Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-29 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / INTRODUÇÃO: O papel da angiogênese como indicador prognóstico em câncer é estudado frequentemente e resultados demonstram correlação entre angiogênese e prognostico em neoplasias malignas. Em osteossarcoma poucos estudos foram realizados e permanecem controversos. OBJETIVO: avaliar a densidade de microvasos (MVD) e a expressão do VEGF (vascular endothelial growth factor) como marcadores de angiogenese e a sua correlação com fatores prognósticos. MATERIAL E METODO: blocos de parafina de 50 pacientes pré-quimioterapia ( 22 deles metastáticos ao diagnostico) com osteossarcoma central de alto grau tratados na nossa instituição foram estudados pela técnica de imuno-histoquimica para VEGF e densidade de microvasos determinada por CD 34 e CD 31. A expressão de ambos foi correlacionada com aspectos clinicopatologicos e fatores relacionados ao prognostico (metástases e óbito). As neoplasias foram consideradas positivas para VEGF quando mais que 64,7% (media) das células demonstravam positividade. MVD foi obtida em cada caso pela média de contagem de microvasos em 10 campos de grande aumento (400x) em cada biopsia. Foi considerada alta e baixa usando a media como ponto de corte. RESULTADOS: apesar da alta vascularização não houve significância estatística entre MVD e fatores prognósticos para CD 31 e CD 34. Em relação ao VEGF houve correlação entre VEGF melhor sobrevida global e livre de doença para o total de pacientes. Quando separamos os pacientes metastaticos ao diagnostico os que foram VEGF negativos tiveram melhor sobrevida global e livre de doença. CONCLUSÃO: osteossarcomas são neoplasias bem vascularizadas e a imunoexpressão de VEGF dá informações prognosticas importantes principalmente em pacientes metastaticos ao diagnostico. / INTRODUCTION: The role of angiogenesis as a prognostic indicator in cancer has been extensively studied in recent times with several studies demonstrating a positive correlation for various malignant tumours. However, the role of angiogenesis in osteosarcoma remains a topic of debate. AIM: evaluate the significance of intratumoral microvessel density (MVD) and the degree of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression as markers of angiogenesis and correlate with disease outcome. MATERIAL AND METHODS: Pretherapeutic paraffin- embedded biopsies from 50 patients diagnosed high grade central osteosarcoma at our institution with clinicopathological data were studied by immunohistochemical tecnique for VEGF and microvessel density (MVD) determined by CD 34and CD 31expression. VEGF expression and MVD were correlated with clinicopathological factors and patient outcome in terms of metastasis and death. The degree of angiogenesis was assessed, as determined by the microvessel density (MVD). Tumors were considered VEGF positive if immunoexpression was positive in greater than 64,7% ( mean) of the tumor cells. MVD was obtained by microvessels counting 10 high power fields (X400 field) in each biopsy sample. The mean MVD of the entire group was predetermined to classify patients into two groups with high and low MVD.RESULTS: Despite the moderate to high vascularity, there was no significant difference between the MVD and disease outcome factors for both CD 31and CD 34. In terms of VEGF expression, patients with metastases at diagnosis VEGF negative had better overall survival and disease-free survival .CONCLUSION: We were able to demonstrate that osteosarcoma is a relatively vascular tumor and VEGF expression provides prognostic information in osteosarcoma; however, the degree of MVD does not provide prognostic information. Angiogenesis has a potential target for anti-angiogenic therapies. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo a principal causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos como o vascular endothelial growth factor (VEGF) estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua através dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressados no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. A expressão do VEGFR-1 é acentuada por hipóxia e, apesar da afinidade, apresenta fraca resposta ao VEGF enquanto o VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo -634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RDP e níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes anti-VEGF (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe) com objetivo de inibir a neovascularização patológica. A terapia anti-VEGF é uma realidade cujos resultados são cada vez mais promissores na prática médica do tratamento da RD. / Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism -634C/G and the presence of DR is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative DR and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Introdução: O Fator de Crescimento Endotelial Vascular - A (VEGF) é um dos principais promotores da angiogênese e demonstra relação com prognóstico no câncer gástrico (CG). Objetivos: Correlacionar a expressão imunoistoquímica do VEGF com o estadiamento e sobrevida no câncer gástrico. Métodos: 45 espécimes de adenocarcinomas foram avaliados para expressão imunoistoquímica do VEGF. O estadiamento patológico (pTNM), características histológicas e sobrevida foram avaliados empregando os testes ANOVA, análise multivariada e curva de Kaplan-Meier. Resultados: Foi observada maior expressão do VEGF na comparação entre os estadiamentos IA e IB vs II,III e IV (p<0,001). O VEGF menos expresso estava relacionado com maior penetração do tumor na parede gástrica (p<0,003) e presença de comprometimento linfonodal (p<0,001). Pacientes apresentando tumores com maior expressão de VEGF tiveram maior sobrevida (HR 0,37; IC 95%: 0,17-0,79). Conclusão: Houve associação inversa na expressão do VEGF com o estadiamento dos tumores gástricos. A análise multivariada demonstra a expressão do VEGF como fator prognóstico independente na sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. / Background: Vascular endothelial growth factor A (VEGF) is one of the main promoters of angiogenesis and correlates with gastric cancer (GC) prognosis. Aims: To evaluate the correlation between immunohistochemical VEGF expression and the gastric cancer stage and survival rate. Methods: VEGF expression was evaluated by immunohistochemistry in 45 adenocarcinoma specimens. Pathologic staging (pTNM), histological characteristics and survival were assessed using an ANOVA test, a multivariate analysis and the Kaplan-Meier method. Results: A higher VEGF expression level was observed in stages IA and IB compared with II, III and IV (p<0.001). A lower VEGF expression level correlated with a greater tumor penetration level in the gastric wall (p<0.003) and the extent of tumor spread to the lymph nodes (p<0.001). Higher VEGF scores correlated with a longer survival time (HR 0.37; 95% CI: 0.17 - 0.79). Conclusion: An inverse correlation was observed between VEGF expression and gastric tumor stage. A multivariate analysis demonstrates that VEGF expression is an independent prognostic factor for survival in gastric cancer.

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo a principal causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos como o vascular endothelial growth factor (VEGF) estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua através dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressados no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. A expressão do VEGFR-1 é acentuada por hipóxia e, apesar da afinidade, apresenta fraca resposta ao VEGF enquanto o VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo -634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RDP e níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes anti-VEGF (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe) com objetivo de inibir a neovascularização patológica. A terapia anti-VEGF é uma realidade cujos resultados são cada vez mais promissores na prática médica do tratamento da RD. / Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism -634C/G and the presence of DR is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative DR and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Introdução: O Fator de Crescimento Endotelial Vascular - A (VEGF) é um dos principais promotores da angiogênese e demonstra relação com prognóstico no câncer gástrico (CG). Objetivos: Correlacionar a expressão imunoistoquímica do VEGF com o estadiamento e sobrevida no câncer gástrico. Métodos: 45 espécimes de adenocarcinomas foram avaliados para expressão imunoistoquímica do VEGF. O estadiamento patológico (pTNM), características histológicas e sobrevida foram avaliados empregando os testes ANOVA, análise multivariada e curva de Kaplan-Meier. Resultados: Foi observada maior expressão do VEGF na comparação entre os estadiamentos IA e IB vs II,III e IV (p<0,001). O VEGF menos expresso estava relacionado com maior penetração do tumor na parede gástrica (p<0,003) e presença de comprometimento linfonodal (p<0,001). Pacientes apresentando tumores com maior expressão de VEGF tiveram maior sobrevida (HR 0,37; IC 95%: 0,17-0,79). Conclusão: Houve associação inversa na expressão do VEGF com o estadiamento dos tumores gástricos. A análise multivariada demonstra a expressão do VEGF como fator prognóstico independente na sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. / Background: Vascular endothelial growth factor A (VEGF) is one of the main promoters of angiogenesis and correlates with gastric cancer (GC) prognosis. Aims: To evaluate the correlation between immunohistochemical VEGF expression and the gastric cancer stage and survival rate. Methods: VEGF expression was evaluated by immunohistochemistry in 45 adenocarcinoma specimens. Pathologic staging (pTNM), histological characteristics and survival were assessed using an ANOVA test, a multivariate analysis and the Kaplan-Meier method. Results: A higher VEGF expression level was observed in stages IA and IB compared with II, III and IV (p<0.001). A lower VEGF expression level correlated with a greater tumor penetration level in the gastric wall (p<0.003) and the extent of tumor spread to the lymph nodes (p<0.001). Higher VEGF scores correlated with a longer survival time (HR 0.37; 95% CI: 0.17 - 0.79). Conclusion: An inverse correlation was observed between VEGF expression and gastric tumor stage. A multivariate analysis demonstrates that VEGF expression is an independent prognostic factor for survival in gastric cancer.

