Enterobactérias como Klebsiella pneumoniae e Enterobacter spp. estão entre as principais causas de infecções hospitalares e estão frequentemente associadas à produção da enzima Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A emergência de isolados produtores desta e de outras carbapenemases é um grave problema de saúde pública uma vez que as opções terapêuticas tornam-se extremamente limitadas. As polimixinas frequentemente constituem uma das poucas opções disponíveis, porém têm sido associadas a menor eficácia clínica, maior mortalidade e toxicidade. Além disso, há descrição in vitro da emergência de subpopulações heterorresistentes de isolados expostos a esta droga. Neste contexto, muitos estudos têm avaliado a terapia combinada como alternativa e a utilização das polimixinas com outras classes de antimicrobianos tem mostrado resultados mais eficazes em comparação às monoterapias no tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes, como aquelas produtoras KPC. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho de combinações entre polimixina B (PMB) com a tigeciclina (TGC) e com os carbapenêmicos imipenem (IPM) e meropenem (MEM) contra enterobactérias produtoras de KPC-2 pelo método de Time Kill Curves - TKC (Curva de Tempo-Morte). Os isolados foram previamente caracterizados como produtores de KPC-2 e incluíram seis clones de três espécies distintas, sendo dois isolados de K. pneumoniae (KP), dois de Enterobacter cloacae (EC) e dois de Serratia marcescens (SM), provenientes de banco de amostras. A PMB foi testada em concentrações de 0,5, 1,0 e 2,0 μg/mL, enquanto os carbapenêmicos e TGC foram testados a uma concentração fixa de 4,0 e 1,0 μg/mL, respectivamente. Os tubos contendo o inóculo e antibióticos foram incubados a 35 °C e uma alíquota foi semeada em placa de ágar sangue nos tempos: 0, 0,25, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas, para a contagem das colônias. Os resultados foram interpretados conforme as seguintes definições: i) atividade bactericida = redução ≥ 3 log10 na contagem total de unidades formadoras de colônia (UFC)/mL comparado ao inóculo inicial; ii) atividade bacteriostática = manutenção ou redução < 3 log10 na contagem total de UFC/mL comparado ao inóculo original; iii) sinergismo = diminuição ≥ 2 log10 na contagem total de UFC/mL entre a combinação de antimicrobianos e o agente mais ativo, após 24 horas de incubação. De acordo com nossos resultados, IPM, MEM e TGC não apresentaram efeito bacteriostático ou bactericida quando testados como única droga contra todos os isolados produtores de KPC-2. Todas as combinações de antibióticos mostraram sinergismo com atividade bactericida ou, pelo menos, um efeito bacteriostático para todos os isolados testados, sendo as combinações mais efetivas aquelas onde a de PMB foi usada nas concentrações de 1,0 e 2,0 μg/mL e combinada aos carbapenêmicos. Embora tenham sido observadas concentrações inibitórias mínimas elevadas para PMB contra os isolados de SM, para ambas as cepas houve sinergismo quando a PMB foi combinada a IPM e MEM. Nossos resultados confirmam a superioridade das combinações de antimicrobianos em comparação às monoterapias e sugerem que, a PMB combinada com carbapenêmicos ou TCG pode ser uma opção terapêutica eficaz para o tratamento de infecções causadas por isolados de enterobactérias produtores de KPC-2. / Enterobacteria such as Klebsiella pneumoniae and Enterobacter spp. are among the leading causes of nosocomial infections and are often associated with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) production. The emergence of KPC and other carbapenemases is a serious public health problem due to the limited therapeutic. Polymyxins often constitute one of the few options available, but it have been associated with lower clinical efficacy, toxicity and increased mortality. Moreover, several studies have demonstrated the emergence of heteroresistant subpopulations when isolates are exposed to this drug. In this context, some authors have evaluated the combined therapy as an alternative and the use of polymyxins with other classes of antibiotics have shown to be more effective compared to the monotherapies for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. Therefore, the aim of this study was to evaluate the performance of polymyxin B (PMB) with carbapenems imipenem (IPM) and meropenem (MEM) and tigecycline (TGC) combinations against KPC-2 producing Enterobacteriaceae by Time Kill Curves method. Isolates were previously characterized as KPC-2 producing comprising six distinct clones that included: two K. pneumoniae (KP), two Enterobacter cloacae (EC) and two Serratia marcescens (SM). PMB was tested at concentrations 0,5, 1,0 and 2,0 μg/mL, whereas carbapenems and TGC were tested at a fixed concentration of 4.0 and 1.0 μg/mL, respectively. Tubes with inoculum and antibiotics were incubated at 35 °C and an aliquot was plated on blood agar plates at times: 0, 0.25, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours for counting colonies. The results were interpreted according to the following definitions: i) bactericidal activity = ≥ 3 log10 reduction in total count of colony forming units (CFU)/mL compared to the initial inoculum; ii) bacteriostatic activity = maintenance or reduction < 3 log10 in total count of CFU/mL compared to the original inoculum; iii) synergism = ≥ 2 log10 decrease in total count of CFU/ml between the combination and the most active antimicrobial agent after 24 hours of incubation. According to our results, IPM, MEM and TGC showed no bacteriostatic or bactericidal effects when tested as a single drug against all KPC-2-producing isolates. All combinations of antibiotics showed synergism with bactericidal activity or at least, a bacteriostatic effect for all the six isolates. The more effective combinations were those that PMB was used at 1,0 and 2,0 μg/mL, combined with carbapenems. Although high minimum inhibitory concentrations were observed for PMB against isolates of SM, for both strains, synergism was observed when PMB was combined with IPM and MEM. Our results confirm the superiority of antimicrobial combinations compared to monotherapies and suggest that PMB combined with carbapenem or TCG can be an effective therapeutic option for the treatment of infections caused by KPC-2-producing Enterobacteriaceae.

