Made available in DSpace on 2016-01-13T13:27:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-10-16. Added 1 bitstream(s) on 2016-01-13T13:31:39Z : No. of bitstreams: 1 000856204.pdf: 3363766 bytes, checksum: 70b7bb759116f20b3870a5bb99392bf4 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Programa de Apoio ao Desenvolvimento Científico da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da UNESP (PADC) / O benznidazol (BNZ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da doença de Chagas. No Brasil, este fármaco está disponível na forma de comprimidos de liberação imediata de 100 mg (adulto) e 12,5 mg (pediátrico) e é administrado duas ou três vezes ao dia, durante 60 dias. A alta frequência diária de administrações e o longo período de tratamento são fatores que contribuem significativamente para o abandono da terapia, com consequências sobre o sucesso terapêutico. Diante deste cenário, pesquisadores do Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (Universidade Federal de Pernambuco) desenvolveram comprimidos de liberação prolongada de BNZ (LPK4M e LPK100M). Este estudo teve como objetivo avaliar a farmacocinética pré-clínica do BNZ administrado na forma farmacêutica de comprimidos de liberação prolongada (200 mg), comparando-a aos comprimidos atualmente disponíveis. Os estudos foram conduzidos em coelhos e a quantificação de BNZ foi realizada no plasma e urina através de métodos de cromatografia líquida de ultra eficiência previamente validados. O tempo de residência médio (MRT) foi duas vezes maior para o comprimido LPK100M em comparação ao de liberação imediata adulto. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx) foi três vezes maior para o comprimido LPK100M em relação ao de liberação imediata adulto. Na concentração plasmática máxima (Cmáx) não se observou diferença estatística entre os diferentes tipos de comprimido (100 mg e 200 mg), demonstrando que mesmo administrando o dobro da dose (comprimidos de liberação prolongada), as concentrações plasmáticas não superam as do comprimido de liberação imediata adulto (100 mg). A biodisponibilidade do BNZ foi adequada na administração dos comprimidos de liberação prolongada e no de liberação imediata adulto, no entanto, no pediátrico foi inferior aos demais. Os parâmetros farmacocinéticos mencionados... / Benznidazole (BNZ) is the first-line drug for the treatment of Chagas disease. In Brazil, the drug is available in the form of immediate-release tablets, 100-mg (adult) and 12.5-mg (pediatric); the drug is administered twice or thrice daily for 60 days. The high frequency of daily administrations and the long period of treatment are factors that significantly contribute to the abandonment of therapy, affecting therapeutic success. In this scenario, researchers from Laboratory of Medicine Technology (Federal University of Pernambuco) developed BNZ extended-release tablets (ERK4M and ERK100M). This study aimed to evaluate the preclinical pharmacokinetics of BNZ administered as extended-release tablets (200-mg dose) compared to the tablets currently available. The studies were conducted in rabbits and BNZ quantification was performed in plasma and urine by ultra performance liquid chromatography methods previously validated. The mean residence time (MRT) was twice as high for the tablet ERK100M when compared to the immediaterelease adult. The time to maximum plasma concentration (tmax) was three times higher for the tablet ERK100M when compared to immediate-release adult. The maximum plasma concentration (Cmax) there no was no statistical difference between the different types of tablet (100-mg and 200-mg), demonstrating that even administering a double dose (extended-release tablets), plasma concentrations do not exceed the immediate-release adult tablet (100-mg). The bioavailability of BNZ was adequate in the administration of extended-release tablets and immediaterelease adult tablet; however, with the administration of the pediatric tablet, bioavailability was lower than with other tablets. The pharmacokinetic parameters demonstrated that the ERK100M tablet prolonged drug release from the polymer matrix and provided an increase in the maintenance of the drug concentration in vivo. Thus, a relative bioavailability study in humans will be ... / FAPESP: 13/25882-6

