mostrando-se linear na faixa de 10–2000 ng/mL em plasma e 5–1000 ng/mL em microdialisado com coeficientes de determinação (r2) superiores a 0,99. Os valores obtidos de erro padrão relativo para ensaios de precisão intra e inter-dia foram entre 8,8 e 6,0 %, para microdialisado entre 11,1 e 7,4 % para plasma, respectivamente. Os valores de exatidão foram 86,1% entre 114.3% para microdialisado e 85,6% entre 108,2% para plasma; ii) A avaliação do CIP por microdiálise mostrou recuperação concentração independente (0,25 - 1,5 μg/mL). Além disso, não houve diferença entre as recuperações obtidas por diálise e retrodiálise para o mesmo fluxo. No fluxo selecionado para os experimentos (1,5 μL/min) as recuperações médias por diálise e retrodiálise foram 23,0 ± 2,8% e 22,8 ± 1,6 %, respectivamente. A recuperação relativa das sondas in vivo foi de 11,3 ± 1,9 e 13,1 ± 2,7 % para pulmão e próstata, respectivamente; iii) A análise dos perfis plasmáticos e teciduais LEV após dose intravenosa do grupo controle (sem TAR) mostrou boa penetração tecidual na próstata (ƒT = 0,68) e no pulmão (ƒT = 0,69). Para a mesma via de administração, o grupo TAR mostrou uma penetração praticamente inalterada para o pulmão (ƒT = 0,81) e um aumento de mais de 2 vezes na penetração prostática (ƒT= 1,64). Na dose intratraqueal houve um aumento significativo na biodisponibilidade para o grupo TAR (F = 0,86) em relação ao controle (F = 0,4). Nessa via de administração foi detectado um aumento significativo na exposição (ASC) do pulmão ao LEV no grupo TAR demonstrando que o transporte por efluxo no pulmão é mais relevante quando o fármaco é administrado pela via intratraqueal; iv) Para o LEV, o modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever simultaneamente os dados no plasma, pulmão e próstata na presença e ausência do TAR. Além disso, o modelo para administração intravenosa foi estendido e adaptado para administração intratraqueal. Foi possível analisar o impacto do transporte por efluxo sobre a penetração tecidual do LEV por diferentes vias de administração utilizando o modelo popPK; v) A avaliação do perfil farmacocinético plasmático do CIP após administração intravenosa, na presença e ausência de TAR, demonstrou diferença significativa entre todos os parâmetros calculados por análise não-compartimental, exceto para a constante de velocidade de eliminação (= 0,05). Em relação à penetração tecidual do CIP na próstata e pulmão, não houve alteração significativa nos parâmetros de eliminação e exposição tecidual do fármaco na presença do inibidor de efluxo TAR ( = 0,05), demonstrando que o transporte por efluxo possui papel minoritário no processo de distribuição do fármaco para os tecidos estudados. O modelo popPK de quatro compartimentos foi capaz de descrever as concentrações plasmáticas totais, livres no pulmão e próstata em presença e ausência de TAR, simultaneamente; vi) O modelo popPK desenvolvido permitiu o estudo mais profundo do processo de distribuição do LEV e do CIP no pulmão e próstata. / Objectives: The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model (popPK) able to simultaneously describe fluoroquinolones (levofloxacin – LEV and ciprofloxacin – CIP) concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of the inhibitor of P-gp tariquidar (TAR) to determine the contribution of this efflux transporter on the tissue distribution of these antimicrobials. Methods: To achieve this goal the following steps were taken: i) An analytical method by HPLC-fluorescence was developed and validated for CIP analysis in plasma and microdialysate samples; ii) microdialysis conditions were established for CIP including determination of in vitro relative recovery by dialysis and retrodialysis. The relative recovery was also determined in vivo, in lung and prostate, by retrodialysis; iii) LEV pharmacokinetics was evaluated after intravenous (i.v.) bolus and intratracheal (i.t.) administration of 7 mg/kg dose alone and following TAR administration (15 mg/kg i.v.) to Wistar rats; iv) a popPK model was developed to describe and predict LEV concentrations in plasma, lung and prostate following i.v. and i.t. dosing with and without TAR co-administration; v) the popPK model developed was used to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate after i.v. bolus administration of 7 mg/kg in presence and absence of TAR; vi) For both drugs non-compartmental analysis was performed besides data modeling by four compartment model using NONMEN®. Results and Conclusions i) The analytical method was developed and successfully validated for quantification of CIP by HPLC/fluorescence. The method was linear in the range of 10-2000 ng/mL in plasma and 5-1000 ng/mL in tissues microdialysate samples with coefficients of determination (r2) higher than 0.99. The relative standard error (RSD) obtained for intra and inter-day precision were lower than 8.8% and 6.0% for microdialysate and lower than 11.1 and 7.4% for plasma, respectively. The accuracy was 86.1% to 114.3% for microdialysate and 85.6 to 108.2 % for plasma samples; ii) the evaluation of CIP microdialysis probes relative recovery in vitro showed that the recovery was concentration independent (0.25 to 1.5 μg/mL). In addition, there was no statistical difference between the recoveries determined by dialysis and retrodialysis at the same flow rate. Using the selected flow rate (1.5 μL/min) the recoveries by dialysis and retrodialysis were 23.0 ± 2.8% and 22.8 ± 1.6%, respectively. CIP relative recoveries in vivo by retrodialysis were 11.3 ± 1.9 and 13.1 ± 2.7% for lung and prostate, respectively; iii) the analysis of LEV plasma and tissues concentration-time profiles after i.v. dosing showed a good tissue penetration of LEV in the prostate (ƒT = 0.68) and lung (ƒT = 0.69). For the same route of administration, TAR group showed virtually the same penetration into lung (ƒT = 0.81) and an increase of over 2 fold in drug levels in prostate (ƒT = 1.64). For the i.t. dose, there was a significant increase on LEV bioavailability for TAR group (F = 0.86) compared to control (F = 0.4). Furthermore, a significant increase was detected on lung exposure to LEV for TAR group indicating that efflux transport in the lung is more relevant when the drug is administered by the i.t. route; iv) For LEV, a four compartment model was able to describe the data simultaneously in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR. Moreover, the intravenous model was extended to adapt the intratracheal dosing route. The popPK model allowed to analyze the impact of efflux transport on tissue LEV penetration of different routes of administration; v) the evaluation of plasma CIP profiles after i.v. dosing with and without TAR showed a significant difference in all parameters determined by non-compartmental analysis in the TAR group, except the elimination rate constant (α = 0.05). The CIP tissue penetration in prostate and lung, no significant difference was observed in tissues exposure and elimination rate when TAR was present demonstrating that efflux transporter play a minor role on CIP distribution to tissues investigated (α = 0.05). The popPK model with four compartments was able to describe CIP concentrations in plasma, lung and prostate in the presence and absence of TAR, simultaneously; vi) the popPK model developed allowed a more detailed investigation of LEV and CIP distribution process in lung and prostate.

