Bakgrund: Myom är den vanligaste gynekologiska benigna tumören hos kvinnor i fertil ålder. Det finns idag läkemedelsbehandlingar, invasiva ingrepp och icke-invasiva ingrepp vid behandling av myom. Utvecklingen av läkemedel mot myom är lågprioriterat, eftersom de främst är benigna och snarare leder till sjuklighet än dödlighet. De läkemedel som idag används vid behandling av myom är ulipristal, GnRH-agonister, NSAID, tranexamsyra, p-piller eller hormonspiral. Ulipristal och GnRH-agonister har utöver förbättring av symtom som alla de senast nämnda, en effekt på reducering av myomstorlek. Icke-invasiva ingrepp innefattar idag myolys, embolisering av arteria uterina och fokuserad ultraljudskirurgi under MRI-vägledning, framtagna för att slippa operativa ingrepp. Myomektomi och hysterektomi är två operativa ingrepp som genomförs om inga andra behandlingar fungerar, eftersom de medför en längre återhämtningstid och en större risk för komplikationer. Mifepriston är en antiprogesteron, vilket innebär att den hämmar progesterons effekt. Progesteron i sin tur spelar en stor roll i utvecklingen av ett myom. Behandling med läkemedlet har i många olika studier visat goda resultat både i avseende på myomstorlek, symtom, livskvalité och biverkningar. Syfte: Syftet med examensarbetet var att undersöka om mifepriston är ett säkert och effektivt läkemedel vid behandling av myom hos kvinnor. Metod: Examensarbetet är en litteraturstudie och baseras på 6 olika randomiserade kontrollerade vetenskapliga studier som undersökte mifepristons effekt och säkerhet vid behandling av myom. Studierna hämtades från PubMed. Resultat: Samtliga studier visade en reducering i myomvolym, en förbättring av symtom och milda biverkningar med olika doseringar av mifepriston vid behandling av myom. I 2 av studierna undersöktes livskvalitén vilket ökade hos de personer som behandlades med mifepriston. Slutsats: Det är svårt att dra generella slutsatser vilken dos och behandlingstid som är optimala på grund av de olika behandlingstiderna, doseringarna och studieuppläggen som användes i samtliga studier. Dock har mifepriston en god effekt avseende på reducering i myomstorlek, symtom, biverkningar och livskvalité. Det krävs dock fler studier för att säkerställa dosering och behandlingstid samt fler jämförelser med andra behandlingsalternativ som idag finns för behandling av myom.

Hypertension is defined as a systolic blood pressure of ≥140 mmHg and/or a diastolic blood pressure of  ≥90 mmHg. The incidence in the Swedish population is 27%. Hypertension becomes one of the leading causes of morbidity and mortality as it increases the risk of developing cardiovascular disease. The cause of hypertension isn’t known yet, but risk factors such as age and obesity have been identified. Hypertension is treated by lifestyle change or by pharmacological treatment. Angiotensen converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers (ARBs), calcium channel blockers and thiazide diuretics are the different drugs that are primarily used for treating of hypertension. The most common definition of polypharmacy is  the use of five or more drugs within the same period of time and it’ss associated with an increased risk of interactions and side effects.  Patients with hypertension are characterized by old age, polypharmacy and increased number of hospital stays, making them particularly vulnerable to drug interactions. The blood pressure can be affected by drug-drug interactions between antihypertensive drugs and other medications may increase or decrease the lowering effect of the blood pressure.  The aim of this literature study is to evaluate the common interactions that may occur during treatment with antihypertensive drugs, and the prevalence of these interactions. Five studies were retrieved from the PubMed database and were then analyzed.  