Objectif: Les troubles respiratoires du sommeil (TRS) sont courants pendant la grossesse et sont associés à des conséquences néfastes pour la santé de la mère et du fœtus. Ceux-ci peuvent être causés par des changements dans l'équilibre sympathovagal (ESV), qui peuvent être estimés par des analyses de la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC). Le but de l'étude est d'évaluer la VFC chez les femmes enceintes souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS) à l’aide d’enregistrements polysomnographiques (PSG) à trois moments. Matériel et méthode: Dix-sept femmes enceintes diagnostiquées avec une AOS légère à modérée ont effectué des PSGs: au 2e trimestre (PSG1), au 3e trimestre, traitées avec une orthèse d’avancement mandibulaire (OAM) titrée (PSG2) et 3-6 mois post-partum (PSG3). Les données ont été analysées par conditions en intervalles cumulés de 5 minutes d’état de base (Baseline) et en intervalles cumulés de 3 minutes avant le début des événements d'AOS (Event) pour chaque stade du sommeil (NREM2, NREM3, REM) au cours de la nuit. Résultats: Le ESV (rapport de puissance spectrale basses fréquences / hautes fréquences) était statistiquement significatif pour toutes les PSGs cumulatifs par conditions (stades de sommeil Baseline p <0,01 et stades de sommeil Event p <0,01; REM> NREM2> NREM3). Une diminution significative de l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) a été observée à PSG2 (PSG1 vs PSG2; p < 0,01). À l'analyse post hoc, à PSG2 uniquement, l'activité parasympathique (puissance spectrale des hautes fréquences normalisées (% HF normalisé)) en condition Event diminue significativement dans les stades de sommeil NREM2 (p = 0,01) et NREM3 (p <0,01) par rapport au % HF normalisé en condition Baseline pour les mêmes stades de sommeil. Conclusions: Bien que l’IAH soit réduit avec le traitement de l’OAM pendant la grossesse, l’influence du système nerveux autonome sur les évènements respiratoires semble modérée. / Purpose: Sleep breathing disorders are common during pregnancy and are associated with adverse consequences for the health of the mother and the fetus. These can be caused by changes in sympatho-vagal balance (SVB), which can be estimated through heart rate variability (HRV) analyses. The aim of the study is to assess the HRV in pregnant women with obstructive sleep apnea (OSA) at three time points. Methods: Seventeen pregnant women diagnosed with mild to moderate OSA performed 3 polysomnographic recordings (PSG): in the second trimester (PSG1), in the third trimester treated with a titrated oral appliance (OA) (PSG2) and 3-6 months post-partum. Data were analyzed in cumulative 5 minutes baseline interval samples (Baseline) and in cumulative 3 minutes interval samples before the onset of the OSA events (Event) for each sleep stages (NREM2, NREM3, REM) over the course of the night. Results: SVB (Low-/High-Frequency power ratio) was statistically significant for all cumulative PSGs per samples (Baseline sleep stages p < 0.01 and Event sleep stages p < 0.01 ; REM > NREM2 > NREM3). Significant diminution of apnea-hypopnea index (AHI) was observed at PSG2 (PSG1 vs PSG2; p < 0,01). In post hoc analysis, at PSG2 only, Event parasympathetic activity (Normalized High-Frequency % (Normalized HF %)) decreases significantly in NREM2 (p = 0.01) and NREM3 (p < 0.01) when compared to respective Baseline Normalized HF %. Conclusions: Results suggest normal shifts in SVB across sleep stages. Although AHI is reduced with the treatment of OA during pregnancy, the influence of the autonomic nervous system on respiratory events seems to remain mild.

Il est bien établi chez les physiologistes, que si l’exercice de course en montée sollicite préférentiellement des contractions musculaires concentriques, l’exercice de course en descente requiert des actions musculaires frénatrices, majoritairement excentriques. L’exercice de course en descente à intensité sous-maximale génère un stimulus mécanique plus important pour un niveau de sollicitation métabolique moindre (i.e., V̇O2). Basée sur 3 études expérimentales, cette thèse de doctorat explore la physiologie spécifique de la course en déclivité, ainsi que ses prédicteurs physiologiques. Notre première étude montre une amplitude des réponses cardiorespiratoires amoindrie, une ventilation plus superficielle et une composante lente négative de consommation d’oxygène et de fréquence cardiaque en course en descente versus montée à vitesse constante et identique (8,5 km·h-1, pente de 15%). Lors de tests incrémentaux maximaux en course en descente vs montée vs plat, notre 2ème, partie A étude démontre que des coureurs bien entraînés, familiarisés avec la course en descente, peuvent atteindre FCmax, mais pas V̇O2max en descente. Lorsque les courses en descente et montée sont réalisées à même intensité métabolique (70% V̇O2max), notre 2ème (B) étude démontre que la course en descente (19 km·h-1, pente de -15%) induit des réponses cardiorespiratoires supérieures (FC et V̇E), une composante lente de V̇O2 significative et engendre une fatigue supérieure à la course en montée (6 km·h-1, pente de +15%). Enfin, une étude de terrain (étude 3) montre que les performances de 5 km de course en montée et en descente partagent quelques prédicteurs physiologiques communs (V̇O2max, force musculaire des membres inférieurs), bien que dans des proportions différentes. De plus, ces deux contre-la-montre sont également déterminés par des prédicteurs physiologiques spécifiques (i.e., raideur musculo-tendineuse en descente et indice de masse corporelle en montée). Nos résultats améliorent notre compréhension de la physiologie spécifique à la course en descente vs montée et ouvrent la voie des applications à l’entraînement des traileurs avec le but ultime d’optimiser leur performance. / It is admitted that uphill running mostly elicits concentric muscle actions whereas downhill running requires braking muscle actions inducing preferentially eccentric muscle action. Consequently, high running speed can be achieved in downhill (i.e., a high level of mechanical stress), despite low metabolic demands (i.e., low metabolic power). Using 3 experimental studies, this doctoral thesis explores the specific physiology of downhill vs uphill running as well as its physiological determinants. Our first study shows lower magnitude of the cardiorespiratory responses, a more superficial ventilation pattern and inverse V̇O2 and HR slow components in submaximal constant and same downhill vs uphill running velocity (8,5 km·h-1, 15% slope). During maximal incremental downhill vs uphill and level running, our study 2 part A demonstrates that well-trained endurance athletes, accustomed to downhill running, can reach maximal heart rate but not V̇O2max in downhill running. When downhill and uphill running are performed at similar metabolic demand (70% V̇O2max), our study 2 part B demonstrates that downhill running (19 km·h-1, -15% slope) elicits greater cardiorespiratory responses (HR and V̇E), a significant V̇O2 slow component and exacerbates muscle fatigue compared to uphill running (6 km·h-1, +15% slope). Finally, a field study (study 3) shows that 5-km downhill vs uphill running performances share some physiological predictors (V̇O2max, lower limb muscle strength) although in different proportions. In addition, this study also demonstrates that both time-trial performances are also determined by specific physiological predictors (i.e., musculotendinous stiffness for downhill and body mass index for uphill running). All in all, our results further our understanding of the specific physiology of downhill vs uphill running and open the way to training applications in trail runners with the ultimate goal to optimize trail running performance.