Diante do aumento global da resistência microbiana, cada vez mais as combinações de antimicrobianos são utilizadas na tentativa de obter uma atividade sinérgica eficaz que possa ser utilizada na prática clínica. O objetivo deste trabalho foi comparar a atividade de polimixina B isoladamente e em combinação com tigeciclina e carbapenêmicos (ertapenem e meropenem), frente a isolados de Enterobacter sp. resistentes aos carbapenêmicos. Foram selecionados quatro isolados de Enterobacter sp. resistentes aos carbapenêmicos, sendo três isolados produtores de carbapenemases (KPC, NDM, OXA-48-like) e um não produtor de carbapenemases (NPC). A avaliação da atividade sinérgica antimicrobiana foi realizada por ensaio de time-kill com as seguintes concentrações de cada antimicrobiano: tigeciclina 1mg/L, meropenem 1mg/L e ertapenem 0,5mg/L, que correspondem aos pontos de corte de sensibilidade do CLSI (2016). Para polimixina B, foram utilizadas diferentes concentrações de acordo com o perfil de susceptibilidade do isolado: para os isolados sensíveis, utilizou-se 0,5x; 1x e 2x a CIM do isolado; para o isolado resistente, foram utilizados 0,5x; 1x e 2x o ponto de corte de sensibilidade do CLSI (2 mg/L). Foi considerada sinérgica a combinação com redução ≥ 2 logs do inoculo inicial em comparação ao antimicrobiano sozinho mais ativo. As combinações de polimixina B em diferentes concentrações (0,5; 1 e 2mg/L) com meropenem apresentaram atividade sinérgica para a cepa produtora de NDM (CIM polimixina B 1 mg/L; CIM meropenem 8 mg/L) As combinações de polimixina B com tigeciclina foram sinérgicas apenas na concentração de polimixina B de 0,125 mg/L para cepa produtora de OXA-48-like (CIM polimixina B 0,25 mg/L; CIM tigeciclina 2 mg/L) e na concentração de 1 mg/L para a cepa produtora de NDM. Para a cepa NPC (CIM polimixina B 0,5 mg/L; CIM tigeciclina 4 mg/L; CIM meropenem 4 mg/L), apenas a tripla combinação com polimixina B (1 mg/L), tigeciclina e meropenem apresentou atividade sinérgica. A combinação de dois carbapenêmicos não apresentou atividade sinérgica para nenhum isolado, porém, quando acrescentado tigeciclina ao esquema, observou-se sinergismo no isolado produtor de OXA-48-like, o que leva ao questionamento da efetividade da terapia “carbapenem suicida”. Para o isolado produtor de KPC e com padrão de resistência a polimixina B, nenhuma das combinações testadas apresentou sinergismo. Esta situação é bastante preocupante devido à alta prevalência de infecções por bactérias produtoras de KPC nos hospitais brasileiros, juntamente com as crescentes taxas de resistência as polimixinas. / Due to the increase in microbial resistance, combinations of antimicrobials are increasingly being used to improve the therapeutic response. The objective of this study was to compare the activity of polymyxin B alone and in combination with tigecycline and carbapenem (ertapenem and meropenem) against to carbapenem-resistant Enterobacter sp isolates. Four isolates were selected, three were carbapenemase-producing (KPC, NDM, OXA-48-like) and a non-carbapenemase-producing (NCP). The evaluation of synergistic antimicrobial activity was performed by time-kill assay with the following concentrations of each antimicrobial: tigecycline 1mg/L, meropenem 1mg/L and ertapenem 0.5mg/L, which correspond to the breakpoints of CLSI (2016). For polymyxin B, different concentrations were used according to the susceptibility profile of the isolate: for susceptible isolates, it was used 0.5x; 1x and 2x the MIC of the isolate, for the resistant isolates it was used 0.5x; 1x and 2x the breakpoint of CLSI (2 mg/L). The combination with reduction ≥ 2 logs of the initial inoculum compared to the most active antimicrobial alone was considered synergies. Combinations of polymyxin B at different concentrations (0.5; 1 and 2 mg/L) with meropenem showed synergistic activity for the NDM-producing isolate (MIC polymyxin B 1 mg/L, MIC meropenem 8 mg/L) Combinations of polymyxin B with tigecycline were synergistic only at the concentration of polymyxin B of 0.125 mg/L for the OXA-48-like-producing isolate (MIC polymyxin B 0.25 mg/L, MIC tigecycline 2 mg/L) and at the concentration of 1 mg/L for the NDM-producing isolate. For the NCP isolate (MIC polymyxin B 0.5 mg/L; MIC tigecycline 4 mg/L; MIC meropenem 4 mg/L), only the triple combination of polymyxin B (1 mg/L) plus tigecycline and meropenem presented synergistic activity. The combination of two carbapenems was not synergic for the four isolates; however, when tigecycline was added to the regimen, synergies for the OXA-48-like-producing isolate were observed. Therefore, the so called, "carbapenem suicide" therapy was not effective in vitro against our isolates. For the KPC-producing isolate that it is polymyxin B resistant, none of the combinations tested showed synergies. This situation is very worrisome due to high prevalence of infections by KPC-producing in the Brazilian hospitals, associate with the increasing rates of polymyxins resistance.