Made available in DSpace on 2016-01-13T13:27:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-01-26. Added 1 bitstream(s) on 2016-01-13T13:33:22Z : No. of bitstreams: 1 000856441.pdf: 618033 bytes, checksum: 7a27adb2d522a5bde6dd4aaa8ff06bed (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doxorrubicina (DOX), quimioterápico da família das antraciclinas, é utilizada no tratamento de diversos tumores sólidos em animais e seres humanos, e é fármaco de segunda escolha para o tratamento, em cães, do tumor venéreo transmissível (TVT) resistente a outros quimioterápicos. Seu uso terapêutico é limitado em decorrência da cardiotoxicidade e mielossupressão, efeitos dose-dependentes. A cardiotoxicidade da DOX já foi constatada em cães hígidos, porém, o perfil farmacocinético e os efeitos tóxicos neste modelo animal submetido ao regime posológico para o tratamento do TVT ainda não foram investigados. Ainda, têm sido propostas novas formulações contendo o quimioterápico com o intuito de melhorar sua eficácia e diminuir a toxicidade. Este trabalho teve como objetivo investigar o perfil farmacocinético da DOX administrada na forma de cloridrato na dose de 30 mg/m2 a cada 21 dias, em quatro ciclos, por infusão contínua por 30 minutos, em cães com TVT (n=10) assim como avaliar efeitos tóxicos através de parâmetros bioquímicos, hematológicos e de urinálise de amostras colhidas antes e após a exposição ao quimioterápico. Ainda, neste trabalho, propôs-se avaliar o perfil farmacocinético e toxicidade sistêmica da DOX veiculada em sistema microemulsionado em cães com TVT tratados sob o mesmo regime posológico da DOX cloridrato. Para a investigação do perfil farmacocinético, em ambos os grupos, um método bioanalítico por cromatografia líquida de ultra eficiência (CLUE) para a determinação de DOX foi desenvolvido e validado. O método bioanalítico apresentou limites de confiança adequados para sua aplicação na investigação do perfil farmacocinético, com limite de quantificação (LIQ) de 19 ng/ml e limite de detecção (LD) de 9 ng/ml. Os parâmetros farmacocinéticos da DOX calculados a partir da administração da formulação... / Doxorubicin (DOX), the anthracycline family of chemotherapy is used in the treatment of various solid tumors in animals and humans, and is a second-line drug for the treatment of dogs, transmissible venereal tumor (TVT) resistant to other chemotherapeutic agents. Its therapeutic use is limited due to cardiotoxicity and myelosuppression, dose-dependent effects. The cardiotoxicity of DOX has been observed in healthy dogs, however, the pharmacokinetics and toxicity in this animal model subjected to the dosing regimen for the treatment of TVT have not been investigated. Also, there have been proposed new formulations containing the drug with the aim to improve efficacy and decrease toxicity. This study aimed to investigate the pharmacokinetic profile of DOX administered as hydrochloride at a dose of 30 mg / m2 every 21 days, in four cycles, by continuous infusion for 30 minutes in dogs with TVT (n = 10) as well as assess toxic effects through biochemical, hematological and urinalysis samples taken before and after exposure to chemotherapy.Still, this work proposed to evaluate the pharmacokinetic profile and systemic toxicity of DOX conveyed in microemulsion system in dogs with TVT treated under the same dose of DOX hydrochloride regime. For the investigation of the pharmacokinetic profile in both groups, a bioanalytical method performance liquid chromatography ultra efficiency (CLUE) for determining DOX was developed and validated. The bioanalytical method was appropriate confidence limits for application in the investigation of the pharmacokinetic profile, with limit of quantitation (LLQ) of 19 ng / mL and detection limit (LLD) of 9 ng / ml. Pharmacokinetic parameters of DOX calculated from the administration of the hydrochloride formulation, the first and fourth treatment cycle were: elimination half-life 30.7 and 19.16 hours; volume of distribution 652.18 and 397.45 L/kg and ...