The prevalence of drug-drug interactions in each study was 48%, 71.5%, 21.14%, 90.6% and 83.42%. The majority of patients were between 40 and 60 years old and the number of prescriptions per patient was around 5. The results of this literature study show that the prevalence of potential drug interactions is high and that interactions involving atenolol, metoprolol, amlodipine, NSAIDs and insulin are commonly occurring. The results also show that polypharmacy, age and comorbidity significantly increases the risk of drug-drug interactions. / Hypertoni definieras som ett systoliskt tryck som är ≥140 mmHg och/eller ett diastoliskt tryck som är ≥90 mmHg. Förekomsten i Sverige är cirka 27 %. Hypertoni utgör en av de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet då det innebär en kraftig förhöjd risk att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar. Orsaken till hypertoni är ännu inte känd, men riskfaktorer som hög ålder och övervikt har identifierats. Behandling av hypertoni sker genom livsstilsförändringar eller farmakologisk behandling. Angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare, angiotensin-receptorblockerare (ARB), kalciumantagonister och tiaziddiuretika används i första hand. Den vanligaste defintionen av polyfarmaci är  att en patient behandlas med fem eller fler läkemedel samtidigt och detta innebär en ökad risk för interaktioner och biverkningar. Patienter med hypertoni kännetecknas av hög ålder, polyfarmaci och ökad sjukhusvistelse, vilket gör att de är särskilt utsatta för läkemedelsinteraktioner. Kontrollering av blodtrycket kan påverkas genom läkemedelsinteraktioner mellan antihypertensiva läkemedel och andra läkemedel, men också vid samtidig behandling med läkemedel som höjer blodtrycket. Interaktioner mellan antihypertensiva läkemedel och andra läkemedel kan innebära en ökning eller minskning av den blodtryckssänkande effekten. Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka vilka vanliga interaktioner som kan förekomma vid behandling med antihypertensiva läkemedel, samt vad prevalensen är för dessa interaktioner. Sju studier hämtades från databasen PubMed och analyserades. Prevalensen av läkemedelsinteraktioner i respektive studie var 48%, 71,5%, 21,14%, 90,6%, 83,42% 55% till 84%, samt 74%.  Majoriteten av patienterna var mellan 40 och 60 år och antalet förskrivna läkemedel per patient var runt 5. Resultatet från den här litteraturstudien visar att prevalensen att potentiellt drabbas av en läkemedelsinteraktion är hög och att interaktioner involverande atenolol, metoprolol, amlodipin, NSAID och insulin är vanligt förekommande. Resultat visar också att polyfarmaci, hög ålder och komborditet signifikant ökar risken att drabbas av läkemedelsinteraktioner.

Abstrakt Bakgrund: Alzheimers sjukdom (AD) är en av de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna och anses vara den främsta orsaken till nedsatt eller försämring av minnet hos äldre. De vanligaste symptomen på AD är förlust av intellektuell förmåga som så småningom resulterar i dysfunktion i det dagliga livet. Forskningar har visat att amyloida β-peptider kan ha en avgörande roll i den patologiska processen för neurodegenerativ sjukdom inklusive AD. Amyloid β-peptider är en nyckelmolekyl vid AD där en ansamling av detta peptid ansågs initiera den patologiska kaskaden av AD, inklusive bildandet av senila plack och neurofibrillära trassel vilket leder till neuronal förlust och demens. Med tanke på att AD patienter uppvisar ökad nivå av Aβ40-42 i både blodet och cerebrospinalvätskan, anses detta vara en biomarkör för sjukdomen. Därav används dessa biomarkörer för prognos och behandling av Alzheimer sjukdom. β-sekretashämmare blockerar den första hastighetsbegränsande proteolytiska klyvningen av amyloida prekursorpeptider. Detta bör resultera i produktionsreducering av aggregerande Aβ-peptider. Forskning pågår kring användandet av β-sekretashämmare för behandling av AD och dess kliniska relevans. Syfte: Syftet med detta fördjupningsprojekt är att undersöka om β-sekretashämmare påverkar Aβ-koncentrationen i cerebrospinalvätska och plasma. Samt att diskutera ifall reduceringen medför en inbromsning av de degenerativa processer som AD orsakar. Metod: Metoden som användes är en systematisk litteraturöversikt där fem studier granskades. Resultat: Baserat på de vetenskapliga originalartiklarna som använts har β-sekretashämmare minskat koncentrationen på β-amyloid i både cerebrospinalvätska och plasma med mer än 50 % hos alla män och kvinnor mellan 18–75 år. Slutsats: β-sekretashämmare reducerar Aβ-nivåerna. Flera kliniska studier behövs för att bekräfta effekten av denna minskning för att se om den har en klinisk betydelse.