L’entraînement dans les sports d’endurance à haut niveau passe traditionnellement par des périodes de très fortes charges visant à imposer de forts stress. La littérature suggère que ces périodes seront d’autant plus intéressantes si elles sont associées à un important niveau de fatigue et à une diminution de performance (surmenage fonctionnel, SF). Cependant, il n’a jamais été comparé à une surcharge d’entraînement sans diminution de performance (fatigue aigüe, FA). La première partie a montré que la surcompensation de performance au cours de l’affûtage peut répondre de façon Gaussienne à la charge d’entraînement imposée avant l’affûtage. Plus précisément, les résultats ont démontré que l’augmentation de la charge d’entraînement avant l’affûtage peut maximiser la réponse positive à l’entraînement, seulement à condition que le stress d’entraînement ne dépasse pas la capacité de récupération de l’athlète et ne précipite pas de SF. Par ailleurs, il s’avère que les réponses d’affûtage semblent individuelles et non influencées par le niveau de fatigue généré en amont. Ces différences de performance s’expliquent notamment par une bonne adaptation à l’entraînement après une période de surcharge sans SF, quand un état de SF sera à l’inverse associé à une moins bonne adaptation et à une plus grande survenue d’états de santé infectieux. La seconde partie a suggéré que la fatigue observée au sein du groupe SF pouvait également avoir été causée par un phénomène de fatigue cardiaque. En effet, le développement du SF chez l’athlète entraîné est associé à une réduction des valeurs de débit cardiaque à l’exercice / The purpose of this work is to examine whether performance supercompensation during taper is maximized in endurance athletes after experiencing overreaching during an overload training period. This first study showed that 1) greater gains in performance and V˙O2max can be achieved when higher training load is prescribed before the taper but not in the presence of functional overreaching (F-OR); 2) peak performance is not delayed during taper when heavy training loads are completed immediately prior; and 3) F-OR provides higher risk for training maladaptation, including increased infection risks. The second study confirms sleep disturbances and increased illness in endurance athletes who present with symptoms of F-OR during periods of high volume training. The third study shows a lower cardiac output and systolic blood pressure with greater arteriovenous O2 difference were reported in F-OR subjects at all exercising intensities, while no significant change was observed in the control and acute fatigue (AF) groups. A concomitant decrease in epinephrine excretion was reported only in the F-OR group. All values returned to baseline at Post. Following an overload endurance training program leading to F-OR, the cardiac response to exhaustive exercise is transiently impaired, possibly due to reduced epinephrine excretion. This finding is likely to explain the complex process of underperformance syndrome experienced by F-OR endurance athletes during heavy load programs

Cette étude s’inscrit dans les travaux de recherche visant à expliquer au moyen de l’utilisation de l’analyse spectrale, les mécanismes physiologiques qui sous-tendent la variabilité cardiaque. Dans une première étude, nous avons observé les caractéristiques de la variabilité cardiaque chez des sujets âgés de 11 à 59 ans au cours de leur sommeil. Ces enregistrements nous ont permis d’identifier les phases de sommeil lent profond et de mesurer la variabilité cardiaque dans des conditions spontanées reproductibles. Les résultats de cette étude nous ont conduits à nous interroger sur la possibilité d’obtenir une estimation de la fréquence cardiaque intrinsèque (FCI) à partir d’une analyse spectrale des périodes RR mesurées au cours d’un test d’effort incrémenté. Cette estimation serait le moyen de s’extraire des outils pharmacologiques nécessaires actuellement pour mesurer la FCI. Lors d’un exercice physique le contrôle autonome cardiaque est modifié afin de permettre l’augmentation de la FC (retrait vagal dans un premier temps puis activation sympathique). La composante spectrale en hautes fréquences est un indicateur de l’activation du nœud sinusal par le système nerveux parasympathique. La chute brutale de cette composante permet de visualiser le moment d’occurrence du retrait vagal complet. L’identification de ce moment précis nous a été rendue possible par l’utilisation de la méthode temps fréquence de «Pseudo Wigner Ville Lissée» à partir des programmes mis au point par l’INRIA. Cette méthode donne une valeur instantanée de la puissance spectrale en HF. Nous nous sommes alors attachés à mettre au point un protocole d’exercices visant à identifier la fréquence cardiaque au moment où la variabilité cardiaque en haute fréquence est la plus basse (FC@HFmin pour fréquence cardiaque à la puissance spectrale minimale en haute fréquence). Cette composante représente le moment où le cœur est soumis au minimum d’influences du système nerveux autonome. Elle peut par conséquent représenter une estimation plausible de la FCI. C’est sur ergocycle qu’il est apparu le plus facile de déterminer FC@HFmin. Dans deux études, nous avons ensuite constaté que la différence FC@HFmin – FC de repos est corrélée à la composante spectrale en HF. FC@HFmin diminue aussi avec l’âge et est proche des valeurs de la FCI publiées dans la littérature. Enfin, dans une dernière étude, nous avons observé que suite à trois mois d’entrainement de «rugby à toucher», FC@HFmin diminue chez une population identifiée comme sédentaire au début de l’expérimentation. En conclusion, nous pouvons avancer que l’exercice physique incrémenté combiné à une analyse spectrale instantanée des périodes RR permet d’accéder à une estimation FCI. / This study is part of works about understanding of cardiovascular autonomic control mechanisms using heart rate variability (HRV) analysis. In a first study, we observed HRV from a whole overnight RR periods recordings in order to compare subject from eleven to fifty-nine years old. These recordings allowed to identify Slow Wave Sleep and to compute HRV during spontaneous and reproducible conditions. To explain our results, we estimated the intrinsic heart rate (IHR) from time frequency analysis of RR periods during an incremental exercise test. This method allows avoiding classical pharmacological use to measure IHR. During an incremental exercise test, cardiac autonomic control changes with vagal withdrawal at the beginning and next, sympathetic activation. High Frequency instantaneous spectral component (HF) is linked to vagal withdrawal from the sinus node. The drop of this component at the beginning of exercise allows us to visualize the moment of maximal vagal withdrawal. The Smooth Pseudo Wigner Ville time – frequency analysis (INRIA, France) was used to compute the instantaneous HF power of HRV. Our works aimed to build an exercise test to identify the heart rate at minimal HF power (HR@HFmin). At this rate, the heart is under minimal autonomic control: complete vagal withdrawal combined with a weak sympathetic control. Therefore, it might provide an estimation of IHR. After the identification of this parameter, we observed that the difference between HR@HFmin and resting heart rate was correlated to HF component of HRV. Moreover, HR@HFmin decreased with aging and was close to IHR values found in previous publications. In a last study, we found that HR@HFmin decreased in a sedentary population after three month of “Touch-Rugby” training. To conclude, time frequency analysis of RR recordings obtained during an incremental exercise test seems to provide IHR detection.