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-12-21Bitstream added on 2014-06-13T21:03:25Z : No. of bitstreams: 1 andreis_u_dr_botib.pdf: 1982280 bytes, checksum: 3d2499c3ae7d16a4f3593d5077238d10 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / A avaliação dos parâmetros motores do trato gastrintestinal é condição necessária para caracterizar o comportamento de formas farmacêuticas sólidas administradas pela via oral. A função motora gastrintestinal pode ser alterada em detrimento de doenças, interações com medicamentos ou intervenções cirúrgicas. Essas alterações, por sua vez, podem influenciar diversos processos farmacêuticos e, consequentemente, a biodisponibilidade dos fármacos. Comprimidos são as formas farmacêuticas mais utilizadas na terapia. Para garantir a eficácia e segurança dessas preparações, são necessários testes in vitro que simulam o trato gastrintestinal. Entretanto, não é possível estimar com precisão a influencia dos parâmetros gastrintestinais na liberação do fármaco. Por essa razão, os ensaios in vivo realizados por técnicas não invasivas e inócuas ao indivíduo são necessários, pois permitem monitorar simultaneamente os parâmetros motores e suas interrelações com os processos de liberação e biodisponibilidade dos fármacos. O objetivo desse trabalho foi empregar a técnica de Biosusceptometria AC associada à farmacocinética para avaliar a influência da motilidade gastrintestinal, bem como das alterações induzidas nessa função pela administração prévia de um procinético (Domperidona) e um antimuscarínico (Butilbrometo de Escopolamina). Além disso, foram avaliadas as influências desses parâmetros no processo de liberação e biodisponibilidade de um fármaco modelo (Diclofenaco Sódico) adicionado a comprimidos revestidos / The evaluation of gastrointestinal motor parameters is necessary towards characterize the behavior of solid dosage forms orally administered. The gastrointestinal motor function may be altered by diseases, drugs or surgery. These alterations may influence a number of pharmaceutical processes and consequently the bioavailability of drugs. Tablets are the dosage forms most commonly used in therapy. To ensure the efficacy and safety of these formulations, in vitro tests in simulated gastrointestinal conditions are needed. However, such conditions as well as the influence of gastrointestinal parameters on drug release cannot be fully predicted. For these reasons, in vivo studies are realized by noninvasive and harmless techniques, since they allows monitoring gastrointestinal motor parameters and the relationships with drug delivery and bioavailability. The aim of this work was to employ the AC Biosusceptometry to evaluate the influence of gastrointestinal motility as well as the induced changes on this function by previous administration of a prokinetic drug (domperidone) and an antimuscarinic agent (scopolamine butilbromide). In addition, it have been evaluated how these alterations influenced the drug release and bioavailability of a model drug (sodium diclofenac) added to coated tablets

O objetivo deste estudo foi avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida em pacientes com tumores sólidos refratários incluídos em estudo de fase II em nossa Instituição. Foram incluídos 14 pacientes, sendo 5 com diagnóstico de adenocarcinoma de reto, 4 com adenocarcinoma de cólon, 4 com melanoma e 1 com adenocarcinoma de pâncreas. Todos os pacientes foram previamente tratados, 14 com cirurgia, 11 com quimioterapia, 5 com radioterapia e 1 com imunoterapia. Os pacientes foram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Treze pacientes atingiram o nível de 400mg/dia, 9 pacientes os níveis de 600mg/dia e apenas 5 pacientes atingiram 800mg/dia. A farmacocinética foi caracterizada em oito pacientes no nível de dose de 200 mg/dia. Todos os 14 pacientes incluídos foram avaliados quanto ao perfil de toxicidade e resposta antitumoral. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não foram observadas respostas tumorais objetivas. Para avaliar os parâmetros farmacocinéticos da talidomida foram coletadas amostras de sangue imediatamente antes da administração da droga, 1h, 2h, 2,5h, 3h, 3,5h, 4h, 5h, 7h e 24h após a administração da primeira dose de talidomida de 200mg. A determinação das concentrações e parâmetros farmacocinéticos da talidomida nestas amostras foi realizada por cromatografia líquida de alta performance. A curva de decaimento das concentrações plasmáticas obedeceu a um modelo farmacocinético monocompartimental. A média dos principais parâmetros farmacocinéticos estudados foi: Cmax 1,48 ± 0,56μg/ml, Tmax 4,4± 0,5h, ASC 17,7±8,4μg x h/mL e t½ 6,5±3,0 hs. O autor pode concluir que os parâmetros farmacocinéticos da talidomida estudados nestes pacientes foram semelhantes àqueles descritos anteriormente em voluntários sadios, pacientes com HIV, hanseníase ou adenocarcinoma de próstata. / The objective of this study was to evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide in patients with refractory solid tumors included in phase study II in our institution. Fourteen patients were included of whom 5 were diagnosed with rectum adenocarcinoma, 4 with colon adenocarcinoma, 4 with melanoma and 1 with pancreas adenocarcinoma. All the patients had been treated previously, 14 with surgery, 11 with chemotherapy, 5 with radiotherapy and 1 with immunotherapy. The patients were treated initially with 200mg/day thalidomide, with a dosage increase of 200mg every two weeks, reaching the maximum dose of 800mg/day. Thirteen patients reached the level of 400mg/day, 9 patients the level of 600mg/day and 5 patients reached 800mg/day. Pharmacokinetics took place in eight patients at the dosage level of 200 mg/day. All 14 patients were evaluated on the toxicities profile and antitumor activity. Thalidomide was well tolerated, the main collateral effects being the drowsiness, dizziness, mouth dryness and constipation. No objective responses were observed. To evaluate the pharmacokinetic parameters of thalidomide samples of blood were collected, 1:00, 2:00, 2.5, 3:00, 3.5, 4:00, 5:00, 7:00 and 24:00 hours after the administration of the first dose of 200mg thalidomide. The determination of the concentrations and pharmacokinetic parameters of thalidomide in these samples were achieved by high-performance liquid chromatography. A one-compartment pharmacokinetic model best fit the concentrations of thalidomide in plasma. The mean of the main studied pharmacokinetic parameters was: Cmax 1.48 ± 0.56mg/ml, Tmax 4.4± 0.5h, ASC 17.7±8.4mg x h/ml, t½ 6.5±3.0 hs. The pharmacokinetic parameters of thalidomide studied in these patients were similar to those described in healthy patients, those with HIV, Hansen’s disease or prostate adenocarcinoma.

