Ce travail de thèse, développé en partenariat avec la Société Mavela et l'INRA de Corse, est axé autour de l'étude de deux plantes traditionnellement utilisées en Corse pour la préparation de spiritueux (liqueur et eau de vie) : le myrte commun (Myrtus communis L.) et le cédrat (Citrus medica L). Le mémoire de thèse se décline en deux parties principales : * Une partie fondamentale visant à établir une méthodologie d'analyse des spiritueux par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, d'une part, et à définir et à réunir en un même corpus les règles de fragmentation des flavonoïdes, d'autre part. * Une partie appliquée dont l'objectif est de contribuer à la définition d'une qualité en termes de compositions volatile et phénolique. Ainsi, nous avons étudié la variabilité intraspécifique des baies de myrte récoltées en Corse et nous avons caractérisé différentes variétés de cédrats. La composition volatile des baies de myrte est dominée par le couple α-pinène/1,8-cinéole alors que la composition phénolique est riche en myricétine, myricétine-3-O-arabinoside, myricétine-3-O-galactoside et en épigallocatéchine. Cette " empreinte " chimique des baies est retrouvée dans les liqueurs et les eaux de vie correspondantes. En outre, les huiles essentielles ont une composition homogène pour l'ensemble des lieux d'échantillonnage. L'étude des caractéristiques morphologiques, génétiques, et chimiques de 24 variétés de cédrat a permis de différencier les variétés " ancestrales " et les variétés " hybrides ". Sur la base de l'analyse de la diversité morphologique et génétique, 13 variétés dont le cédrat de Corse (Citrus medica var. corsican) sont considérées comme des cédrats ancestraux alors que les 11 autres cultivars sont assimilés à des hybrides entre les cédratiers et d'autres espèces du genre Citrus. Au niveau de la composition chimique des huiles essentielles, les cédratiers ancestraux se distinguent des autres variétés par des chimiotypes à limonène/néral/géranial ou limonène/nérol/géraniol pour les feuilles et à limonène/ץ-terpinène ou limonène/néral/géranial pour les zestes. Au niveau des composés phénoliques, la distinction entre les cédrats ancestraux et hybrides n'a pas pu être mise en évidence. L'étude de la composition chimique des liqueurs élaborées à partir du cédrat de Corse a permis d'étudier l'influence de la maturité des fruits sur la qualité des spiritueux. Il apparait que la date de récolte n'a pas d'impact sur la composition en volatils. A contrario, les concentrations en acides phénoliques et en leurs dérivés diminuent fortement au cours du développement du fruit. En outre, nous avons défini la qualité de la liqueur en fonction des conditions expérimentales de sa préparation. Enfin, ce travail de doctorat est la première étape de la mise en place d'un programme de protection de l'origine géographique et botanique de ces productions identitaires.

Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité due au cancer en Europe et aux États-Unis. Etant donné l’efficacité limitée et la toxicité élevée des agents de chimiothérapie, de nouvelles approches sont nécessaires. Le flavanolignane silybine représente le principal constituant actif du chardon-marie (Silybum marianum). Les mécanismes moléculaires des propriétés anticancéreuses de la silybine ont été étudiés dans un modèle cellulaire de progression du cancer colorectal humain : les cellules SW480 issues d’un adénocarcinome, et leurs dérivées métastatiques les cellules SW620. Les effets chimiopréventifs de la silybine ont été étudiés dans un modèle de cancérogenèse colique induite par l’azoxyméthane chez le rat. La silybine induit une mort apoptotique avec activation de la caspase-3 dans les deux lignées. L’expression des récepteurs de mort TRAIL est augmentée, et la caspase-8 activée. Le potentiel mitochondrial est perturbé provoquant une libération du cytochrome c et une activation de la caspase-9. En plus de l’activation des voies apoptotiques extrinsèque et intrinsèque la silybine induit une réponse autophagique. La combinaison de la silybine et de TRAIL, un agent anti-cancéreux prometteur, provoque une mort cellulaire synergique dans les deux lignées. Un effet synergique est aussi observé avec la combinaison de la silybine et des inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) : TSA et SAHA. Dans le modèle chez le rat, la silybine réduit de 50% le nombre des lésions prénéoplasiques. En conclusion, la silybine est un agent naturel intéressant pour la prévention du cancer colorectal et dans le cadre d’une combinaison avec TRAIL/des inhibiteurs d’HDACs. / Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause for cancer-related deaths in Europe and in the USA. Because of the limited efficacy and considerable toxicity of chemotherapeutic agents, new approaches are needed. The hepatoprotective flavonolignan silibinin is the major biologically active compound of the milk thistle (Silybum marianum).The molecular mechanisms