A.baumannii é um importante patógeno em infecções nosocomiais principalmente por sua capacidade de se tornar resistente aos antimicrobianos. Surtos de A.baumannii resistente aos carbapenêmicos (ABRC) têm sido descritos em todo mundo. Devido à emergência de resistência aos antimicrobianos e ausência de novas opções de tratamento, as polimixinas reemergiram como opção de terapia contra infecções causadas por A.baumannii. O uso de polimixina é associado a maior mortalidade e menor eficácia comparada a outros antimicrobianos. Alguns estudos in vitro têm avaliado a combinação de polimixina com outros antimicrobianos a fim de aumentar a eficácia dos tratamentos. O objetivo deste estudo foi avaliar o sinergismo entre a polimixina B com outros antimicrobianos em isolados de ABRC, pelo método de Curvas Tempo-Morte bacteriana (Time- Kill Curves). Os isolados foram provenientes de banco de amostras e foram avaliadas as combinações de polimixina B com carbapenêmicos (imipenem e meropenem), tigeciclina, rifampicina, amicacina e ceftazidima. As combinações foram testadas nos tempo 0, 30’, 1,4,12 e 24 h. Sinergismo entre polimixina B foi demonstrado contra todos antimicrobianos para ambos isolados, exceto para ceftazidima e imipenem no isolado 1. Nosso estudo mostrou que tigeciclina, amicacina e rifampicina são agentes mais ativos combinados com polimixina B, sendo assim estes agentes podem apresentar efeito benéfico em combinação com a polimixina no tratamento de ABRC. / A.baumannii is an important pathogen in nosocomial infections primarily for its ability to become resistant to antimicrobials. Outbreaks carbapenem- resistant A.baumannii (CRAB) has been described worldwide. Due to the emergence of antimicrobial resistance and the absence of new treatment options, the polymyxins reemerged as an option therapy against infections caused by A.baumannii. The use of polymyxin is associated with higher mortality and lower effectiveness compared to other antimicrobials. In vitro studies have evaluated the combination of polymyxin with other antimicrobial agents to enhance the effectiveness of the treatments. This study was to evaluate the synergy between polymyxin B with other antimicrobials in isolates from ABRC, by Time-Kill Curves. The isolates were from stool samples and were evaluated combinations of polymyxin B with carbapenems (imipenem and meropenem), tigecycline, rifampin, amikacin and ceftazidime. The combinations were tested at time 0, 30 ', 1,4,12 and 24 h. Synergism between polymyxin B was demonstrated against all antimicrobials for both isolates, except for ceftazidime and imipenem in isolated 2. Our study showed that tigecycline, amikacin and rifampicin more active agents are combined with polymyxin B, and thus these agents may have a beneficial effect in combination with a polymyxin in treating CRAB.

Enterobactérias como Klebsiella pneumoniae e Enterobacter spp. estão entre as principais causas de infecções hospitalares e estão frequentemente associadas à produção da enzima Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A emergência de isolados produtores desta e de outras carbapenemases é um grave problema de saúde pública uma vez que as opções terapêuticas tornam-se extremamente limitadas. As polimixinas frequentemente constituem uma das poucas opções disponíveis, porém têm sido associadas a menor eficácia clínica, maior mortalidade e toxicidade. Além disso, há descrição in vitro da emergência de subpopulações heterorresistentes de isolados expostos a esta droga. Neste contexto, muitos estudos têm avaliado a terapia combinada como alternativa e a utilização das polimixinas com outras classes de antimicrobianos tem mostrado resultados mais eficazes em comparação às monoterapias no tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes, como aquelas produtoras KPC. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho de combinações entre polimixina B (PMB) com a tigeciclina (TGC) e com os carbapenêmicos imipenem (IPM) e meropenem (MEM) contra enterobactérias produtoras de KPC-2 pelo método de Time Kill Curves - TKC (Curva de Tempo-Morte). Os isolados foram previamente caracterizados como produtores de KPC-2 e incluíram seis clones de três espécies distintas, sendo dois isolados de K. pneumoniae (KP), dois de Enterobacter cloacae (EC) e dois de Serratia marcescens (SM), provenientes de banco de amostras. A PMB foi testada em concentrações de 0,5, 1,0 e 2,0 μg/mL, enquanto os carbapenêmicos e TGC foram testados a uma concentração fixa de 4,0 e 1,0 μg/mL, respectivamente. Os tubos contendo o inóculo e antibióticos foram incubados