A Ciclosporina é amplamente utilizada em nosso país como terapia de imunossupressão crônica em transplantes de órgãos e nos tratamentos de doenças auto-imunes. Há evidências na literatura demonstrando que vários agentes terapêuticos, incluindo a ciclosporina, podem ter a sua biodisponibilidade afetada pela ingestão concomitante de vinho tinto ou suco de pomelo. O mecanismo predominante destas interações envolve a modulação da atividade de enzimas do sistema do citocromo P450 (CYP 450) e/ou da proteína de transporte a glicoproteína P por estas substâncias. A enzima P4503A4 (CYP3A4) do CYP 450, por exemplo, é responsável pela metabolização de vários medicamentos e pode ter a sua atuação modificada pela co-ingestão de certos alimentos. Devido a sua vocação vitivinícola, é freqüente o consumo de suco de uvas pretas na Região Sul, sobretudo no Vale dos Vinhedos. Portanto, é de se esperar que muitos pacientes com indicação do uso de ciclosporina oral sejam submetidos à co-administração do suco deste referido tipo de uva. Sendo assim, neste estudo analisamos a potencial interferência da administração concomitante do suco de uvas pretas nos parâmetros farmacocinéticos da ciclosporina. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com número de inscrição 07-319 e realizado na Unidade de Pesquisa Clínica do HCPA, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil. Foram selecionados 12 indivíduos adultos do sexo masculino, voluntários saudáveis, que receberam ciclosporina na dose de 200 mg, os quais foram randomizados em dois grupos: um grupo com a droga administrada com suco de uvas pretas (Vinícola Aurora, Bento Gonçalves, Brasil) e outro apenas com água. Após uma semana de intervalo, os pacientes recebiam o tratamento no braço alternativo. As doses foram administradas depois de 10 horas de jejum. Foram estudados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: pico de concentração no plasma (Cmax), área sob a curva (AUC0-∞), clearance (CL/F), e o tempo de meia-vida (t½). Amostras de sangue foram obtidas no intervalo de 12 horas após a dose do medicamento. O resultado de uma única dose no estudo com voluntários saudáveis mostrou que o suco de uvas pretas produziu um decréscimo de 30% na AUC da ciclosporina (de 3962 ± 567 para 2771 ± 714 ng·h/mL) e 28% redução no Cmax (de 943 ± 167 para 679 ± 152,5 ng/mL), sem mudanças significativas no clearance e no tempo de meia vida. Em conclusão, o suco de uvas pretas diminuiu significativamente a biodisponibilidade da ciclosporina, podendo comprometer o seu efeito farmacodinâmico e essa observação tem potencial relevância na prática médica.