of the anticancer properties of silibinin in CRC were studied in an in vitro model of cancer progression consisting of the adenocarcinoma cell line SW480 and its derived metastatic cell line SW620. Its chemopreventive effects were assessed in an in vivo model of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in the rat. Silibinin induced apoptotic cell death with activation of caspase-3 in both cell lines. The expression of death receptors was upregulated, and caspase-8 was activated. The potential of the mitochondrial membrane was perturbed permitting the release of cytochrome c and the activation of caspase-9. Besides the activation of the extrinsic and the intrinsic apoptotic pathway, silibinin induced an autophagic response. Combination of silibinin and TRAIL, a promising anticancer agent selectively inducing apoptosis in cancer cells, induced synergistic cell death in both cell lines. Synergy in cell death induction was also observed by the combination of silibinin and the histone deacetylase (HDAC) inhibitors TSA and SAHA. In the preclinical model in the rat, silibinin administration was able to reduce by half the number of preneoplastic lesions present in the colon. In conclusion, silibinin is a promising natural agent for colon cancer chemoprevention and for combination therapy with TRAIL/HDAC inhibitors.

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

L'approche écologique est une des stratégies de recherche de substances actives. Cette approche porte sur les plantes extrêmophiles, incluant les plantes halophytes et xérophytes, végétaux natifs des biotopes salins et arides. De par leur capacité à subsister dans un environnement contraignant, qui se traduit, entre autres, par l'acquisition d'un système antioxydant puissant, elles se révèlent être des réservoirs en biomolécules, notamment en composés phénoliques. Dans cette étude, nous nous sommes ainsi intéressés à huit plantes halophytes et xérophytes Tunisiennes pouvant avoir des activités biologiques en santé humaine et en santé du végétal. Limonium virgatum (Willd.) Fourr. (Plumbaginaceae), plante halophyte, a montré des activités antioxydantes et antibactériennes intéressantes qui se trouvent respectivement liées à un contenu en polyphénols élevé et à la présence de phénylpropanoïdes. Cirsium scabrum (Poir.) Bonnet & Barratte (Asteraceae), plante xérophyte, a montré une activité cytotoxique selective envers la lignée cancéreuse J774 mettant en avant l'efficacité de triterpènes de type cycloartane ; mais également un pouvoir antibactérien sur des souches de Dermabacter hominis, qui serait lié à la présence de flavones glycosylées. Juncus maritimus Lam. (Juncaceae), plante halophyte, s'est montrée être une source de dérivés phénanthréniques à activités originales. Le juncunol, a montré une activité prometteuse sur une souche de Streptococcus pyogenes résistante à l'amoxicilline. L'effusol actif sur le pathogène de la septoriose du blé (Zymoseptoria tritici), serait stimulé dans les rhizomes de la plante en conditions de salinité élevées. Enfin, le dehydrojuncusol s'est montré être un nouvel inhibiteur de la réplication du virus de l'hépatite C, capable d'agir sur des formes de résistance à certains traitement disponibles sur le marché. / Research strategies of active natural products include ecological approaches. Extremophile plants, and in particular, halophytes and xerophytes, salt and drought-resistant plants, are a case in point. As they develop an arsenal of adaptation responses, including a powerful antioxidant system, they prove to be a promising source of biomolecules, especially in phenolic compounds. In this study, an assessment of biological activities was carried out on eight Tunisian halophyte and xerophyte plants that would offer new applications in public health-care, as well as in agriculture. Limonium virgatum (Willd.) Fourr. (Plumbaginaceae), a halophyte plant, showed interesting antioxidant and antibacterial activities in accordance to a high polyphenol content and to the presence of phenylpropanoides, respectively. Cirsium scabrum (Poir.) Bonnet & Barratte (Asteraceae), a xerophyte plant, revealed a cytotoxic potential involving cycloartane-type triterpenes, and a promising activity against Dermabacter hominis strains which is linked to the presence of glycosylated flavones. Juncus maritimus Lam. (Juncaceae), a halophyte plant, should be referred to a source of phenanthrene derivativeswith original biological activities. Juncunol showed a high activity against an amoxicillin-resistant strain of Streptococcus pyogenes. Effusol was highly active against the wheat pathogen (Zymoseptoria tritici), for which high salinity conditions would stimulate its activity in the rhizomes of the plant. Most interestingly, dehydrojuncusol, has been introduced as a novel inhibitor of hepatitis C virus replication that is effective against resistant mutants for which some treatments available on the market became ineffective.