a 35 °C e uma alíquota foi semeada em placa de ágar sangue nos tempos: 0, 0,25, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas, para a contagem das colônias. Os resultados foram interpretados conforme as seguintes definições: i) atividade bactericida = redução ≥ 3 log10 na contagem total de unidades formadoras de colônia (UFC)/mL comparado ao inóculo inicial; ii) atividade bacteriostática = manutenção ou redução < 3 log10 na contagem total de UFC/mL comparado ao inóculo original; iii) sinergismo = diminuição ≥ 2 log10 na contagem total de UFC/mL entre a combinação de antimicrobianos e o agente mais ativo, após 24 horas de incubação. De acordo com nossos resultados, IPM, MEM e TGC não apresentaram efeito bacteriostático ou bactericida quando testados como única droga contra todos os isolados produtores de KPC-2. Todas as combinações de antibióticos mostraram sinergismo com atividade bactericida ou, pelo menos, um efeito bacteriostático para todos os isolados testados, sendo as combinações mais efetivas aquelas onde a de PMB foi usada nas concentrações de 1,0 e 2,0 μg/mL e combinada aos carbapenêmicos. Embora tenham sido observadas concentrações inibitórias mínimas elevadas para PMB contra os isolados de SM, para ambas as cepas houve sinergismo quando a PMB foi combinada a IPM e MEM. Nossos resultados confirmam a superioridade das combinações de antimicrobianos em comparação às monoterapias e sugerem que, a PMB combinada com carbapenêmicos ou TCG pode ser uma opção terapêutica eficaz para o tratamento de infecções causadas por isolados de enterobactérias produtores de KPC-2. / Enterobacteria such as Klebsiella pneumoniae and Enterobacter spp. are among the leading causes of nosocomial infections and are often associated with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) production. The emergence of KPC and other carbapenemases is a serious public health problem due to the limited therapeutic. Polymyxins often constitute one of the few options available, but it have been associated with lower clinical efficacy, toxicity and increased mortality. Moreover, several studies have demonstrated the emergence of heteroresistant subpopulations when isolates are exposed to this drug. In this context, some authors have evaluated the combined therapy as an alternative and the use of polymyxins with other classes of antibiotics have shown to be more effective compared to the monotherapies for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. Therefore, the aim of this study was to evaluate the performance of polymyxin B (PMB) with carbapenems imipenem (IPM) and meropenem (MEM) and tigecycline (TGC) combinations against KPC-2 producing Enterobacteriaceae by Time Kill Curves method. Isolates were previously characterized as KPC-2 producing comprising six distinct clones that included: two K. pneumoniae (KP), two Enterobacter cloacae (EC) and two Serratia marcescens (SM). PMB was tested at concentrations 0,5, 1,0 and 2,0 μg/mL, whereas carbapenems and TGC were tested at a fixed concentration of 4.0 and 1.0 μg/mL, respectively. Tubes with inoculum and antibiotics were incubated at 35 °C and an aliquot was plated on blood agar plates at times: 0, 0.25, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours for counting colonies. The results were interpreted according to the following definitions: i) bactericidal activity = ≥ 3 log10 reduction in total count of colony forming units (CFU)/mL compared to the initial inoculum; ii) bacteriostatic activity = maintenance or reduction < 3 log10 in total count of CFU/mL compared to the original inoculum; iii) synergism = ≥ 2 log10 decrease in total count of CFU/ml between the combination and the most active antimicrobial agent after 24 hours of incubation. According to our results, IPM, MEM and TGC showed no bacteriostatic or bactericidal effects when tested as a single drug against all KPC-2-producing isolates. All combinations of antibiotics showed synergism with bactericidal activity or at least, a bacteriostatic effect for all the six isolates. The more effective combinations were those that PMB was used at 1,0 and 2,0 μg/mL, combined with carbapenems. Although high minimum inhibitory concentrations were observed for PMB against isolates of SM, for both strains, synergism was observed when PMB was combined with IPM and MEM. Our results confirm the superiority of antimicrobial combinations compared to monotherapies and suggest that PMB combined with carbapenem or TCG can be an effective therapeutic option for the treatment of infections caused by KPC-2-producing Enterobacteriaceae.