Objetivos: Simular um ajuste de dose em pacientes com sobrepeso e com obesidade que utilizam a doxorrubicina (DOX), que proporcione curvas de concentração plasmática e concentrações máximas (Cmáx) semelhantes às de pacientes com peso normal. Metodologia: Determinou-se as concentrações plasmáticas de DOX em pacientes com câncer de mama após a administração i.v. de 60 mg/m2, com ajuste de dose pelo BSA e com tempo de infusão de 40 minutos (0,66 h). As pacientes foram divididas em três grupos: a) pacientes com peso normal (IMC até 24,9) (n = 3); b) pacientes com sobrepeso (IMC 25,0 – 29,9) (n = 5); c) pacientes com obesidade (IMC acima 30,0) (n = 2). Os tempos de coleta utilizados foram: 0,66, 1,66, 8,66, e 24,66 h. Os perfis farmacocinéticos da DOX foram avaliados após quantificação da DOX através de metodologia por CLAE desenvolvida e validada. Resultados e Discussão: Os parâmetros farmacocinéticos ASC e Cmáx foram analisados por abordagem não-compartimental e compartimental. Em ambas as análises encontraram-se diferenças significativas (α = 0,05) entre os grupos com sobrepeso e com obesidade comparados com o grupo com peso normal para ASC e diferenças significativas entre o grupo com sobrepeso comparado ao grupo de pacientes com peso normal para o Cmáx. Após simulação de ajuste de dose pelo peso e pelo IMC, para as pacientes com sobrepeso e obesas, obtivemos novos valores de ASC e Cmáx. Houve diferenças significativas (α = 0,05) para o grupo de pacientes com sobrepeso comparado ao grupo com peso normal para a ASC e nenhuma diferença significativa entre os grupos estudados para Cmáx. Os percentuais de diferença da ASC e Cmáx do grupo das pacientes com sobrepeso e obesas comparados com o grupo de pacientes com peso normal foram diminuindo quando a dose era ajustada pelo peso e IMC. Conclusões: O ajuste de dose pelo índice BSA, comumente usado na prática clínica, não produz concentrações plasmáticas iguais em grupos de pacientes com peso normal e com sobrepeso, indicando que outros índices devem ser considerados, como peso e IMC. / Objectives: to simulate a dose adjustment in patients with overweight and obesity using doxorrubicin (DOX), providing plasma concentrations similar to those of patients with normal weight. Methodology: plasma concentrations of DOX were determined in patients with breast cancer after the iv. administration of 60 mg/m2 of DOX, adjusted by the BSA and with an infusion time of 40 minutes (0.66 h). The patients were divided into three groups: (a) patients with normal weight (BMI < 24.9) (n = 3); b) patients with overweight (BMI 25.0 – 29,9) (n = 5); c) patients obese (BMI > 30.0) (n = 2). Samples were collected at 0.66, 1.66, 8.66, and 24,66 h. DOX's pharmacokinetic profiles were evaluated after quantification of DOX using a new HPLC method developed and validated. Results and discussion: pharmacokinetic parameters (AUC and Cmax) were analyzed by non-compartmental and compartmental approaches. Significant differences (α = 0.05) between overweight and obese groups when compared with the normal weight group were found with respect to AUC and significant difference between the group with overweight compared to the patients with normal weight was found for Cmax. After simulating the dose adjustment by weight and by BMI for overweight and obese patients, new values for Cmax ASC were calculated. The new values obtained using both weight and BMI were closer to the normal group than those obtained with the BSA. The percentage of difference of ASC and Cmax of the overweight and obese group compared with the Group of patients with normal weight were lower when the dose was adjusted by weight and IMC. Conclusions: dose adjustment index BSA, commonly used in clinical practice, produced different plasma concentrations in groups of patients with normal weight, overweight, and obese, indicating that other indexes must be considered, such as weight and BMI.