Ces travaux portent principalement sur l'étude de trois plantes tinctoriales : la garance, le nerprun et la gaude. Ces végétaux ont fait l'objet de nombreuses cultures en Provence et constituaient la principale matière première en colorants rouges et jaunes pour les teinturiers et les artistes. Une optimisation des conditions d'extraction des colorants de la garance assistée par ultrasons a été effectuée en utilisant un modèle statistique. Ce procédé d'extraction simple, rapide et efficace, a été comparé à deux autres techniques utilisées conventionnellement. Une étude cytohistologique des racines de garance a permis d'examiner les effets apportés par les différents procédés d'extraction. Les cellules traduisent après extraction par ultrasons, de profondes déstructurations fournissant une explication au plus important rendement en colorant extraits en comparaison aux extractions classiques. Une étude fondamentale sur l'identification des colorants extraits à partir des fruits immatures d'espèces appartenant au genre Rhamnus a été effectuée. Une approche chromatographique utilisant la CLHP/UVVisible/ SM a permis d'identifier la partie flavonol. Elle présente principalement des composés glycosylés dont la partie rhamninoside est liée sur le flavonol en position 3 ou 4'. Des flavonols 3-O-acétyl-rhamninoside ont également été caractérisés et sont spécifiques de Rh. saxatilis. Les fruits matures renferment aussi des anthraquinones qui ont été séparées des flavonols et concentrées en utilisant l'Extraction sur Phase Solide (SPE). Après analyse par RMN, des dérivés rhamnoside et arabinoside acétylés de l'émodine, jamais décrits dans la littérature, ont été identifiés dont le 6-O-(3',4' diacétyl)-arabinopyranoside d'émodine et 6-O-(2',3',4'-triacétyl)- arabinopyranoside d'émodine présents seulement dans Rh. alaternus. Les colorants jaunes de la gaude (Reseda luteola) ont été analysés par électrophorèse capillaire. En comparaison avec la CLHP, un gain important de la durée d'analyse a été observé tout en conservant une séparation convenable. L'ensemble de ces résultats expérimentaux a pu être appliqué avec succès à l'étude de colorants extraits à partir d'objets et d'échantillons historiques provenant de collections muséales et comprenant notamment des indiennes du XIXème siècle. Enfin, des essais de teintures ont été réalisés, en collaboration avec la société Les Olivades dans le but de développer une gamme de tissus à base de colorants naturels

Ces travaux portent principalement sur l’étude de trois plantes tinctoriales : la garance, le nerprun et la gaude. Ces végétaux ont fait l’objet de nombreuses cultures en Provence et constituaient la principale matière première en colorants rouges et jaunes pour les teinturiers et les artistes. Une optimisation des conditions d’extraction des colorants de la garance assistée par ultrasons a été effectuée en utilisant un modèle statistique. Ce procédé d’extraction simple, rapide et efficace, a été comparé à deux autres techniques utilisées conventionnellement. Une étude cytohistologique des racines de garance a permis d’examiner les effets apportés par les différents procédés d’extraction. Les cellules traduisent après extraction par ultrasons, de profondes déstructurations fournissant une explication au plus important rendement en colorant extraits en comparaison aux extractions classiques. Une étude fondamentale sur l’identification des colorants extraits à partir des fruits immatures d’espèces appartenant au genre Rhamnus a été effectuée. Une approche chromatographique utilisant la CLHP/UVVisible/ SM a permis d’identifier la partie flavonol. Elle présente principalement des composés glycosylés dont la partie rhamninoside est liée sur le flavonol en position 3 ou 4'. Des flavonols 3-O-acétyl-rhamninoside ont également été caractérisés et sont spécifiques de Rh. saxatilis. Les fruits matures renferment aussi des anthraquinones qui ont été séparées des flavonols et concentrées en utilisant l’Extraction sur Phase Solide (SPE). Après analyse par RMN, des dérivés rhamnoside et arabinoside acétylés de l’émodine, jamais décrits dans la littérature, ont été identifiés dont le 6-O-(3',4' diacétyl)-arabinopyranoside d’émodine et 6-O-(2',3',4'-triacétyl)- arabinopyranoside