Enterobactérias como Klebsiella pneumoniae e Enterobacter spp. estão entre as principais causas de infecções hospitalares e estão frequentemente associadas à produção da enzima Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). A emergência de isolados produtores desta e de outras carbapenemases é um grave problema de saúde pública uma vez que as opções terapêuticas tornam-se extremamente limitadas. As polimixinas frequentemente constituem uma das poucas opções disponíveis, porém têm sido associadas a menor eficácia clínica, maior mortalidade e toxicidade. Além disso, há descrição in vitro da emergência de subpopulações heterorresistentes de isolados expostos a esta droga. Neste contexto, muitos estudos têm avaliado a terapia combinada como alternativa e a utilização das polimixinas com outras classes de antimicrobianos tem mostrado resultados mais eficazes em comparação às monoterapias no tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes, como aquelas produtoras KPC. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o desempenho de combinações entre polimixina B (PMB) com a tigeciclina (TGC) e com os carbapenêmicos imipenem (IPM) e meropenem (MEM) contra enterobactérias produtoras de KPC-2 pelo método de Time Kill Curves - TKC (Curva de Tempo-Morte). Os isolados foram previamente caracterizados como produtores de KPC-2 e incluíram seis clones de três espécies distintas, sendo dois isolados de K. pneumoniae (KP), dois de Enterobacter cloacae (EC) e dois de Serratia marcescens (SM), provenientes de banco de amostras. A PMB foi testada em concentrações de 0,5, 1,0 e 2,0 μg/mL, enquanto os carbapenêmicos e TGC foram testados a uma concentração fixa de 4,0 e 1,0 μg/mL, respectivamente. Os tubos contendo o inóculo e antibióticos foram incubados a 35 °C e uma alíquota foi semeada em placa de ágar sangue nos tempos: 0, 0,25, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas, para a contagem das colônias. Os resultados foram interpretados conforme as seguintes definições: i) atividade bactericida = redução ≥ 3 log10 na contagem total de unidades formadoras de colônia (UFC)/mL comparado ao inóculo inicial; ii) atividade bacteriostática = manutenção ou redução < 3 log10 na contagem total de UFC/mL comparado ao inóculo original; iii) sinergismo = diminuição ≥ 2 log10 na contagem total de UFC/mL entre a combinação de antimicrobianos e o agente mais ativo, após 24 horas de incubação. De acordo com nossos resultados, IPM, MEM e TGC não apresentaram efeito bacteriostático ou bactericida quando testados como única droga contra todos os isolados produtores de KPC-2. Todas as combinações de antibióticos mostraram sinergismo com atividade bactericida ou, pelo menos, um efeito bacteriostático para todos os isolados testados, sendo as combinações mais efetivas aquelas onde a de PMB foi usada nas concentrações de 1,0 e 2,0 μg/mL e combinada aos carbapenêmicos. Embora tenham sido observadas concentrações inibitórias mínimas elevadas para PMB contra os isolados de SM, para ambas as cepas houve sinergismo quando a PMB foi combinada a IPM e MEM. Nossos resultados confirmam a superioridade das combinações de antimicrobianos em comparação às monoterapias e sugerem que, a PMB combinada com carbapenêmicos ou TCG pode ser uma opção terapêutica eficaz para o tratamento de infecções causadas por isolados de enterobactérias produtores de KPC-2. / Enterobacteria such as Klebsiella pneumoniae and Enterobacter spp. are among the leading causes of nosocomial infections and are often associated with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) production. The emergence of KPC and other carbapenemases is a serious public health problem due to the limited therapeutic. Polymyxins often constitute one of the few options available, but it have been associated with lower clinical efficacy, toxicity and increased mortality. Moreover, several studies have demonstrated the emergence of heteroresistant subpopulations when isolates are exposed to this drug. In this context, some authors have evaluated the combined therapy as an alternative and the use of polymyxins with other classes of antibiotics have shown to be more effective compared to the monotherapies for the treatment of infections caused by multiresistant bacteria. Therefore, the aim of this study was to evaluate the performance of polymyxin B (PMB) with carbapenems imipenem (IPM) and meropenem (MEM) and tigecycline (TGC) combinations against KPC-2 producing Enterobacteriaceae by Time Kill Curves method. Isolates were previously characterized as KPC-2 producing comprising six distinct clones that included: two K. pneumoniae (KP), two Enterobacter cloacae (EC) and two Serratia marcescens (SM). PMB was tested at concentrations 0,5, 1,0 and 2,0 μg/mL, whereas carbapenems and TGC were tested at a fixed concentration of 4.0 and 1.0 μg/mL, respectively. Tubes with inoculum and antibiotics were incubated at 35 °C and an aliquot was plated on blood agar plates at times: 0, 0.25, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours for counting colonies. The results were interpreted according to the following definitions: i) bactericidal activity = ≥ 3 log10 reduction in total count of colony forming units (CFU)/mL compared to the initial inoculum; ii) bacteriostatic activity = maintenance or reduction < 3 log10 in total count of CFU/mL compared to the original inoculum; iii) synergism = ≥ 2 log10 decrease in total count of CFU/ml between the combination and the most active antimicrobial agent after 24 hours of incubation. According to our results, IPM, MEM and TGC showed no bacteriostatic or bactericidal effects when tested as a single drug against all KPC-2-producing isolates. All combinations of antibiotics showed synergism with bactericidal activity or at least, a bacteriostatic effect for all the six isolates. The more effective combinations were those that PMB was used at 1,0 and 2,0 μg/mL, combined with carbapenems. Although high minimum inhibitory concentrations were observed for PMB against isolates of SM, for both strains, synergism was observed when PMB was combined with IPM and MEM. Our results confirm the superiority of antimicrobial combinations compared to monotherapies and suggest that PMB combined with carbapenem or TCG can be an effective therapeutic option for the treatment of infections caused by KPC-2-producing Enterobacteriaceae.