A mortalidade de pacientes portadores do HIV tem diminuído drasticamente desde a introdução da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) são 33,4 milhões de pessoas infectadas e, no Brasil, estima-se que cerca de 630 mil pessoas vivem com HIV ou SIDA. A terapia antirretroviral atual utiliza a combinação de três antirretrovirais (ARVs) que podem pertencer a duas ou três das seguintes classes: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos / nucleotídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNNs) e inibidores da protease do HIV (IPs). Embora a atual terapia antirretroviral tenha modificado significantemente a história natural do HIV, uma alta evidência de falhas terapêuticas ainda é observada em esquemas atualmente utilizados. Recentemente, a atenção tem se focado na importância da concentração plasmática de ARVs e, também, no fato de que as concentrações inadequadas do fármaco podem colaborar significativamente para a ineficácia do tratamento. Concentrações abaixo do intervalo terapêutico estão sendo associadas com a diminuição da resposta virológica e com o aumento de resistências isoladas e, concentrações acima desse intervalo estão sendo associadas ao surgimento de efeitos adversos. Com o objetivo de impedir a falha na utilização da terapia, tem sido indicado o monitoramento terapêutico de fármacos (MTF), na medida em que determina as concentrações plasmáticas fora da faixa terapêutica, detecta a dosagem incorreta e/ou a falta de adesão e, também, pode ser uma ferramenta útil na administração da toxicidade do fármaco. O Efavirenz (EFV), um ITRNN, está entre os ARVs mais amplamente utilizados. Em geral, é bem tolerado e possui uma meia-vida plasmática prolongada, uma baixa barreira genética e uma alta variabilidade interpaciente nos níveis plasmáticos. Entre os principais efeitos adversos relacionados à utilização do EFV estão as alterações neurológicas, a dislipidemia e o desenvolvimento de resistência após a descontinuação do tratamento. No entanto, a baixa barreira genética e a alta variabilidade plasmática entre indivíduos favorecem uma alta ocorrência de resistências fenotípicas, o que justifica a análise das concentrações plasmáticas deste fármaco através da utilização do monitoramento terapêutico. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método analítico sensível de detecção e quantificação, por cromatografia líquida de ultraeficiência (UPLC), capaz de medir as concentrações plasmáticas do EFV e, assim, associá-las com características demográficas e com o desenvolvimento de dislipidemia numa coorte de pacientes em terapia antirretroviral. Os resultados não apresentaram diferenças significativas entre as principais característcas demográficas e as concentrações plasmáticas de EFV. No entanto, houve uma relação inversa e significativa entre as concentrações de EFV e o peso e o índice de massa corporal (IMC). Encontramos uma alta variabilidade nas concentrações plasmáticas de EFV, embora a maioria das concentrações plasmáticas de EFV estar dentro do intervalo terapêutico. Contudo, ensaios clínicos maiores ainda são necessários para investigar melhor a concentração plasmática de EFV e os desfechos clínicos.

Esta dissertação teve como objetivo determinar parâmetros farmacocinéticos da metadona utilizada por via oral em diferentes formas farmacêuticas. A metadona foi administrada i.v. e v.o. (líquido e comprimido) (0,5 mg/kg) em cães da raça Cocker Spaniel Inglês. Foi também utilizada metadona comprimido (0,5 mg/kg) associada a cetoconazol (10 mg/kg, duas doses). As concentrações séricas resultantes foram determinadas por LC-MS/MS, empregando-se metodologia validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados por abordagem não compartimental e compartimental, utilizando os softwares Excel® 2003 e Scientist® 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, que foram comparados estatisticamente pelo teste Wilcoxon Rank-Sum e Kruskal-Wallis (α = 0,05). Os perfis plasmáticos da metadona i.v. foram descritos pelo modelo de dois compartimentos e o da metadona oral, pelo modelo de um compartimento. Após a administração da metadona oral, todos os grupos apresentaram concentrações séricas, com exceção do grupo que utilizou o comprimido de metadona isoladamente. O grupo que utilizou solução de metadona apresentou concentrações significativamente superiores ao grupo que recebeu comprimido de metadona isolado, com detecção de níveis do fármaco aos 5 min. O grupo associado ao cetoconazol apresentou o fenômeno de duplo pico plasmático sérico. Estes resultados nos permitem sugerir que a utilização de comprimido de metadona apresenta reduzida absorção, alcançando níveis séricos não quantificáveis pela metodologia empregada. No entanto, quando co-administrada com cetoconazol ou como solução, concentrações séricas foram detectadas, o que nos permite concluir que a utilização