SIBO (Small Intestinal Bacterial Overgrowth) är ett tillstånd där tunntarmen koloniseras av bakterier som normalt finns i tjocktarmen. SIBO utvecklas när de normala homeostatiska mekanismerna som kontrollerar enteriska bakteriepopulationen störs. I tunntarmen ska det finnas väldigt liten mängd bakterier medan i tjocktarmen bör det finnas mycket större mängder bakterier. När bakterierna tar sig in i tunntarmen, resulterar det i SIBO. Denna bakteriella obalans i tunntarmen kan orsaka bland annat uppblåsthet, diarré och magsmärta, förstoppning och försämrat upptag av vitaminer och näringsämnen. Att behandla den underliggande orsaken bakom SIBO är det första steget i behandlingen och om detta inte räcker till, är antibiotikabehandlingen nästa steg. Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka hur effektiv Rifaximin är vid behandling av bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO). Arbetet är en litteraturstudie och de vetenskapliga artiklarna är hämtade från databasen Pubmed. I detta arbete har fem studier analyserats. Studie I visade att högdosbehandling med rifaximin gav signifikant ökad behandlingseffekt jämfört med lågdosbehandling hos IBS-patienter. Studie II visade att kombination av amoxicillin och rifaximin kan vara en effektiv förstahandsbehandling för patienter som har både SIBO och H. pylori infektion. Studie III bekräftade att SIBO är underdiagnoserat hos Cystisk fibros patienter och är relaterad till en dålig näringsstatus. Rifaximin är en effektiv behandling av SIBO hos patienter som har Cystisk fibros. Studie IV visade att kombinationen av rifaximin tillsammans med hydrolyserat guargummi verkar vara mer effektivt vid utrotning av SIBO jämfört med enbart rifaximin hos SIBO patienter. Studie V studerade  rifaximinbehandlade IBS-patienter och fann att rifaximinbehandling var associerad med acceleration av kolontransitering samt hade svag påverkan på förändringar i mikrobiell artrikedom i feces. Baserat på de fem studierna föreligger det skäliga bevis att behandling med rifaxamin är en effektiv behandling vid SIBO. Mer forskning och studier behövs för att kunna bestämma den bästa dosen samt utvärdera rifaximin i kombination med andra läkemedel. / SIBO (Small Intestinal Bacterial Overgrowth) is a condition where the small intestine is colonized by bacteria normally found in the large intestine. SIBO develops when the normal homeostatic mechanisms controlling the enteric bacterial population are disrupted. In the small intestine, there should be very small number of bacteria while in the large intestine there should be much larger number of bacteria. When the bacteria colonizes the small intestine, it results in SIBO. This bacterial imbalance in the small intestine can cause bloating, diarrhea and stomach pain, constipation and impaired absorption of vitamins and nutrients. Treating the underlying cause of SIBO is the first step in the treatment and if this is not enough, antibiotic treatment is the next step. The purpose of this literature study was to investigate the effectiveness of Rifaximin in treatment of bacterial overgrowth in the small intestine (SIBO). The study is a literature study where the scientific articles were obtained from the database Pubmed. In this literature study, five studies have been analyzed. Study I showed that high-dose treatment with rifaximin significantly increased treatment efficacy compared to low-dose treatment. Study II showed that a combination of amoxicillin and rifaximin can be an effective first-line treatment for patients who have both SIBO and H. pylori infection. Study III confirmed that SIBO is underdiagnosed in CF patients, related to poor nutritional status. Rifaximin is an effective treatment for SIBO in patients who have CF. Study IV also showed a combination treatment where rifaximin together with hydrolyzed guar gum appears to be more effective in eradicating SIBO compared to rifaximin alone. Study V studied rifaximin-treated IBS patients, rifaximin treatment was associated with acceleration of colon transit, and a weak influence on changes in microbial species richness in faeces. Based on the five studies, there is reasonable evidence that a treatment with rifaximin is an effective treatment for SIBO. However, more research and studies are needed to determine the best dose and also rifaximin in combination with other drugs.