Introduction : L'apnée obstructive du sommeil (AOS) et ses comorbidités (tel le bruxisme du sommeil (BS)) sont associées à des fluctuations du système nerveux autonome (SNA) chez les adultes et les enfants. La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC), qui concerne, entre autres, la fluctuation des intervalles de temps entre les battements cardiaques adjacents, est une méthode non invasive et reproductible d'évaluation de la modulation du SNA. Objectif : Évaluer l'effet individuel et potentiellement cumulatif de ces conditions sur la VFC de la population pédiatrique. Méthodes : Des questionnaires dentaires et de bruxisme ont été remplis par les parents. Les enfants ont subi une évaluation dentaire et un enregistrement polysomnographique. La VFC a été analysée dans une fenêtre de référence de 5 minutes ainsi que dans des fenêtres de 4x3 minutes avant et après les événements d’AOS ou de BS. Résultats : Un total de 41 enfants ont été classés en sous-groupes : BS, contrôle et AOS+BS. Le rapport de puissance spectrale Basse Fréquence/Haute Fréquence (BF/HF), qui est connu pour utiliser les transformations de Fourier rapide, était plus élevé dans le groupe AOS + BS que dans le groupe contrôle (p = 0,01) et le groupe BS (p = 0,04) pour toutes les fenêtres d’analyse combinées (B0-B8). Dans le domaine temporel de la VFC, l'écart type des intervalles RR (SDNN) des fenêtres était plus élevé après chaque événement (B5 à B8) que la ligne de base (B0) pour les 3 groupes (p < 0,05). Conclusion : La VFC est différente entre les trois groupes. / Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) and its comorbid conditions (such as sleep bruxism (SB)) are associated with an autonomic nervous system (ANS) fluctuation in adults and children. Heart rate variability (HRV), which is concerned with, among other things, the fluctuation of the time intervals between adjacent heartbeats, is a non-invasive and reproducible method of assessing the modulation of the ANS. Aim: To assess the individual and potentially cumulative effect of these conditions on HRV in the pediatric population. Methods: Dental and bruxism questionnaires were completed by the parents. Children underwent a dental assessment and polysomnographic recording. HRV was analyzed in a 5-minute baseline windows as well as in 4x3-minute windows before and after OSA or SB events. Results: A total of 41 children were classified into subgroups: SB, control and OSA+SB. The Low Frequency/High Frequency (LF/HF) power ratio, which is known to use Fast Fourier Transforms, was higher in the AOS + SB group than in the control group (p = 0.01) and the SB group (p=0.04) for all analysis windows combined (B0-B8). In the time domain of the HRV, the standard deviation of the RR intervals (SDNN) of the windows was higher after each event (B5 to B8) than the baseline (B0) for the 3 groups (p < 0.05). Conclusion: HRV is different between the three groups.