Orientador: Erich Vinicius de Paula / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T13:46:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alves_BrunnaEulalio_D.pdf: 4762678 bytes, checksum: 34eea414d90830a52ed9c9b044538888 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Pacientes portadores de neoplasia hematológica e neutropenia febril representam um grupo de risco elevado de sepse e choque séptico. Nas últimas décadas, estratégias terapêuticas alvo-específicas para a sepse não modificaram de forma significativa a sobrevida dos pacientes e o tratamento permanece baseado em antibioticoterapia e cuidados de suporte, com altas taxas de mortalidade. A quebra da barreira endotelial é um evento fundamental na fisiopatologia do choque séptico e a compreensão dos mecanismos envolvidos neste evento tem o potencial de auxiliar na identificação de novos biomarcadores de gravidade e de novos alvos terapêuticos para estes pacientes. Estudos recentes demonstraram a participação do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF-A), do seu receptor solúvel (sFlt-1) e das angiopoietinas 1 e 2, proteínas envolvidas na angiogênese e na regulação da integridade da barreira endotelial na fisiopatogenia do choque séptico em pacientes não oncológicos internados em unidade de terapia intensiva. Neste trabalho, avaliamos prospectivamente a cinética do VEGF-A, do sFlt-1 e das angiopoietinas 1 e 2 durante as 48 horas inicias da neutropenia febril em 41 pacientes portadores de neoplasia hematológica submetidos a quimioterapia intensiva ou a regime de condicionamento para transplante de células progenitoras hematopoiéticas, através da dosagem dos mesmos por ensaio imuno-enzimático. Exploramos também a associação dos níveis séricos destes biomarcadores com a gravidade da sepse através da correlação com o MASCC, um índice desenvolvido para identificar pacientes com neutropenia febril de baixo risco, e com o SOFA, um escore de avaliação de disfunção orgânica em pacientes com sepse, ambos amplamente aceitos. A evolução para choque séptico foi associada a níveis significativamente maiores de VEGF-A, sFlt-1 e angiopoietina-2 48 horas após o início da neutropenia febril quando comparado aos valores em pacientes com sepse não complicada e a estimativa da acurácia diagnóstica sugere a capacidade de discriminar os pacientes que evoluíram com choque séptico. Estes biomarcadores também apresentaram correlação com os escores gravidade, sugerindo a relevância biológica da associação. Em conclusão, nossos achados sugerem que a avaliação destes biomarcadores em pacientes com neutropenia febril deve ser avaliada em estudos com maior número de pacientes, quanto ao seu potencial de incorporação na prática clínica. Além disso, os resultados reforçam o potencial terapêutico da intervenção nestas vias para o tratamento da sepse / Abstract: Patients with hematologic malignancy and neutropenia represent a group at high risk of sepsis and septic shock. In recent decades, target-specific therapeutic strategies for sepsis did not change significantly the survival of patients and treatment is still based on antibiotic therapy and supportive care, with high mortality rates. The breakdown of the endothelial barrier is a key event in the pathophysiology of septic shock and understanding of the mechanisms involved in this event has the potential to assist in the identification of new biomarkers and severity of new therapeutic targets for these patients. Recent studies have demonstrated the involvement of endothelial growth factor (VEGF-A), its soluble receptor (sFlt-1) and angiopoietins 1 and 2, proteins involved in angiogenesis and in regulation of endothelial barrier integrity in the pathogenesis of shock septic patients without cancer admitted to the intensive care unit. In this study, we prospectively evaluated the kinetics of VEGF-A, sFlt-1 and angiopoietins 1 and 2 during the initial 48 hours of febrile neutropenia in 41 patients with hematological malignancy undergoing intensive chemotherapy or conditioning regimen for stem cell transplantation hematopoietic cells by the same dosage by enzyme immunoassay. We also explored the association of serum levels of these biomarkers with the severity of sepsis through correlation with the MASCC, an index developed to identify patients with febrile neutropenia at low risk, and the SOFA score for assessment of organ dysfunction in patients with sepsis, both widely accepted. Progression to septic shock was associated with significantly higher levels of VEGF-A, sFlt-1 and angiopoietin-2 48 hours after the onset of febrile neutropenia when compared to values in patients with uncomplicated sepsis and the estimation of diagnostic accuracy suggests the ability to discriminate among patients who developed septic shock. These biomarkers also correlated with the severity scores, suggesting the biological relevance of the association / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