Bakgrund: För att barn inte ska behöva känna oro vid tumörterapi blir de nedsövda med anestetikum. Vid behandling av tumörer används joniserande strålning. Dock har tidigare studier funnit att exponering av joniserande strålning hos barn kan vara en bidragande faktor till kognitiva dysfunktioner. Man har också sett en synergistisk effekt mellan anestetikum och joniserande strålning. Syfte: Syftet med denna studie är att undersöka samverkanseffekten mellan olika anestetika och joniserande strålning. Metod: NMRI möss exponerades på postnatal dag 10. Totalt var det 6 exponeringsgrupper. Mössen exponerades antingen med ketamin (7,5 mg/kg) eller propofol (20 mg/kg). Individerna som exponerades för strålning (200 mGy) fick detta 1 timme efter administration av singeldos anestetikum. Provtagningen skedde 24 timmar efter exponering. Metoden qPCR användes för att undersöka uppregleringen och nedregleringen av gener. Resultat: En korrelation kunde observeras för generna Keap1 & Nrf2, BDNF & Grin2b och Jagged-1 & Hes5 genom att studera Spearmans korrelationskonstant. Inga signifikanta resultat erhölls för generna som studerades (p <0,05). Medelvärdena visade ingen signifikant förändring i relativ FC. Slutsats: Kombinationsbehandling med anestetikum + joniserande strålning visade inga större skillnader mellan exponeringsgrupperna i motsats till tidigare genomförda studier. Detta kan bero på tiden mellan exponering och provtagning. Det finns en korrelation mellan gener som har en teoretisk sammankoppling.

Dagens läkemedelsbehandlingar med indikation AD har dålig effekt på sjukdomsprogressionenoch behovet av nya läkemedelskandidater är stort. Aducanumab och lecanemab är tvåantikroppsläkemedel som har fått ett snabbgodkännande i USA för användning vid AD.Snabbgodkända läkemedel garanterar dock inte patientens säkerhet eller den kliniska nyttan.Syftet med denna litteraturöversikt är således att utvärdera om det finns en statistisktsignifikant effekt på minskad kognitiv försämring under behandling med lecanemab elleraducanumab jämfört med placebo och om frekvensen av antikroppsspecifika biverkningar(ARIA) är högre för dessa läkemedel jämfört med placebo. Metoden utformades med hjälp avstatens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) metodhandbok och baseras påPICO formatet. Endast en av fyra kliniska studier visar att lecanemab ger signifikant minskadkognitiv försämring i samtliga skattningsskalor (p<0.01). Biverkningsfrekvensen ARIA var högreför lecanemab jämfört med placebo i två studier och var lika stor som placebo i en studie. Enfas 3 studie visade motsägelsefulla resultat för aducanumab, där signifikant minskad kognitivförsämring sågs i delstudien EMERGE men inte i ENGAGE. Biverkningsfrekvensen var högre föraducanumab än placebo i samtliga studier. Majoriteten av de kliniska studierna som granskatsi denna litteraturöversikt saknar således statistisk signifikans. Vilken påverkan detta har påpatienter och anhöriga är svår att uppskatta och därför är resultat från kommande studierviktiga för att styrka eller motbevisa den kliniska nyttan och säkerheten.