Hepatitis C implications go beyond liver complications, reflecting on systemic metabolic manifestations with consequent deleterious effect on the disease’s clinical course. In view of the pathogenic association between hepatitis C and metabolic dysfunctions, it was justified to perform this study in the care reference center of patients with hepatitis C diagnosis in the State of Sergipe, Brazil, in order to evaluate the anthropometric and metabolic profile evolution of these individuals in triple therapy and nutritional monitoring. This is an observational and descriptive study conducted with data from clinical and nutrition records of patients with chronic hepatitis C, adults or elderly patients in triple therapy attended at the University Hospital of Sergipe’s outpatient clinic. The individual diet plan was delivered after the first nutritional consultation and before the drug therapy start. Anthropometric evaluations were performed, data were collected from the biochemical profile and the extent of sustained virological response was analyzed after the end of drug treatment. It was observed a reduction at the percentage of subjects at risk (p = 0.002) and at substantially increased risk (p <0.001) for waist circumference (WC), and reduction of the percentage of individuals at risk (p <0.001) according to waist-to-height ratio (WHtR). There was a significant reduction in fasting blood glucose (p = 0.014), total cholesterol (p <0.001) and LDL cholesterol (p <0.001).In addition, there was a significant reduction in the prevalence of subjects with altered fasting plasma glucose among patients who achieved sustained virological response and those who did not achieve therapeutic success. Based on these results, it is suggested that nutritional monitoring combined with drug therapy for patients with hepatitis C, provided a positive evolution of the anthropometric and metabolic parameters of the sample, which may represent an effective therapeutic approach in the fight against the systemic manifestations associated with hepatitis C. / As implicações da hepatite C vão além de complicações hepáticas, refletindo em manifestações metabólicas sistêmicas com consequente efeito deletério no curso clínico da doença. Diante da associação patogênica entre hepatite C e disfunções metabólicas, justifica-se a execução desse estudo no centro de referência na assistência a pacientes com diagnóstico de hepatite C no Estado de Sergipe, com objetivo de avaliar a evolução perfil antropométrico e metabólico desses indivíduos em terapia medicamentosa tripla em acompanhamento nutricional. Trata-se de um estudo do tipo observacional e descritivo realizado com dados de prontuários clínicos e registros de nutrição de pacientes com hepatite C crônica, adultos ou idosos em terapia tripla assistidos no ambulatório do Hospital Universitário de Sergipe. O plano alimentar individual foi entregue após a primeira consulta nutricional e antes do início do tratamento farmacológico. Foram realizadas avaliações antropométricas, coletados dados do perfil bioquímico e analisado o alcance da resposta virológica sustentada após o término do tratamento medicamentoso. Observou-se redução do percentual de indivíduos com risco (p = 0,002) e em risco substancialmente aumentado (p < 0,001) para a Circunferência da Cintura (CC) e do percentual de indivíduos em risco (p < 0,001) de acordo com a Relação Cintura Estatura (RCEst). Verificou-se redução nos valores de glicemia de jejum (p = 0,014), colesterol total (p < 0,001) e LDL colesterol (p < 0,001). Além disso, tanto entre os pacientes que alcançaram a resposta virológica sustentada, quanto entre os que não obtiveram sucesso terapêutico, houve redução significativa na prevalência de indivíduos com alterações de glicemia de jejum. A partir destes resultados, sugere-se que acompanhamento nutricional aliado ao tratamento medicamentoso para pacientes com hepatite C, proporcionou uma evolução positiva dos parâmetros antropométricos e metabólicos da amostra, o que pode representar uma abordagem terapêutica eficaz no combate às manifestações sistêmicas associadas à hepatite C. / Aracaju, SE

A obesidade é uma doença crônica que vêm alcançando proporções epidêmicas em todo o mundo. É um fator de risco para inúmeras desordens médicas, morbidade e mortalidade, além de estar também associada a um aumento dos custos socioeconômicos e com saúde. O tratamento a longo prazo, incluindo a farmacoterapia, mostra-se necessário para muitos pacientes obesos. Neste contexto, este trabalho teve a finalidade de avaliar a tolerabilidade e eficácia clínica da Fluoxetina, adjunta a uma dieta de 1.500 Kcal/dia, na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos em mulheres obesas. Cloridrato de Fluoxetina (60 mg/dia), foi comparado ao placebo em 19 mulheres obesas, durante 90 dias de tratamento. O grupo Fluoxetina (n=9) apresentou uma redução estatisticamente significativa do peso (-9,24 vs -1,05 kg), IMC (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) e circunferência abdominal (-12,3 vs -2,9 cm), em relação ao placebo (n=10). Observou-se ainda uma elevação estatisticamente significativa dos níveis séricos de HDL-colesterol (p< 0,01) no grupo tratado com o fármaco, e uma redução significativa dos níveis plasmáticos de triglicérides (-39,5 vs +18,7 mg/dL) quando comparado ao grupo placebo. As reações adversas mais comumente reportadas pelos pacientes foram insônia, náuseas e sonolência. Concluímos que a