INTRODUÇÃO: A cirrose hepática é fator de risco para o Carcinoma hepatocelular (CHC) e no Brasil, a etiologia de doença hepática crônica mais frequente associada ao CHC é a infecção crônica pelo vírus da hepatite C (VHC). Angiogênese e deficiência de folato podem estar associados ao risco de CHC. Deste modo, os polimorfismos de genes relacionados com esses processos o VEGF e MTHFR em doentes com hepatite C crônica e CHC podem conduzir a marcadores genéticos para CHC na infecção por HCV.OBJETIVOS: Avaliar os polimorfismos G634C (rs2010963), C460T (rs833061), C936T (rs3025039) do gene do VEGF e polimorfismos C677T (rs1801133) e C1298A (1801131) da MTHFR, em pacientes brasileiros com CHC e infecção crônica pelo VHC . PACIENTES E MÉTODOS: Foram incluídos 119 pacientes com seguimento de CHC e VHC na clínica de hepatologia do HUOC / UPE e do IFP-PE, Brasil. Este estudo teve aprovação do comitê de ética e os pacientes assinaram o formulário de consentimento. Todos os pacientes tiveram diagnóstico de VHC por PCR e CHC por ressonância magnética e / ou tomografia.RESULTADOS: Dentre os indivíduos com CHC, 70,59% foram homens. A média de idade dos participantes foi de 62,3 anos. De acordo com a classificação de Child-Pugh, ficaram assim distribuídos: A 60,9%; B 36,5%; C 2,6%. O tamanho do tumor médio foi de 4,4 cm. Sendo que 52,10% foi multinodular. Foi feita uma análise de associação com os genes MTHFR e VEGF e características do tumor nos pacientes com CHC infectados cronicamente com VHC. Os alelos C da MTHFR (rs1801131) e da VEGF (rs2010963) foram associados com a proteção para o desenvolvimento da forma multinodular, e o alelo T da MTHFR (rs1801133) foi associado a fator de risco para desenvolvimento da forma multinodular p=0,04 OR 1,835 IC (1,0223,297). Foram realizadas análises multivariadas, incluindo-se no modelo o sexo masculino e a idade como potenciais fatores de confusão, o gene VEGF genótipo CC (rs2010963) foi um fator independente associado à proteção ao desenvolvimento de tumores multinodulares. Foi também realizada uma análise de sobrevivência estratificada pelos genótipos MTHFR (rs1801131), MTHFR (rs1801133) e VEGF (rs2010963), mas não foram observados resultados significativos. CONCLUSÕES: Foi observado que os genes MTHFR e VEGF tem influência na forma de apresentação uni ou multinodular do tumor / BACKGROUND: Hepatic cirrhosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC) and in Brazil, the most frequent chronic liver disease associated with HCC is chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Angiogenesis and folate deficiency may be associated with the risk of HCC. Thus, gene polymorphisms related to such processes VEGF and MTHFR in patients with chronic hepatitis C and HCC may lead to genetic markers for HCC in HCV infection. OBJECTIVES: To evaluate the polymorphisms G634C (rs2010963), C460T (rs833061), C936T (rs3025039) of the VEGF gene and polymorphisms C677T (rs1801133) and C1298A (1801131) of MTHFR, in Brazilian patients with HCC and chronic HCV infection. PATIENTS AND METHODS: A total of 119 patients with HCC and HCV follow-up were included in the HUOC / UPE and IFP-PE hepatology clinic in Brazil. This study was approved by the ethics committee and the patients signed the consent form. All patients had a diagnosis of HCV by PCR and HCC by magnetic resonance and / or tomography. RESULTS: Among the individuals with HCC, 70.59% were men. The mean age of participants was 62.3 years. According to the Child-Pugh classification, the following were distributed: At 60.9%; B 36.5%; C 2.6%. The mean tumor size was 4.4 cm. Being that 52.10% was multinodular. An association analysis was made with the MTHFR and VEGF genes and tumor characteristics in HCC patients chronically infected with HCV. The C alleles of MTHFR (rs1801131) and VEGF (rs2010963) were associated with developmental protection of the multinodular form, and the MTHFR T allele (rs1801133) was associated with a risk factor for development of the multinodular form p = 0, 04 OR 1,835 IC (1,0223,297). Multivariate analyzes, including male gender and age as potential confounders, were performed in the VEGF gene genotype CC (rs2010963), which was an independent factor associated with the protection of the development of multinodular tumors. A survival analysis stratified by the MTHFR (rs1801131), MTHFR (rs1801133) and VEGF (rs2010963) genotypes was also performed, but no significant results were observed. CONCLUSIONS: It was observed that the MTHFR and VEGF genes have influence on the uni or multinodular presentation of the tumor

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