de metadona em solução se apresenta como uma boa alternativa para a administração oral deste fármaco em cães. / To determine pharmacokinetic parameters of methadone used in different formulations and routes of administration in dogs. Methadone alone was administered iv, bucal, esophagic and v.o. (liquid and tablet) (0.5 mg/kg) in dogs English Cocker Spaniel. It was also used methadone tablet (0.5 mg/kg) associated with ketoconazole (10 mg/kg, two doses). The resulting serum concentrations were determined by LC-MS/MS, using a validated methodology. The serum concentrations were evaluated by noncompartmental and compartmental model using the software Excel ® Scientist ® 2003 and 2.01, respectively, to determine the pharmacokinetic parameters, which were statistically compared using the Wilcoxon Rank-Sum and Kruskal-Wallis ( α=0.05). The plasma profiles of methadone i.v. are described by the compartmental model and the oral methadone for a noncompartimental model. After administration of methadone, all groups presented serum concentrations but the group that used the pill alone. The group using the methadone solution had significantly higher concentrations when compared with the group that received methadone isolated v.o., and the drug was detected in 5 min. The group associated with ketoconazole showed the phenomenon of double peak plasma. The tablet formulation of methadone reduced the absorption to values not measurable by the method used, however, when co-administered with ketoconazole or as a liquid formulation, serum concentrations were detected. The liquid formulation is presented as a potential alternative to oral administration of methadone in dogs.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Coorientador: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Thalita Pedroni Formariz Pilon / Resumo: A doxorrubicina (DOX) é o antineoplásico mais utilizado na terapêutica no tratamento de tumores sólidos e leucemias, porém sua cardiotoxicidade limita, muitas vezes, a continuidade do tratamento. Neste contexto, Formariz (2008) desenvolveu uma microemulsão (ME) contendo DOX (DOX-ME) que apresentou cardiotoxicidade reduzida - avaliada através da atividade da enzima MB da creatinina quinase (CKMB) - em relação ao produto comercial (pó liofilizado na forma de cloridrato). A DOX incorporada nessa nova ME apresentou aumento da DL50 em ratos Wistar e camundongos com manutenção da DE50, com consequente aumento da sua margem de segurança. Em estudos de farmacocinética pré-clínica foi observado que a DOX incorporada a esta microemulsão lipídica teve seus parâmetros farmacocinéticos modificados, apresentando menor volume de distribuição e diminuição da cardiotoxicidade, fato que sugere menor captação do fármaco pelo miocárdio. Neste estudo investigou-se a distribuição da DOX em tecido cardíaco e tumoral em camundongos Swiss fêmeas, nas quais foi inoculado e desenvolvido o tumor de Ehrlich. Esses animais foram distribuidos em dois grupos (n=7 cada) que receberam, por via intraperitoneal e em dose única (10 mg/kg), a DOX veiculada por microemulsão (DOX-ME) ou na forma de cloridrato (DOX-Cl). Quinze minutos após a administração os animais foram sacrificados por deslocamento cervical e a massa tumoral total e o coração foram coletados. Após a coleta as amostras foram processadas e analisadas em um sistema UPLC Waters® com detecção por fluorescência (ƛ exc = 480 nm; ƛ em= 560 nm), utilizando coluna Acquity CSH C18 1,7 μm (2,1 x 100 mm), protegida por coluna de guarda Vanguard C18 1,7 μm (2,1 x 50 mm). A fase móvel foi constituída de acetonitrila : ácido fórmico 0,1% (40:60), em modo isocrático, em fluxo de 0,4 mL/min. O volume de injeção foi de 10 μL de amostra no sistema cromatográfico. O método ... / Abstract: Doxorubicin (DOX) is the most used antineoplastic in the therapy for the treatment of solid tumors and leukemias but its cardiotoxicity often limits the continuity of the treatment. In this context, Formariz (2008) developed a microemulsion (ME) containing DOX (DOX-ME) that showed reduced cardiotoxicity - assessed by the activity of the enzyme creatine kinase MB (CK-MB) - in relation to the commercial product (in the form of hydrochloride lyophilized powder). The DOX incorporated into the new ME showed an increase of LD50 in rats and mice with the maintaining of the ED50, consequently increasing its safety margin. In preclinical pharmacokinetic studies was observed that the DOX lipid microemulsion had its pharmacokinetic parameters modified, with smaller volume of distribution and reduced cardiotoxicity, which suggests less drug uptake by the myocardium. In this study was investigated the distribution of DOX in cardiac tissue and tumor in female Swiss mice, which were inoculated and developed Ehrlich tumor. These animals were divided in two groups (n = 7) that received intraperitoneal dose (10 mg / kg) of DOX microemulsion (ME DOX) or hydrochloride (DOX-Cl) . Fifteen minutes after the administration, the animals were sacrificed by cervical dislocation and the total tumor mass and heart were collected. After collecting, the samples were processed and analyzed on a Waters ® UPLC System with fluorescence detection (ƛ exc = 480 nm; ƛ em = 560 nm) using column Acquity CSH C18 1.7 micrometre (2.1 x 100 mm) protected by guard column C18 Vanguard 1.7 micrometre (2.1 x 50 mm). The mobile phase consisted of acetonitrile: 0.1% formic acid (40:60) in isocratic flow at 0.4 ml / min. The injection volume was 10 uL of sample into the chromatographic system. The bioanalytical method was validated in accordance with resolutions of ANVISA and the guidance of the FDA, and demonstrated confidence limits appropriate for their application in the ... / Mestre

Orientador: Stelio Pacca Loureiro Luna / Coorientador: Teresa Dalla Costa / Banca: Francisco Teixeira / Banca: Adriano Carregaro / Banca: Rodrigo Marucio / Banca: Celso Rodrigues / Resumo: Estudos para desenvolver técnicas mais aperfeiçoadas na abordagem da dor merecem atenção. As nanopartículas são carreadores de fármacos, que podem aumentar sua eficácia terapêutica e diminuir os efeitos adversos. Ao considerar a possível excitação causada pelo uso de opioides por via IV, objetivou-se estudar opções alternativas a esta via para administrar metadona em equinos. seis éguas, de 2 a 4 anos, com peso médio de 354 ± 34 kg receberam com intervalo de sete dias e de forma aleatória 0,5 mg/kg de cloridrato de metadona O, IM e IV e nanopartículas lipídicas sólidas O. O avaliador não ciente do tratamento registrou a pressão arterial sistólica (PAS), a distancia do lábio inferior ao chão, as frequências cardíaca e respiratória, a motilidade intestinal e os limiares nociceptivos térmico, mecânico e elétrico durante 4 horas. Colheu-se sangue durante 6 horas para posterior análise da concentração plasmática de metadona por cromatografia de alta eficiência (CLAE). Avaliaram-se os perfis plasmáticos de metadona por abordagem não compartimental e compartimental. Analisou-se os dados paramétricos por modelos de medidas repetidas para avaliar diferenças entre os tratamentos e momentos. Usou-se o teste de Tukey para ajustar os valores-P resultantes das comparações múltiplas. Para dados não paramétricos, utilizou-se o teste Wilcoxon para comparar os tratamentos em cada momento e o de Bonferroni para ajustar o valor-P resultante das comparações múltiplas (p < 0,05). Em relação ao valor basal, nos animais tratados por via IV, a PAS aumentou por 80 minutos, os movimentos intestinais diminuíram entre 45 e 80 minutos e o limiar nociceptivo mecânico aumentou por 45 minutos. O limiar nociceptivo térmico aumentou em relação ao basal aos 60 e 80 minutos nos grupos IM e IV respectivamente e elétrico aumentou após o valor basal por 140 minutos após metadona IM e de 45 até 240 minutos ... / Abstract: Studies for the development of improved techniques for pain management deserve attention. Nanoparticles are carriers of drugs used to increase therapeutic efficacy and decrease adverse effects. Excitement is usually observed when opioids are administered intravenously. This study aimed to investigate new options, besides the intravenous route, for methadone administration in horses. The antinociceptive effect, physiologic parameters and pharmacokinetics (PK) were evaluated. Six mares (354 ± 34 kg; 2 - 4 years) received 0.5 mg/kg of oral, intramuscular and intravenous methadone or orally methadone nanoparticles formulation prepared in-house, at one week interval. A blinded observer registered non invasive systolic arterial blood pressure (SAP), heart and respiratory rates, distance from the floor to animal's muzzle, intestinal motility, and mechanical, thermal and electrical nociceptive thresholds for four hours. Blood samples were collected for up to six hours for measurement of plasma methadone concentration. Methadone PK was evaluated by non-compartmental and compartmental modeling. Two way ANOVA followed by Tukey or Wilcoxon test was used to compare differences among groups, followed by Bonferroni correction for multiple comparisons (P < 0.05). Compared to basal values, IV methadone increase SAP for 80 minutes, reduced intestinal motility between 45 and 80 minutes and increased mechanical threshold for 45 minutes. Thermal nociceptive thresholds increased for 60 and 80 minutes after IM and IV methadone and electrical nociceptive thresholds increased for 140 minute after IM methadone and from 45 to 240 minutes after IV methadone. After IV methadone, elimination was rapid (0.92 ± 0.32 L/h/kg for IV), half life was short (0.63 ± 0.11 h for IV) and mean retention time was 0.97 ± .0.17 h. One open compartmental model with first order elimination best described the plasma PK in all groups. Methadone PK profile was of first order ... / Doutor