d’émodine présents seulement dans Rh. alaternus. Les colorants jaunes de la gaude (Reseda luteola) ont été analysés par électrophorèse capillaire. En comparaison avec la CLHP, un gain important de la durée d’analyse a été observé tout en conservant une séparation convenable. L’ensemble de ces résultats expérimentaux a pu être appliqué avec succès à l’étude de colorants extraits à partir d’objets et d’échantillons historiques provenant de collections muséales et comprenant notamment des indiennes du XIXème siècle. Enfin, des essais de teintures ont été réalisés, en collaboration avec la société Les Olivades dans le but de développer une gamme de tissus à base de colorants naturels / This work concerns the study of three tinctorial plants: madder, buckthorn and weld. These plant species produced many cultures in Provence and represented the principal raw material in red and yellow dyes for dyers and artists. An optimisation of extraction conditions for madder dyes, using ultrasounds, was carried out with a statistical model. This easy, fast and effective extraction process was compared with two other conventional techniques. A cytohistological study on madder roots permits to examine effects produced by the different extraction processes. Cells reveal, after ultrasonic extraction, profound structural alterations, explaining the high yield in extracted dyes in comparison with classical methods. A fundamental study on the dyes identification extracted from Rhamnus species green fruits was carried out. A chromatographic approach using HPLC-UV-MS permits to identify the flavonol fraction. It is mainly composed of glycosiled compounds where the rhamninosid part is linked in position 3 or 4’ on the flavonol nucleus. 3-O-acetyl-rhamninosid derivatives were also characterised and they are specific to Rh. saxatilis species. Ripe fruits contained anthraquinonic compounds that were separated from flavonols and concentrated using Solid Phase Extraction (SPE). After NMR analyse, acetyl rhamnosid and arabinosid derivatives of émodine, never described in the specialised literature, were identified as emodin-6-O-(3',4'-diacetyl)-arabinopyranosid and emodin-6-O-(2',3',4' triacetyl)-arabinopyranosid were only present in Rh. alaternus. Yellow dyes of weld (Reseda luteola) were analysed by capillary electrophoresis. In comparison with HPLC, a reduced run time was observed while preserving a suitable separation. These experimental results were successfully applied to the study of ancient samples belonging from museums and including “indiennes” of the XIXth century. Finally, dying tests were carried out, in collaboration with Les Olivades society, in the aim to develop textiles containing natural dyes

La synthèse et la vectorisation d’agents anticancéreux constituent des axes de recherche majeurs du LCSN. De nombreux composés naturels possèdent des propriétés anticancéreuses, mais ils sont abandonnés en raison de leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses ou de leur faible biodisponibilité. Ainsi, un grand intérêt est actuellement porté sur le développement de médicaments spécifiquement vectorisés vers les cellules cancéreuses. Les vecteurs utilisés dans ce travail sont des dérivés de polyamines et des nano objets de type β-cyclodextrines / nanocristaux de cellulose (β-CD/CNCx). Les polyamines vont permettre un ciblage actif des cellules cancéreuses grâce au système de transport de polyamine (PTS) surexprimé dans ces cellules. Les nano objets vont cibler spécifiquement les tumeurs via un ciblage passif dû à l’effet EPR. Les principes actifs employés dans cette étude sont des flavonoïdes, et plus particulièrement des chalcones. En effet, les flavonoïdes, qui constituent une large famille de composés phénoliques naturels, sont connus pour leurs nombreux effets biologiques comme les activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-prolifératives.L’intérêt du LCSN à la fois pour les chalcones et les agents anticancéreux nous a conduits à concevoir de nouveaux composés antiprolifératifs vectorisés. Ce travail présente dans un premier temps la synthèse de chalcones et l’obtention de dérivés couplés aux différents vecteurs décrits précédemment (motifs polyaminés,β-CD/CNCx) ; un travail sur