Bakgrund: Det har visat sig under de senaste 20 åren att användning av aripiprazol ökar risken för spel- och impulskontrollstörningar. Aripiprazol är ett första generationens antipsykotiska läkemedel och fungerar som en partiell serotonin 5-HT1A-receptoragonist, en 5-HT2A-receptorantagonist och en specifik partiell dopamin D2/D3-agonist.  Syfte: Syftet är att studera hur förekomsten av spel- och impulskontrollstörningar skiljer sig mellan neurologiska patienter som får Aripiprazol respektive andra antipsykotiska läkemedel som komplement till behandling med Parkinsons sjukdom eller Restless Legs Syndrome.  Metoder: Detta är en retrospektiv registerstudie som analyserar läkemedelsdata som täcker åren 2005 till 2022 och patientdata som innehåller diagnoser för Parkinsons sjukdom och Restless Legs Syndrome samt spel- och impulskontrollstörningar. Data analyserades genom att mäta frekvensen av recept för att analysera antalet händelser av spelstörningar, impulskontrollstörningar och kontrollgrupper hos personer med Parkinsons sjukdom och Restless Legs Syndrome.  Resultat: Det finns en tydlig skillnad mellan de antipsykotiska läkemedlen. Första och andra generationens antipsykotika, inklusive litium, olanzapin, levomepromazin och aripiprazol, har visats vara associerade med störningar i spel och impulskontroll hos patienter med Parkinsons sjukdom och Restless Legs Syndrome. Aripiprazol visade sig ha det starkaste sambandet med störningar i impulskontroll och litium hade det starkaste sambandet med spelstörningar hos personer med Restless Legs Syndrome. Dessutom hade Levomepromazin det starkaste sambandet med störningar i impulskontroll och Olanzapin hade det starkaste sambandet med spelstörningar hos personer med Parkinsons sjukdom.  Slutsatser: Denna studie har konsekvenser för framtiden då den hjälper till att veta om det finns risk för spel- och impulskontrollstörningar vid användning av antipsykotiska läkemedel. Så det hjälper till att skapa maximal säkerhet för antipsykotiska läkemedel och hantera risken för spel- och impulskontrollstörningar på bästa möjliga sätt.

<p>The human cytochrome P450 (CYP) family of monooxygenases is important for metabolism of drugs and endogenous compounds, e.g., vitamin A and D, cholesterol, steroids, fatty acids, and eicosanoids. This thesis describes the tissue distribution, catalytic properties, and possible function of CYP4F8 and CYP4F12. To this respect, methods for immunohistological analysis, and real-time PCR for analysis of their transcripts, were developed.</p><p>CYP4F8 was originally cloned from human seminal vesicles and proposed to catalyze 19-hydroxylation of prostaglandin H₂(PGH₂). This notion could now be supported, as cyclooxygenase-2, CYP4F8, and microsomal prostaglandin E synthase-1 were found to be co-localized in the epithelial linings of seminal vesicles. The three enzymes were also co-localized in the suprabasal layers of epidermis, suggesting a similar function of CYP4F8 in skin. Real-time PCR showed that CYP4F8 mRNA was more than 10-fold increased in psoriatic lesions compared to non-lesional skin. CYP4F8 immunoreactivity was also found in kidney cortex, transitional epithelium, corneal epithelium, and retina. Although transcripts of all three enzymes were detectable in retina, no co-localization was found. Pro inflammatory stimuli were found to increase CYP4F8 mRNA expression in cultured epidermal and corneal keratinocytes. In these tissues CYP4F8 might oxidize fatty acids or other eicosanoids than PGH₂.</p><p>CYP4F12 was originally cloned from the liver and small intestine, and found to oxidize arachidonic acid and two anti-histamines. Immunohistological studies showed that CYP4F12 immunoreactivity was present mainly in the gastrointestinal tract, e.g., stomach, ilium, and colon, but also in placenta. Although CYP4F8 and CYP4F12 have catalytic properties in common, there are important differences. CYP4F12 does not oxidize PGH₂, certain eicosanoids, and fatty acids. The prominent expression in the gut suggests that CYP4F12 might be involved in oxidation of drugs.</p>