Le noeud sinusal (NS) est le centre de l‟automatisme cardiaque. Grâce à son activité électrique spontanée, il dicte la fréquence cardiaque (FC) en réponse aux demandes physiologiques. A ce jour, le NS demeure un sujet de recherche important puisque les mécanismes moléculaires responsables de sa régulation sont encore méconnus. Par exemple, les processus menant à la bradycardie sinusale et à la maladie du sinus (MS) chez les personnes âgées sont mécompris et présentement l‟implantation d‟un stimulateur cardiaque demeure le seul traitement disponible. Ainsi, l‟objectif de cette thèse était de déterminer les changements moléculaires et cellulaires se produisant au niveau du NS en réponse à divers stimuli physiologiques et pathologiques afin d'établir leurs rôles potentiels dans la régulation de la FC et le développement de la MS. Dans les deux premiers chapitres, la grossesse est présentée comme modèle physiologique. En effet, la réponse adaptative aux demandes croissantes de la mère et du foetus engendre des changements physiologiques considérables au niveau du myocarde, dont une augmentation de la FC essentielle pour la perfusion adéquate des organes. Toutefois, cette augmentation peut aussi favoriser le développement d‟arythmies. Dans le troisième chapitre, l‟inflammation, un facteur présent lors du vieillissement et dans plusieurs pathologies où la MS se manifeste, a fait l‟objet d‟une étude dans le but de déterminer son rôle dans le développement de la MS. Les résultats obtenus dans cette thèse démontrent que la grossesse induit une hausse de la FC chez la souris gestante similaire à celle retrouvée chez la femme enceinte. Cette accélération était due à un remodelage électrique du NS. Plus spécifiquement, la fréquence des potentiels d‟action ainsi que la densité et l‟expression des courants pacemaker (If) et calcique de type L (ICaL) étaient augmentées. De plus, une accélération des transitoires calciques spontanés et de la vitesse de relâche calcique du réticulum sarcoplasmique a été observée. La régulation de l‟automaticité par un stimulus pathologique, l‟interleukine-1β, est abordée par la suite. L‟interleukine-1β, une cytokine ayant un rôle majeur comme médiateur inflammatoire, se retrouve en concentrations élevées dans plusieurs maladies associées avec la ii MS. Nos résultats démontrent que l‟interleukine-1β engendre une diminution de l‟automaticité associée à une réduction de If et ICaL dans les cardiomyocytes humains de type nodal dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM). En parallèle, le phénotype électrophysiologique et moléculaire des hiPSC-CM a été caractérisé démontrant leur homologie avec les cellules du NS humain adulte, les validant comme modèle in vitro de cellules nodales humaines. En conclusion, les études présentées dans cette thèse démontrent que le NS est plus qu‟un simple tissu régulé par l‟innervation autonome. En effet, son automaticité est dynamique et peut être influencée par des facteurs physiologiques ou pathologiques. Nos résultats contribuent ainsi à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l‟automaticité. Ces avancées sont importantes non seulement pour la santé des femmes, mais aussi pour les individus souffrant de la MS. À terme, nous espérons que ces résultats contribueront au développement de stratégies thérapeutiques pour traiter des complications liées aux troubles d‟automaticité cardiaque. / The sinoatrial node (SAN) is the dominant cardiac pacemaker. With its spontaneous automaticity, it dictates rhythm and controls heart rate in response to varying physiological demands. Despite its modest size, the SAN is a very heterogeneous and complex structure that remains the topic of research efforts due, in part, to uncertainties in the mechanisms that regulate pacemaking in various conditions. For instance, the processes that lead to severe sinus bradycardia and SAN dysfunction (SND) in the elderly are unknown and to date, the implantation of electronic pacemaker remains the only SND treatment. Accordingly, the overall objective of this thesis was to explore and highlight the molecular and cellular changes that occur within the SAN in both physiological and pathological states, while determining how they contribute to regulation of heart rate and potentially SND. In the first two chapters, we present pregnancy as a physiological model considering it is a period during which substantial adaptive changes to the myocardium and increases in heart rate occur. Paradoxically, the rapid rate, which is essential for adequate organ perfusion of both mother and foetus, may also increase vulnerability to certain arrhythmias. In the third chapter, inflammation, a central process in pathology and common factor to several diseases and even ageing, was evaluated as potential underlying circumstance contributing to the development of sinus bradycardia and SND. Combinations of in vivo, ex vivo, biochemical, molecular and cellular approaches were used in order to generate an integrated understanding of the models we examined. Our data shows that in pregnant mice, an increase in heart rate similar to that of pregnant women occurs and was due to an electrical remodelling of the SAN. Specifically, an increase in action potential frequency of isolated individual SAN cells was observed. This was attributed to increased expression and density of pacemaker (If) and L-type Ca2+ currents (ICaL) along with a rapid spontaneous Ca2+ transient rate and faster intracellular sarcoplasmic reticulum Ca2+ release. We then demonstrate that the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β which is a major inflammatory mediator that is upregulated in several diseases associated with SND, iv dramatically slows automaticity by reducing If and ICaL density in nodal-like cardiomyocytes derived from human-induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM). Importantly, in that study, hiPSC-CMs were also physiologically and molecularly characterized revealing their high resemblance to adult human SAN and a potential use as a novel in vitro model to study pacemaking in humans. In conclusion, the results of this thesis demonstrate that the SAN is not a simple, neurally controlled tissue, but a rather dynamic pacemaker that undergoes extensive intrinsic remodelling during states of health and disease. The results contribute to understanding physiological mechanisms of pacemaking and how they are altered by disease and may be relevant for both women‟s health and the individuals affected by SND. Ultimately, we hope these findings will be helpful in the development of therapeutic strategies to treat pacemaking-related complications.

Ce projet de recherche avait pour but d’évaluer les conséquences à long terme des commotions cérébrales d’origine sportive (CCOS) subies durant le développement sur la fonction cardio-autonomique. Nous avons comparé la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) de joueurs de hockey adolescents avec un historique d’une ou deux CCOS (commotion ; n = 39) à la VFC de joueurs de hockey adolescents n’en ayant jamais subi (contrôle ; n = 52). Les athlètes du groupe commotion ont été testés 26 mois (20) après leur dernière CCOS. L’électrocardiogramme des participants était mesuré durant, pendant et après un exercice sur ergocycle. La séance d’exercice consistait en un échauffement incrémenté de 6 minutes suivi de 20 minutes entre 60 et 70 % de la fréquence cardiaque maximale et finalement 2 minutes de retour au calme actif. Par la suite, un repos de 10 minutes était complété. Le logarithme naturel de l’écart-type des intervalles NN (lnETNN) et le logarithme naturel des basses fréquences (lnBF) étaient tous les deux plus élevés pour le groupe commotion que pour le groupe contrôle dans les trois conditions (repos, exercice et post-exercice) ( < 0,05). Cette différence était similaire pour toutes les conditions. Ces résultats suggèrent qu’une CCOS affecte la fonction cardio-autonomique différemment durant le développement qu’à l’âge adulte, renforçant la nécessité d’interventions post-commotion spécifiques durant développement. / This research project sought to evaluate long-term consequences of sport-related concussions (SRC) sustained during development on cardio-autonomic function. To do so, we compared the heart rate variability (HRV) of adolescents hockey players with a history of one or two sport-related concussion (HOC; n = 39) to the HRV of adolescents hockey players who never incurred a SRC (WHOC; n = 52). Athletes from the HOC group were 26 months (20) away from their last injury. Participants’ electrocardiogram was measured at rest, during and after an exercise session on ergocycle. The exercise session consisted of a 6 minutes incremental warm-up followed by 20 minutes between 60 and 70 % of maximal heart rate and finally a 2 minutes active cooldown. Then, a post-exercise rest of 10 minutes was completed. HRV linear and non-linear measures were calculated before, during and after the exercise session. Natural log of standard deviation of NN intervals (lnSDNN) and natural log of low frequencies (lnLF) were both higher for HOC group in the three conditions (rest, exercise, post-exercise) ( < 0.05). This difference was similar across all conditions. These results suggest that SRC might affect cardio-autonomic function differently during development than during adulthood thus reinforcing the need for specific post-concussion interventions for the developing population.