Programa de Pós-Graduação em Engenharia Ambiental. PROÁGUA, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2015-01-21T19:20:18Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTACAO_AdsorçãoDiclofenacoEstradiol.pdf: 2242383 bytes, checksum: f8ca16c1544f9ccd3fe475d343d986b6 (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2015-01-22T14:55:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTACAO_AdsorçãoDiclofenacoEstradiol.pdf: 2242383 bytes, checksum: f8ca16c1544f9ccd3fe475d343d986b6 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-22T14:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) DISSERTACAO_AdsorçãoDiclofenacoEstradiol.pdf: 2242383 bytes, checksum: f8ca16c1544f9ccd3fe475d343d986b6 (MD5) Previous issue date: 2014 / Neste trabalho foram determinados os parâmetros cinéticos e termodinâmicos da adsorção de três fármacos (sulfametoxazol (SMX), diclofenaco (DCF) e estradiol (E2)) em três tipos de carvão ativado em pó (pinus, CAPI; mineral, CAPII; e casca de coco, CAPIII) e nanotubos de carbono (NTC). Os resultados indicaram que não houve a formação de NTC de boa qualidade e por consequência a adsorção em NTC foi desfavorável para os fármacos estudados, ao passo que o CAPI foi o melhor carvão dentre os testados, provavelmente porque é básico e apresenta diâmetro médio dos poros (12,09 Å) compatível com o tamanho (10 a 12 Å) dos fármacos testados. A adsorção dos três fármacos com CAPI se mostrou favorável, com energia livre de Gibs na faixa de -28 a -30 kJ.mol-1. Os ensaios de adsorção com CAPI conduzidos a 25 oC indicaram valores de capacidade máxima (QMAX) de 135,94; 259,63 e 73,83 mg.g-1 para SMX, DCF e E2, respectivamente. Langmuir foi o melhor modelo de equilíbrio para descrever a adsorção de SMX, sendo que para, DCF e E2, o modelo de Freundlich foi o que melhor se ajustou aos dados experimentais. Os dados indicam que, provavelmente, houve interação eletrostática entre o CAPI e os fármacos SMX e DCF, ao passo que para o E2 a adsorção ocorreu por fracas forças de van der Waals. Para os estudos cinéticos o modelo de pseudo-segunda ordem foi o que melhor se ajustou a todos os fármacos, com tempo de equilíbrio de 120 min. O estudo de competição adsortiva mostrou que a adsorção de E2 foi prejudicada pela presença do SMX e DCF, que, comparado aos estudos monocomponentes, foram adsorvidos em menor quantidade pelo CAPI, com valores de QMAX de apenas 16 e 14 mg.g-1, respectivamente. ____________________________________________________________________________ / ABSTRACT: In this study it was determined the kinetic and thermodynamic parameters of adsorption of three drugs (sulfamethoxazole (SMX), diclofenac (DCF) and estradiol (E2)) in three types of powdered activated carbon (pinus, PACI; mineral, PACII and coconut shell, PACIII) and carbon nanotubes (CNT). The results indicated that the adsorption with CNT was unfavorable for the studied drugs due to the fact of bad quality of CNT produced while PACI was the best adsorbent among the cabons, probably because it is basic, and has an average pore diameter (12.09 Å) consistent with the size (10 to 12 Å) of the tested drugs. The adsorption of the three drugs with PACI proved favorable with Gibbs free energy in the range of -28 to -30 kJ.mol-1. The adsorption isotherm models lead to values of maximum capacity (QMAX) of 135.94; 259.63 and 73.83 mg.g-1 at temperature of 25oC for SMX, DCF and E2, respectively. Langmuir was the best model to describe the SMX adsorption, however for DCF and E2, the Freundlich model best fited the experimental data. The results indicate there was probably an electrostatic interaction between PACI and SMX and DCF drugs, while E2 adsorption seemed to have occurred by weak van der Waals forces. For kinetic studies the model of pseudosecond order was the one that best fitted to all drugs adsorption data. The ideal contact time found for the adsorption process was 120 min. About the competition study, it was observed that the adsorption of E2 was hampered by the presence of SMX and DCF, so that the adsorption capacity (QMAX) was much lower (16 and 14 mg g-1, respectively) when compared to monocomponent studies.