Fluoxetina demonstrou ser um fármaco bem tolerado e eficaz na redução de parâmetros antropométricos e metabólicos, prevenindo o desenvolvimento de fatores de risco cardiovasculares e diminuindo morbidade em mulheres obesas. / Obesity is a chronic condition that has been reaching epidemic proportions worldwide. It is a risk factor for numerous medical disorders and excessive mortality. Long-term treatment, including pharmacotherapy, may be necessary for many obese patients. This study aimed to assess the tolerability and clinical effectiveness of Fluoxetine, as an adjunct therapy to a 1.500 Kcal/day diet, in reducing anthropometric and metabolic parameters in obese women. Fluoxetine (60 mg/day), was compared to placebo in 19 obese females in a 90-day trial. Fluoxetine therapy (n=9) resulted in a statistically significant greater mean reduction in weight (-9,24 vs -1,05 kg), BMI (-3,64 vs -0,45 Kg/m²) and waist circumference (-12,3 vs -2,9 cm), than placebo group (n=10). There was also an elevation of HDL-cholesterol (p< 0,01) in Fluoxetine group and mean triglycerides levels was reduced (-39,5 vs +18,7 mg/dL) when compared to placebo. Side effects most commonly reported by the patients were insomnia, nausea and somnolence. We concluded that Fluoxetine may provide an effective and well tolerated possibility in reducing anthropometric and metabolic parameters, preventing the development of cardiovascular risk factors and reducing morbidity in obese women.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-03-30T17:53:42Z No. of bitstreams: 1 muiaraaparecidamoraes.pdf: 2242922 bytes, checksum: 649dffc13e33d3863587f15980f26e52 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-04-24T02:55:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 muiaraaparecidamoraes.pdf: 2242922 bytes, checksum: 649dffc13e33d3863587f15980f26e52 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-24T02:55:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 muiaraaparecidamoraes.pdf: 2242922 bytes, checksum: 649dffc13e33d3863587f15980f26e52 (MD5) Previous issue date: 2013-07-19 / Palicourea rigida Kunth, pertencente à família Rubiaceae, têm sido utilizada na medicina popular para o tratamento de inflamação e infecção do trato urinário e do aparelho reprodutor feminino. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o potencial químico-farmacológico de P. rigida e verificar a sua adequação aos padrões normativos do Sistema Único de Saúde (SUS). Folhas secas e pulverizadas foram submetidas à extração em etanol. Após remoção do solvente, extrato etanólico sofreu fracionamento por partição, produzindo as frações hexânica, diclorometânica, em acetato de etila e butanólica. Foram realizadas prospecção fitoquímica, quantificação de fenóis totais e flavonoides por espectrofotometria e análise por cromatografia líquida de alta eficiência. A atividade antioxidante foi avaliada pelos métodos do DPPH, bioautografia, poder de redução e -caroteno/ácido linoléico. A toxidez aguda foi determinada e as atividades antinociceptiva (testes de contorções, formalina e placa quente) e antiinflamatória (ensaios de edema de pata e pleurisia) foram realizadas. Análise da viabilidade da inclusão da P. rigida na lista de plantas de interesse ao SUS foi verificada. Os dados foram demonstrados através da média±erro padrão. Análise de variância seguida dos testes de Turkey ou Student-Newman-Keuls foram usados para medir o grau de significância para p < 0,05. Flavonoides, taninos, cumarinas, terpenoides e esteroides, alcaloides e antraquinonas foram detectadas em P. rigida. Os fenóis totais variaram entre 3,72 e 28,05 g/100 g, enquanto os flavonoides foram de 1,95 e 14,15 g/100g. Rutina e quercetina foram identificadas nas frações em acetato de etila e butanólica, respectivamente. Usando DPPH, as CE50 mostraram valores entre 24,51 ± 0,52 a 125,79 ± 0,10μg/mL, enquanto o poder de redução produziu CE50 de 183,09 ± 1,84 a 703,14 ± 1,15 μg/mL. As porcentagens de inibição da oxidação do -caroteno foram de 24,30 ± 3,38 a 84,76 ± 1,40. O extrato etanólico inibiu as contorções abdominais em 32,88 (100 mg/kg), 34,25 (200 mg/kg) e 61,64% (400 mg/kg). Doses de 200 e 400 mg/kg inibiram a primeira fase em 13,80 (200 mg/kg) e 24,74% (400 mg/kg), enquanto a segunda fase foi reduzida em 10,52 (100 mg/kg), 22,92 (200 mg/kg) e 35,73% (400 mg/kg). Após 90 min de tratamento, doses de 200 mg/kg (36,61%) e 400 mg/kg (71,21%) prolongaram o tempo de latência. Doses de 200 e 400 mg/kg reduziram o edema de pata após 3 e 4 h de tratamento. O volume do exsudato foi reduzido em 27,18 (200 mg/kg) e 36,89% (400 mg/kg) e o número de leucócitos totais sofreu inibição de 11,94 e 24,91% nas doses de 200 e 400 mg/kg, respectivamente. Os resultados indicaram que P. rigida constitui uma fonte promissora de substâncias bioativas com atividades antioxidante, antinociceptiva e anti-inflamatória, justificando o uso popular e reunindo características importantes de interesse do SUS. / Palicourea rigida Kunth, belonging to the family Rubiaceae, have been used in folk medicine for the treatment of inflammation and infection of the urinary tract and the female reproductive tract. This study aimed to evaluate the potential chemical-pharmacological P. rigida and verify its appropriateness to normative standards of the Unified Health System (SUS). Dried and sprayed leaves were extracted in ethanol. After removing the solvent, ethanol extract was submmited to the fractionation by