Le nœud auriculoventriculaire (AV) joue un rôle vital dans le cœur normal et pathologique. Il connecte les oreillettes aux ventricules et, grâce à sa conduction lente, génère un délai entre les contractions auriculaire et ventriculaire permettant d’optimiser le pompage sanguin. Sa conduction lente et sa longue période réfractaire font du nœud AV un filtre d’impulsions auriculaires lors de tachyarythmies assurant ainsi une fréquence ventriculaire plus lente favorable au débit cardiaque. L’optimisation de ce filtrage est une cible dans le traitement de ces arythmies. Malgré ce rôle vital et de nombreuses études, le nœud AV demeure l’objet de plusieurs controverses qui en rendent la compréhension laborieuse. Nos études expérimentales sur des préparations isolées de cœurs de lapin visent à apporter des solutions à certains des problèmes qui limitent la compréhension des propriétés fréquentielles du nœud AV. Le premier problème concerne la définition de la propriété de récupération nodale. On s’accorde généralement sur la dépendance du temps de conduction nodale (intervalle auriculo-Hissien, AH) du temps de récupération qui le précède mais un débat presque centenaire persiste sur la façon de mesurer ce temps de récupération. Selon que l’on utilise à cette fin la longueur du cycle auriculaire (AA) ou l’intervalle His-auriculaire précédent (HA), la même réponse nodale montre des caractéristiques différentes, un paradoxe à ce jour inexpliqué. Le temps de conduction nodale augmente aussi avec le degré et la durée d'une fréquence rapide, un phénomène appelé fatigue. Or, les caractéristiques de la fatigue mesurée varient avec l’indice de récupération utilisé (AA vs. HA). De plus, une troisième propriété appelée facilitation qui entraîne un raccourcissement du temps de conduction diffère aussi avec l’indice de récupération utilisé. Pour établir l’origine de ce problème, nous avons déterminé les différences entre les courbes de récupération (AH compilé en fonction du AA ou HA) pour 30 états fonctionnels nodaux différents. Ces conditions étaient obtenues à l’aide de protocoles permettant la variation du cycle de base (BCL) et du cycle prétest (PTCL), deux paramètres connus pour altérer la fonction nodale. Nous avons pu établir que pour chaque état fonctionnel, la forme de la courbe de récupération et le niveau de fatigue étaient les mêmes pour les deux indices de récupération. Ceci s’applique aussi aux données obtenues à des BCL et PTCL égaux comme dans les protocoles de stimulation prématurée conventionnels couramment utilisés. Nos résultats ont établi pour la première fois que les propriétés nodales de récupération et de fatigue sont indépendantes de l’indice de récupération utilisé. Nos données montrent aussi que les différences entre les courbes de récupération en fonction de l’indice utilisé proviennent d’effets associés aux variations du PTCL. Notre deuxième étude établit à partir des mêmes données pourquoi les variations du PTCL altèrent différemment les courbes de récupération selon l’indice utilisé. Nous avons démontré que ces différences augmentaient en proportion directe avec l’augmentation du temps de conduction au battement prétest. Cette augmentation cause un déplacement systématique de la courbe construite avec l’intervalle AA vers la droite et de celle construite avec l’intervalle HA vers la gauche. Ce résultat met en évidence l’importance de tenir compte des changements du temps de conduction prétest dans l’évaluation de la fonction nodale, un paramètre négligé dans la plupart des études. Ce résultat montre aussi que chacun des deux indices a des limites dans sa capacité d’évaluer le temps de récupération nodale réel lorsque le temps de conduction prétest varie. Lorsque ces limites sont ignorées, comme c’est habituellement le cas, elles entraînent un biais dans l’évaluation des effets de fatigue et de facilitation. Une autre grande difficulté dans l’évaluation des propriétés fréquentielles du nœud AV concerne son état réfractaire. Deux indices sont utilisés pour évaluer la durée de la période réfractaire nodale. Le premier est la période réfractaire efficace (ERPN) définie comme l’intervalle AA le plus long qui n’est pas conduit par le nœud. Le deuxième est la période réfractaire fonctionnelle (FRPN) qui correspond à l’intervalle minimum entre deux activations mesurées à la sortie du nœud. Paradoxalement et pour des raisons obscures, l’ERPN augmente alors que la FRPN diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, ces effets varient grandement avec les sujets, les espèces et l’âge. À partir des mêmes données que pour les deux autres études, nous avons cherché dans la troisième étude l’origine des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. Le raccourcissement du BCL prolonge l’ERPN mais n’affecte pas la FRPN. L’allongement de l’ERPN provient principalement d’un allongement du temps de conduction prétest. Un PTCL court en comparaison avec un BCL court allonge encore plus substantiellement le temps de conduction prétest mais raccourcit en même temps l’intervalle His-auriculaire, ces deux effets opposés s’additionnent pour produire un allongement net de l’ERPN. Le raccourcissement de l’intervalle His-auriculaire par le PTCL court est aussi entièrement responsable pour le raccourcissement de la FRPN. Nous avons aussi établi que, lorsque la composante du temps de conduction prétest est retirée de l’ERPN, un lien linéaire existe entre la FRPN et l’ERPN à cause de leur dépendance commune de l’intervalle His-auriculaire. Le raccourcissement combiné du BCL et du PTCL produit des effets nets prévisibles à partir de leurs effets individuels. Ces effets reproduisent ceux obtenus lors de protocoles prématurés conventionnels. Ces observations supportent un nouveau schème fonctionnel des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN à partir des effets distincts du BCL et du PTCL. Elles établissent aussi un nouveau lien entre les variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. En conclusion, la modulation fréquentielle de la fonction du nœud AV provient de la combinaison d’effets concurrents cumulatifs liés au cycle de base et non-cumulatifs liés au cycle prétest. Ces effets peuvent être interprétés de façon consistante indépendamment de l’indice de récupération en tenant compte des changements du temps de conduction au battement prétest. Les effets fréquentiels disparates sur l’ERPN et la FRPN sont aussi grandement liés aux changements du temps de conduction prétest. Lorsque l’analyse tient compte de ce facteur, l’ERPN et la FRPN montrent des variations parallèles fortement liées à celles de l’intervalle His-auriculaire. Le nouveau schème fonctionnel des propriétés fréquentielles du nœud