la synthèse d’une bis-chalcone via le couplage de Suzuki est également exposé.L’ensemble des molécules obtenues est caractérisé par des analyses RMN 1H, 13C et HRMS. Dans une seconde partie, nous présentons l’ensemble des évaluations biologiques des composés précédemment obtenus. Ces évaluations sont réalisées par un test de viabilité cellulaire (test MTT) sur quatre lignées cancéreuses : deux colorectales (HT-29 et HCT-116) et deux prostatiques (PC-3 et DU-145). / Synthesis and vectorization of anticancer agents are major research themes of LCSN. Many natural compoundspossess anti-cancer properties, but they are dropped because of their lack of selectivity to cancer cells or theirlow bioavailability. Thus, great interest is currently focused on the development of drugs specifically vectorizedto cancer cells. The vectors used in this work are polyamine derivatives and nano-objects type β-cyclodextrin /cellulose nanocrystals (β-CD/CNCx). Polyamines allow active targeting of cancer cells through the polyaminetransport system (PTS) overexpressed in these cells. Nano-objects specifically target tumors using a passivetargeting due to the EPR effect. Drugs used in this study are flavonoids, especially chalcones. Indeed,flavonoids, which constitute a large family of natural phenolic compounds, are known for their numerousbiological effects such as antioxidant, anti-inflammatory and anti-proliferative activities. The interest of LCSNfor both chalcones and anticancer agents led us to design new vectorized anti-proliferative compounds. Firstly,this work shows the synthesis of chalcones and their derivatives coupled to various above-described vectors(polyamines units, β-CD/CNCx); a work on the synthesis of a bis-chalcone through the Suzuki coupling reactionis also exposed. All molecules obtained are characterized by 1H NMR, 13C NMR and HRMS analysis. In thesecond part of this work, we present all biological evaluations of compounds previously obtained. Theseassessments are performed through a cell viability test (MTT test) on four cancer cell lines: two colorectal (HT-29 and HCT-116) and two prostate (PC-3 and DU-145) cell lines.

L’étude chimique de l’exsudat glutineux recouvrant les bourgeons et la base des feuilles de Gardenia urvillei Montrouz. et Gardenia oudiepe Vieill., Rubiaceae endémiques de Nouvelle-Calédonie, a conduit à la détermination structurale de douze cycloartanes, neuf seco-cycloartanes, huit dammaranes et sept flavonoïdes. Parmi ces métabolites secondaires, six cycloartanes, quatre seco-cycloartanes et deux dammaranes sont des composés originaux. Les évaluations biologiques sur différentes cibles, notamment la recherche de propriétés anti-angiogéniques par déplacement du VEGF de son récepteur VEGF-R1 ou par inhibition de la polymérisation de la tubuline, ayant montré des résultats encourageants, une chimiothèque d’analogues a été hémisynthétisée. A cette fin, les composés majoritaires en séries cycloartane, dammarane, et flavonoïde, respectivement l’oudiépone A, l’hydroxydammarénone II, la santine, la 5,7-dihydroxy-3,3’,4’,5’,6-pentaméthoxyflavone et le kaempférol ont servi de points de départ à des modifications structurales ayant permis d’accéder à douze cycloartanes, deux seco-cycloartanes, trois dammaranes, un seco-dammarane et huit flavonoïdes supplémentaires. Un début de relation structure-activité a ainsi pu être décrit dans les domaines mentionnés précédemment. / Phytochemical studies of glutinous exudate covering the buds et the leaf base of Gardenia urvillei Montrouz. et Gardenia oudiepe Vieill., Rubiaceaeous species endemic to New Caledonia, have led to the identification of twelve cycloartanes, nine seco-cycloartanes, eight dammaranes et seven flavonoids. Among these secondary metabolites, six cycloartanes, four seco-cycloartanes et two dammaranes are original natural products. Biological evaluations, such as search for anti-angiogenic properties or inhibition of tubulin polymerization, have shown promising results. In order to establish the structure-activity relationships for these activities, twenty-six analogs were semisynthesized from the major isolated compounds, oudiépone A, hydroxydammarénone II, santin, 5,7-dihydroxy-3,3’,4’,5’,6-pentamethoxyflavone et kaempferol.