partition to obtain the hexanic, dichlorometanic, in ethyl acetate and butanolic fractions. Phytochemical screening, quantification of total phenols and flavonoids by spectrophotometry and analysis by high performance liquid chromatography were performed. The antioxidant activity was evaluated by DPPH, bioautography, power reduction and -carotene/linoleic acid methods. Acute toxicity was determined and the antinociceptive (writhing, formalin and hot plate tests) and anti-inflammatory activities (paw edema and pleurisy methods) were evaluated. Analysis of the feasibility of inclusion of P. rigida in list of plants of interest to the SUS has been verified. Data were expressed by mean ± standard error. Analysis of variance followed by Turkey or Student-Newman-Keuls tests was used to measure the degree of significance to p < 0.05. Flavonoids, tannins, coumarins, terpenoids and steroids, alkaloids and anthraquinones were detected in P. rigida. The total phenols ranged between 3.72 and 28.05 g/100 g, while flavonoids were 1.95 and 14.15 g/100g. Rutin and quercetin were identified in ethyl acetate and butanolic fractions, respectively. Using DPPH, the values of EC50 showed between 24.51 ± 0.52 to 125.79 ± 0.10 mg/mL, while reducing power produced EC50 of 183.09 ± 1.84 to 703.14 ± 1.15 mg/mL. The percentages of inhibition of -carotene oxidation were 24.30 ± 3.38 to 84.76 ± 1.40. The ethanol extract inhibited the writhing at 32.88 (100 mg/kg), 34.25 (200 mg/kg) and 61.64% (400 mg/kg). Doses of 200 and 400 mg/kg inhibited the first phase in 13.80 (200 mg/kg) and 24.74% (400 mg/kg), while the second phase was reduced by 10.52 (100 mg / kg) , 22.92 (200 mg/kg) and 35.73% (400 mg/kg). After 90 min of treatment, doses of 200 mg/kg (36.61%) and 400 mg/kg (71.21%) prolonged the latency time. Doses of 200 and 400 mg/kg reduced the paw edema after 3 and 4 hours of treatment. The volume of exudate was reduced by 27.18 (200 mg/kg) and 36.89% (400 mg/kg) and total white cell count suffered inhibition of 11.94 and 24.91% at the doses of 200 and 400 mg/kg, respectively. The results indicated that P. rigida is a promising source of bioactive compounds with antioxidant, antinociceptive and anti-inflammatory activities that justifies the popular usage and gathers important characteristics of interest to the SUS.

Magíster en Ingeniería de Negocios con Tecnologías de información / El uso de medicamentos en pacientes pediátricos es un desafío diario; el estado madurativo, la compleja individualización de dosis, la falta de presentaciones pediátricas en el mercado, entre otras situaciones, convierten a los niños en una población más vulnerable a riesgos farmacológicos. En la atención de hospitalizados del Hospital Dr. Exequiel González Cortés, dos de cada tres pacientes tienen al menos un error de medicación a lo largo de toda la cadena y hoy no se disponen de herramientas tecnológicas para reducir dichos errores. Este trabajo se propone diseñar e implementar un sistema de apoyo a la decisión clínica en la prescripción basado en un modelo de clasificación del riesgo farmacológico en el área de hospitalizados del HEGC. Para el diseño del modelo fue empleada la metodología de Ingeniería de negocios propuesta por Barros y otros métodos de apoyo. Se consideró un análisis piloto a un total de 1085 recetas con prescripciones de antibióticos, los cuales representan el 53% del consumo total de fármacos del Hospital. El resultado fue un modelo de riesgo que incorpora conocimiento clínico para apoyar las tareas de fármacovigilancia. Usando el modelo se detectó el 100% de los EM de los errores que hoy son detectados manualmente y su clasificación en riesgo en alto, medio o bajo. El proyecto evidenció los beneficios del trabajo interdisciplinar entre clínicos, químicos e ingenieros; las ventajas del uso de las tecnologías de la información para el apoyo de los procesos hospitalarios y la factibilidad de la aplicación del conocimiento científico emergente de farmacia clínica en el proceso asistencial pediátrico.

Describir los conocimientos en prescripción de psicofármacos en médicos de un hospital de alta complejidad de Lambayeque, Perú durante el 2017. Material y métodos: Estudio descriptivo transversal. La población fue de 155 médicos especialistas. Estudio censal. Se empleó un cuestionario de 16 preguntas hecho en base al marco teórico, revisado por 4 expertos. El proyecto fue evaluado por los Comités de Ética en investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Santo Toribio de Mogrovejo y del Hospital Regional Lambayeque. Resultados: Se abordaron 123 médicos. La frecuencia de rechazo fue: 9,76 %. El promedio de edad fue 40,54 ± 5,5 años; 84,68% fueron hombres, 44,14% pertenecían al Departamento de Áreas Clínicas y de estos, 9,01% fueron médicos internistas; el promedio de años como médico fue: 13,98 ±4,61. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron: efectos secundarios del Haloperidol (59,46%), antipsicótico con efectos extrapiramidales (50,45%) y diagnóstico de agitación psicomotriz (54,05%). En contraste, las preguntas menos acertadas fueron: características del antidepresivo Paroxetina (8,11%), riesgo de uso de antipsicóticos en adultos mayores (9,91%) y contraindicaciones del uso de Risperidona (14,41%). Conclusiones: El conocimiento en prescripción de psicofármacos fue deficiente. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron las relacionadas al uso de antipsicóticos y agitación psicomotriz.