AV supporté par nos données aidera à mieux cibler les études sur les mécanismes cellulaires contrôlant la modulation fréquentielle nodale. Nos données pourraient aider à l’interprétation et au contrôle des réponses nodales diverses associées aux tachyarythmies supraventriculaires et à leur traitement pharmacologique. En bref, nos travaux supportent une compréhension factuelle améliorée du comportement fréquentiel du nœud AV, un domaine aux applications multiples en rythmologie cardiaque. / The atrioventricular (AV) node is the sole electrical connection between atria and ventricles, and is of utmost importance in both normal and perturbed cardiac function. Through slow conduction, it generates a delay between atrial and ventricular systoles, thereby optimising cardiac output. The AV node also has a long refractory period which confers it a filtering role during supraventricular tachyarrhythmias. Because of this ventricular rate watchdog role, the AV node has become a primary therapeutic target in atrial fibrillation, a frequent arrhythmia with major clinical burden. Not withstanding intense research, understanding of AV nodal function remains restrained by many controversies, some of which have persisted for almost a century. Major obstacles concern the definition of nodal recovery time and nodal refractoriness. The objective of our studies is to untangle some of these controversies regarding rate-dependent AV nodal function in an experimental model of superfused rabbit heart preparations. Our first study concerns the definition of AV nodal recovery time used to assess rate-dependent nodal function. The dependence of conduction time through the node (atrio-His interval; AH) on time elapsed since last activation i.e., recovery time (RT), is a well accepted fact but its assessment is controversial for nearly a century. This problem arises from the fact that the nodal recovery function shows different characteristics depending upon whether RT is assessed from the preceding atrial cycle length (AA) or His-atrial (HA) interval. Moreover, the rate- and time-dependent increase in AH, known as fatigue, also shows different characteristics depending on RT index used. Furthermore, the third rate-dependent AV nodal property known as facilitation and that tends to shorten AH with penultimate cycle length, is obviously present or virtually absent when studying it with HA or AA index, respectively. Our first study sought to identify the source of this paradoxical apparent dependence of nodal rate-dependent properties on selected RT index. For this purpose, we varied two known independent modulators of AV nodal function, the basic (BCL) and pretest cycle length (PTCL), in 30 different combinations and assessed how the resulting 30 nodal functional states alter the recovery and the fatigue property as assessed with both recovery indexes. We found that, for each functional state, the shape of the nodal recovery curve and the level of fatigue was identical regardless of selected recovery index. We thus documented for the first time that recovery and fatigue properties are consistent whether assessed with HA or AA. However, we also found that PTCL effects appeared different on the two recovery curve formats. In a second study, using the same data, we investigated the origin of PTCL related variations of nodal recovery curves constructed with different recovery indexes. We found that PTCL shortening induced rightward AA curve shifts and leftward HA curve shifts proportional to the increase in pretest conduction time. Moreover, these curve shifts affected all data points equally. This finding suggests that both AA and HA indexes are biased by increases in pretest conduction time. These increases appeared to delay nodal recovery for an identical AA, and to hasten nodal recovery for an identical HA. Uncontrolled changes in pretest conduction time during fast rates thus produce apparent different effects depending on nodal recovery index. Taking into account changes in pretest conduction time results in unified rate-dependent nodal conduction properties regardless of chosen recovery index. Another major problem in AV nodal physiology relates to rate-dependent changes in nodal refractoriness. Two indexes of nodal refractoriness, effective (ERPN) and functional (FRPN) refractory periods, are commonly determined. ERPN and FRPN correspond to the longest AA resulting in nodal block and shortest interval between successive His bundle activations, respectively. For unclear reasons, increasing rate typically results in ERPN prolongation but FRPN shortening, and these effects vary greatly with individuals, ages and species. In a third study, we assessed the functional origin of rate-induced changes in ERPN and FRPN. BCL shortening prolonged ERPN but did not significantly affect FRPN. This ERPN prolongation mainly arose from an increase in pretest conduction time. PTCL shortening also prolonged the pretest conduction time and hence ERPN, but this prolongation was partly counterbalanced by a decrease in the His-atrial subinterval at ERPN. Similar PTCL-induced His-atrial shortening also fully accounted for FRPN shortening. Notably, we found that when ERPN is corrected for the increase in pretest conduction time, ERPN and FRPN vary in parallel according to their respective His-atrial subintervals. Combined BCL and PTCL shortening, including those corresponding to standard commonly used protocols, result in net changes in refractory measures predictable from the sum of their individual effects. These observations not only support a new functional scheme for rate-dependent AV nodal refractoriness but also establish a relationship between ERPN and FRPN which, for a long time, were thought to reflect different nodal properties. In conclusion, rate-dependent AV nodal function reflect the net sum of concurrent yet independent cumulative and non-cumulative effects arising from BCL and PTCL changes, respectively. Nodal recovery and fatigue properties are independent of recovery index. Rate-induced non-cumulative variations in nodal recovery curves originate from changes in pretest conduction time and reflect current limitations of recovery indexes to precisely measure exact nodal recovery time. Changes in pretest conduction time also explain opposite rate-induced changes in ERPN and FRPN. When these changes are taken into account, FRPN and ERPN vary in parallel with heart rate and largely depend on His-atrial interval. These data support a new functional model of rate-dependent nodal conduction and refractoriness, which may help guide studies on underlying cellular and ionic mechanisms as well as on nodal behaviour during supraventricular tachyarrhythmias.