The human cytochrome P450 (CYP) family of monooxygenases is important for metabolism of drugs and endogenous compounds, e.g., vitamin A and D, cholesterol, steroids, fatty acids, and eicosanoids. This thesis describes the tissue distribution, catalytic properties, and possible function of CYP4F8 and CYP4F12. To this respect, methods for immunohistological analysis, and real-time PCR for analysis of their transcripts, were developed. CYP4F8 was originally cloned from human seminal vesicles and proposed to catalyze 19-hydroxylation of prostaglandin H2 (PGH2). This notion could now be supported, as cyclooxygenase-2, CYP4F8, and microsomal prostaglandin E synthase-1 were found to be co-localized in the epithelial linings of seminal vesicles. The three enzymes were also co-localized in the suprabasal layers of epidermis, suggesting a similar function of CYP4F8 in skin. Real-time PCR showed that CYP4F8 mRNA was more than 10-fold increased in psoriatic lesions compared to non-lesional skin. CYP4F8 immunoreactivity was also found in kidney cortex, transitional epithelium, corneal epithelium, and retina. Although transcripts of all three enzymes were detectable in retina, no co-localization was found. Pro inflammatory stimuli were found to increase CYP4F8 mRNA expression in cultured epidermal and corneal keratinocytes. In these tissues CYP4F8 might oxidize fatty acids or other eicosanoids than PGH2. CYP4F12 was originally cloned from the liver and small intestine, and found to oxidize arachidonic acid and two anti-histamines. Immunohistological studies showed that CYP4F12 immunoreactivity was present mainly in the gastrointestinal tract, e.g., stomach, ilium, and colon, but also in placenta. Although CYP4F8 and CYP4F12 have catalytic properties in common, there are important differences. CYP4F12 does not oxidize PGH2, certain eicosanoids, and fatty acids. The prominent expression in the gut suggests that CYP4F12 might be involved in oxidation of drugs.

<p>Polyunsaturated fatty acids can be bioactivated by two families of dioxygenases, which either contain non-heme iron (lipoxygenases) or heme (cyclooxygenases, linoleate diol synthases and α-dioxygenases).</p><p>Lipoxygenases and their products play important roles in the pathophysiology of plants and fungi. The only known lipoxygenase with catalytic manganese (Mn-lipoxygenase) is secreted by a devastating root pathogen of wheat, the Take-all fungus <i>Gaeumannomyces graminis</i>. Its mycelia also contains linoleate diol synthase (LDS), which can oxidize linoleic acid to sporulation hormones.</p><p>Mn-lipoxygenase belongs to the lipoxygenase gene family. Recombinant Mn-lipoxygenase was successfully expressed in the yeast <i>Pichia pastoris</i> with an expression level of 30 mg/L in fermentor culture. The tentative metal ligands of Mn-lipoxygenase were studied by site-directed mutagenesis. The results show that four residues His-274, His-278, His-462 and the C-terminal Val-602 likely coordinate manganese, as predicted by sequence alignments with Fe lipoxygenases.</p><p>Mn-lipoxygenase (~100 kDa) contains an Asp-Pro peptide bond in the N-terminal region, which appears to hydrolyze during storage and in the acidic media during Pichia expression to an active enzyme of smaller size, mini-Mn-lipoxygenase (~70 kDa). The active form of Mn-lipoxygenase can oxygenate fatty acids of variable chain length, suggesting that the fatty acids enter the catalytic site with the ω-end (“tail first”).</p><p>Mn-lipoxygenase is an <i>R</i>-lipoxygenase with a conserved Gly316 residue known as a determinant of stereospecificity in other <i>R/S</i> lipoxygenases. The Gly316Ala mutant showed an increased hydroperoxide isomerase activity and transformed 18:3n-3 and 17:3n-3 to epoxyalcohols.</p><p>The genome of the rice blast fungus, <i>Magnaporthe grisea</i>, contains putative genes of lipoxygenases and LDS. Mycelia of <i>M. grisea</i> were found to express LDS activity. This enzyme was cloned and sequenced and showed 65% amino acid identity with LDS from <i>G.graminis</i>. </p><p>Take-all and the rice blast fungi represent a constant threat to staple foods worldwide. Mn-lipoxygenase and LDS might provide new means to combat these pathogens.</p>