Ce travail a pour objectif de mettre au point un procédé d’oligomérisation de rutine et d’esculine par la laccase de Trametes versicolor. Un procédé de synthèse en parallèle et d’analyse en ligne par SEC-UV et par MALDI-TOF a été mis au point. L’analyse par MALDI-TOF a révélé la formation d’un simple pontage, allant jusqu’au degré d’oligomérisation 6 pour la rutine et 9 pour l’esculine. Un pontage par liaison éther a été observé par FTIR dans le cas des oligorutines. L’analyse par RMN a démontré la mise en place de liaisons tant C-C que C-O localisées sur la partie phénolique et la partie sucre des monomères. De faibles pH et températures favorisent l’allongement de la chaîne, alors que l’augmentation de la constante diélectrique du solvant ou de la température augmente la production des oligomères de rutine. La limitation de la masse de ces oligomères serait due à une inhibition de l’enzyme, provoquée par les capacités chélatantes des oligomères. Une diminution du pouvoir antioxydant et une augmentation du pouvoir inhibiteur de la xanthine oxydase ont pu être observées lors de l’accroissement de la masse des oligomères de rutine. Ces deux activités sont améliorées lors de l’accroissement de la masse des oligomères d’esculine. Pour ces deux types d’oligomères, la solubilité dans l’eau est fortement accrue. Dans le cas des oligorutines, cette forte augmentation a été corrélée à la mise en place d’un réseau dense de liaisons hydrogène observé par modélisation moléculaire. Globalement, l’approche par modélisation moléculaire dans le vide et dans le solvant a permis de dégager des relations structure-activité, reliant notamment le nombre de liaisons hydrogène à la solubilité / The aim of this work is the elaboration of rutin and esculin oligomerization process by the laccase from Trametes versicolor. A parallel synthesis process and on-line analysis of reaction media by SEC-UV and MALDI-TOF have been elaborated. The MALDI-TOF analysis has revealed the formation of simple bridges between rutin and esculin units, up to degree of oligomerization of 6 and 9 respectively. An ether bond has been observed by FTIR spectrometry for the rutin oligomers. Finally, the NMR analysis has revealed the formation of C-C and C-O bridges both on phenolic and the sugar parts of the flavonoids. At low pH and temperature, the elongation of the chain is favored, whereas increasing the dielectric constant of the solvent or the temperature favors the production of rutin oligomers. The limitation of oligomers mass is explained by the inhibition of the enzyme, probably due to the highest chelation properties of oligomers. In the case of oligorutin, a decrease of antiradical activity and an increase of xanthine oxidase inhibitory activity have been observed when the oligomers molecular mass increases. In the case of esculin oligomers, these two activities increase with the increase of the oligomers mass. For these two types of oligomers, the water solubility is considerably increased. For the oligorutins, this augmentation has been correlated to a dense network of H-bonds, which has been demonstrated by molecular modeling. Globally, the molecular modeling approach in vacuum and in solvent has allowed to establish structure-activity relationship

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés. / This thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.