Thèse réalisée en cotutelle avec Dre Christine Des Rosiers / Le processus de l’athérosclérose est associé à des changements vasculaires structuraux et mécaniques dont la rigidification carotidienne et aortique. Ce phénomème est bien connu et contraste avec l’augmentation paradoxale de la distensibilité cérébrovasculaire observée dans les artères cérébrales exposées aux facteurs de risque cardiovasculaire, tels que l’hypertension. L’impact de l’athérosclérose sur le remodelage, la compliance et la fonction des artères cérébrales est inconnu. En ciblant l’endothélium, l’athérosclérose induit une dysfonction endothéliale cérébrale sévère qui interfère avec le contrôle du débit sanguin cérébral et ultimement avec les fonctions cognitives. Dans les artères cérébrales, le remodelage de la paroi artérielle est toujours accompagné d’une perte des fonctions vasodilatatrices, ce qui suggère que ces deux évènements sont au cœur d’un cercle vicieux. Nos études visent à vérifier l’hypothèse selon laquelle le remodelage de la paroi est déterminé par la fonction endothéliale au niveau cérébrovasculaire alors qu’au niveau de la carotide, le stress mécanique du pouls sanguin régule les propriétés structurales et biomécaniques. Afin de vérifier cette hypothèse, dans une première étude, nous avons sélectionné trois interventions thérapeutiques aux mécanismes d’action différents qui modulent la fonction endothéliale indirectement en diminuant le stress mécanique exercé sur la paroi via une diminution de la fréquence cardiaque. Suite à un traitement chronique de trois mois chez la souris athérosclérotique, LDLr-/-; hApoB-100+/+, l’efficacité de l’ivabradine, du métoprolol et de l’exercice physique volontaire dans la prévention de l’augmentation de la compliance cérébrovasculaire s’est avérée proportionnelle à l’étendue des bénéfices sur la fonction endothéliale. La rigidification carotidienne n’a été prévenue que par les interventions qui réduisent vraiment la fréquence cardiaque, c’est-à-dire l’ivabradine et le métoprolol. Dans une deuxième étude, nous avons confirmé nos résultats en utilisant un traitement antioxydant dans le but de cibler plus directement l’endothélium. La catéchine ne réduit pas la fréquence cardiaque, mais elle est reconnue pour protéger l’endothélium cérébral en neutralisant le stress oxydant. Ainsi, la carotide est restée rigide alors que le remodelage cérébral a été prévenu. Une technique d’imagerie novatrice, la tomographie par cohérence optique, nous a permis de valider nos observations in vivo et de proposer que la catéchine prévient l’hypoperfusion du cerveau en protégeant la fonction endothéliale et l’intégrité de la paroi vasculaire cérébrale. Finalement, les deux études identifient la métalloprotéinase de type 9 comme un joueur potentiellement impliqué dans l’augmentation de la compliance cérébrovasculaire. Nos études démontrent que les changements structuraux et biomécaniques affectant la paroi des artères cérébrales sont indubitablement dépendants de l’endothélium alors que dans la carotide, le stress mécanique est le paramètre le plus déterminant. Somme toute, en protégeant indirectement l’endothélium cérébral on empêche les processus de remodelage, telle que l’activation de la métalloprotéinase de type 9. De nombreuses études ont suggéré l’implication des dysfonctions cérébrovasculaires dans la maladie d’Alzheimer. En effet, les affections vasculaires qui compromettent chroniquement le débit sanguin cérébral, telles la dysfonction endothéliale et la réduction de la lumière artérielle, vont entraîner un déficit métabolique des neurones à l’origine de la neurodégénérescence. Les traitements préventifs cardioprotecteurs, tels que l’ivabradine, l’exercice physique et la catéchine améliorent la fonction endothéliale, la structure et la biomécanique des artères cérébrales, et pourraient donc prévenir l’hypoperfusion chronique du cerveau et le déclin cognitif dans l’athérosclérose. / Large artery stiffness and endothelial dysfunction are markers of atherosclerosis. Stiffening of the carotid arteries contrast with the paradoxical increase in distensibility of cerebral arteries that was reported in the presence of risk factors for cardiovascular diseases, such as hypertension. However, our knowledge concerning the influence of atherosclerosis on cerebrovascular compliance and structure remains incomplete. By targeting the endothelium, atherosclerosis induces a severe cerebral endothelial dysfunction affecting chronically the cerebral blood flow and potentially leading to cognitive dysfunctions. Few studies have shown that the paradoxical increase in cerebrovascular distensibility is consistently reported in animal model of risk factors for cardiovascular diseases exhibiting a cerebral endothelial dysfunction. That being said, we hypothesized that the compliance and structure of cerebral arteries is essentially controlled by the endothelium. To validate our hypothesis, in a first study, we selected three distinct therapeutic approaches that modulated the cerebral endothelial function and the mechanical stress imposed to the vascular wall by lowering heart rate in a mouse model of atherosclerosis, LDLr-/-; hApoB-100+/+ during three months. Ivabradine, metroprolol and voluntary physical training protected, with different efficiencies, the cerebral flow-mediated dilation and this was reflected by a prevention, or not, of the increase in compliance. A 13.5 % heart rate reduction with ivabradine and metoprolol limited carotid artery stiffening. Voluntary physical training did not induce an overall reduction of heart rate explaining the lack of effect on carotid mechanics and suggesting that carotids compliance is more influenced by the mechanical stress imposed to the vascular wall by the cardiac cycle. In a second study, we confirmed our previous findings using a diatery approach that targeted more directly the endothelium, the polyphenol antioxidant catechin. Catechin was previously proven, by us and others, to reverse endothelial dysfunction, reduce inflammation and neutralize reactive oxygen species in diverse vascular beds from animal models of atherosclerosis. Accordingly, we found that catechin prevents adverse cerebral wall remodeling but, again, without a significant heart rate reduction, carotids remained stiff. We also integrated a new live imaging technology allowing us to confirm our findings in vivo and to demonstrate that endothelial, structural and mechanical protection by catechin can result in an improvement of basal cerebral blood flow. Finally, both studies identified metalloproteinase -9 as a potential player in the process leading the weakening of the cerebral artery walls. Taken together, our studies highlight that structural and biomechanical alterations are genuinely triggered by endothelial dysfunction. In carotids, mechanicals stress seems to be the main factor controlling remodeling. In essence, indirect protection of the endothelium impedes in cerebral vessels the remodeling processes, such as the activation of metalloproteinase -9. Numerous studies have revealed that vascular, especially cerebral endothelial dysfunction is implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. When brain perfusion is compromised, the suboptimal energy delivery causes neuronal death. Deleterious cerebrovascular outcomes that promote the impairment of vasodilation and the encroachment of the lumen will limit cerebral blood flow in a chronic manner. Chronic treatment with ivabradine, voluntary physical training and catechin preserved the endothelial function, the structure and the mechanics of cerebral arteries, which guarantees a closer management of cerebral blow flow in atherosclerotic mice and a reduce propensity to develop cognitive deficiency.

Les dérèglements émotionnels ont été largement avancés dans le développement et le maintien des conduites addictives. Ces perturbations des processus émotionnels sont associées à l’utilisation privilégiée de stratégies compensatoires mal adaptées qui vont à leur tour entériner les conduites addictives et entraver une consolidation de l’abstinence. Ce travail vise une meilleure compréhension des facteurs de vulnérabilité de la rechute à l’alcool par l’étude de l’évolution des compétences émotionnelles avec l’abstinence à travers trois volets expérimentaux. Pour cela, nous étudierons spécifiquement les mécanismes de régulation émotionnelle considérés comme centraux dans la problématique addictive. Nous utiliserons des outils particuliers pour étudier ces mécanismes que sont des indicateurs physiologiques du système nerveux autonome.Dans un premier volet, nous avons étudié les réponses du système sympathique par la mesure du diamètre pupillaire en réponse à la présentation d’images neutres etémotionnelles (positives et négatives). Nous avons démontré qu’en situation d’induction émotionnelle les patients abstinents à court terme présentent une activation plus forte du système d’alerte sympathique que les abstinents à long terme et les participants contrôles. Le niveau intermédiaire de la réponse pupillaire observé chez les abstinents à long terme suggère une amélioration partielle dans l’activation sympathique à la présentation d’une information émotionnelle (étude 1). La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est un indicateur du système parasympathique, est reconnue comme marqueur de la régulation émotionnelle. L’étude de la VFC avant pendant et après une situation d’induction émotionnelle a montré une normalisation de la VFC en réponse aux stimuli émotionnels avec une abstinence à long terme. Cependant, les résultats pour les stimuli à valence négative ne sont pas différents entre les groupes abstinents à court et à long terme. Ce pattern de réponse appuie l’hypothèse d’un maintien de vulnérabilité aux émotions négatives en dépit d’une abstinence prolongée. De plus, une corrélation négative a été observée pour les deux groupes de patients entre les scores de craving et une augmentation de la VFC (étude 2). Enfin, dans un dernier volet expérimental, nous avons investigué les compétences et difficultés de régulation émotionnelle par des autoquestionnaires(CERQ et DERS) auprès de patients abstinents de quelques semaines à plusieurs années. Les résultats supportent l’hypothèse d’une limite de récupération capacités après deux ans d’abstinence (étude 3). L’étude de l’étendue des récupérations des compétences émotionnelles est une piste majeure dans la consolidation de l’abstinence. Ces trois études confirment la récupération des compétences émotionnelles avec l’abstinence mais surtout la persistance d’une vulnérabilité dans les processus émotionnels. Le caractère partiel des récupérations de ces mécanismes suppose non seulement le maintien d’une vulnérabilité en dépit d’une abstinence prolongée et met également en évidence la nécessité d’un travail d’accompagnement dans la remédiation de ces compétences à long terme. Un ensemble de perspectives de recherches et d’applications cliniques s’ouvrent au regard de ces résultats, et seront ici discutées. / Emotional disorders are recognized as a major factor of development andcontinuity of addictive behavior. These perturbations of the emotional processes areassociated with the preference given to ill-suited compensatory strategies which will inturn perpetuate addictive behaviors and interfere with the consolidation of abstinence.This study aimed to give a better understanding of the vulnerability factors of alcoholrelapse by studying the evolution of emotional competence with abstinence over threeexperimental chapters. For this purpose, we looked more closely at the mechanisms ofemotional regulation, which are considered as crucial in the addiction problem. In orderto study these mechanisms we used specific tools like the physiological cues of theautonomic nervous system.In a first chapter, we studied sympathetic system response by measuringpupillary diameter after exposure to neutral and emotional pictures (positive andnegative). We showed that when exposed to emotional induction, short-term abstinentpatients showed a stronger activation of the sympathetic nervous system than long-termabstinent patients as well as the control group. The intermediary level of pupillaryresponse found among long-term abstinent patients suggests a partial improvement ofsympathetic activation when exposed to emotional information (study 1). Heart RateVariability (HRV) is an indicator of the parasympathetic system and is viewed as amarker of emotional regulation. The study of HRV before, during and after a situation ofemotional induction showed a normalization of HRV in response to emotional stimuliwith long-term abstinence. However, results for stimuli with negative valence are notdifferent between the long-term and short-term abstinence groups. This responsepattern supports the hypothesis that there is still a vulnerability to negative emotionsdespite the prolonged abstinence. Moreover, a negative correlation between cravingscores and increase of HRV has been observed for the two patient groups (study 2).Finally, in a last experimental chapter, emotional competence and emotional regulationdifficulties were assessed by presenting the Difficulties in Emotion Regulation Scale(DERS) and the Cognitive Emotion Regulation Questionnaire (CERQ) to few weeks tofew years abstinent patients. Results support the hypothesis of a recovery shift of twoyears of abstinence for these abilities (study 3).The study of the extent of the recoveries of emotional competence is a major leadfor the consolidation of abstinence. Those three studies confirm the retrieval ofemotional competence with abstinence but they particularly show the persistence of avulnerability in the emotional processes. The fact that there is a recovery shift for thosemechanisms not only involves the continuity of a vulnerability despite a prolongedabstinence, but also underlines the need of a work of support for the remediation ofemotional competence in the long term. These results can lead to several researchprospects and clinical applications that will be discussed here.