A supersonic wind tunnel, with a 20" x 20'" test section cross sectional area, was designed and constructed at the Techsburg Wind Tunnel Facility in order to determine the lift and drag on irregularly shaped fragments in supersonic flow. Prior to beginning the wind tunnel design process, a blowdown analysis model was created in order to determine the influence of a number of parameters on tunnel run time and test gas properties throughout the tunnel circuit. The design of the settling chamber, test section, supersonic nozzles, diffuser, and exhaust are presented in this thesis. Diffuser performance has a large influence on wind tunnel efficiency and run time. Therefore, significant efforts should be taken in order to attain the highest possible pressure recovery within the diffuser. The design of wind tunnel components, as well as their stress analysis, was conducted using SolidWorks. The control valve and silencer were sized and selected for the expected tunnel operating conditions. Since the control valve tends to encompass a significant portion of the overall tunnel cost, care must be taken to ensure it has a large enough flow capacity to produce the desired test conditions. Also, attempts must be made to accurately predict the total pressure loss through the silencer, since this loss can have a large impact on the total pressure ratio necessary to produce the design Mach number. Upon completion of the design process, the supersonic wind tunnel was assembled, and shakedown testing was conducted. During shakedown testing it was determined that the wind tunnel was capable of producing Mach 2 flow in the test section. Following shakedown testing, a flow survey was conducted in order to ensure uniform Mach number flow exists throughout the region occupied by the fragments. Based on the flow survey it was determined that within the middle 60% of the test section, the average Mach number was 1.950 and varied by only 0.56% within this region. Two irregularly shaped fragments were tested at Mach 2 flow, over an effective 360° pitch sweep, with wind tunnel runs performed every 10 degrees. Based on the measured force data for both fragments, the lift appeared to follow a sinusoidal curve, with minimum values at 0, 90, and 180° balance pitch angle, and maximum values occurring around 45 and 135° pitch angle. The drag force was observed to follow a gradual curve with minimum values at 0 and 180° balance pitch angle, as expected since the fragment presented area is generally least in this orientation. The maximum drag was found to occur at a balance pitch angle of 90°, once again as expected since the fragment presented area is generally greatest at this angle. It was also observed that the fragment drag tended to be greater for a fragment orientation which places the concave side of the fragment into the direction of the flow. / Master of Science

Es ADCs (Antibody-Drug Conjugates) correspondent à une nouvelle stratégie thérapeutique anti-tumorale particulièrement prometteuse. Néanmoins, les ADCs actuellement utilisés en clinique sont obtenus par conjugaisons chimiques, resultant en des mixtures hétérogènes impactant négativement leurs pharmacocinétiques et leurs performances in vivo.Récemment, différentes strategies de couplage site-spécifique ont été développées afin de réduire cette hétérogénéité. Dans cette thèse, nous rapportons le développement d’une nouvelle technologie CovIsoLink™ (Covalently Isopeptide Crosslinking) permettant la génération d’ADCs par utilisation de nouveaux peptides glutamine Q-Tag présentant des affinités optimisées par rapport à des peptides disponibles (ZQG, LLQG) pour une enzyme bactérienne la transglutaminase (mTG).La preuve de concept de cette technologie a été réalisée par insertion de ces peptides Q-Tag en C-ter de la région codant pour la chaine lourde des anticorps anti-HER2 (Trastuzumab). Nous avons ainsi pu démontrer la conjugaison homogène et reproductible de différentes drogues sans contamination par des chaines d’anticorps non conjuguées. Nous avons pu montrer que l’immunoréactivité et la capacité d’internalisation de ces ADCs n’étaient pas altérées par la conjugaison et qu’ils présentaient in vitro et in vivo, des propriétés de lyse de cellules tumorales similaires au Trastuzumab emtansine (Kadcyla®), actuellement en clinique. Par ailleurs, afin de généraliser notre technologie à différents formats d’anticorps nous avons générés des fragments Fab et scFv et évalué leur fonctionnalité. Ainsi, nous avons pu prouver que l’utilisation de nouveaux peptides optimisés Q-Tag substrat de la transglutaminase permettait une stratégie de couplage alternative plus homogène par couplage de différentes molécules sans espèce contaminante non couplée / Antibody-drug conjugates (ADCs) are a powerful class of therapeutic agents, demonstrating success in the treatment of several malignancies. The currently approved ADCs are produced by chemical conjugations and exist as heterogeneous mixtures that negatively influence the pharmacokinetics and in vivo performance. Recently many of site-specific conjugation technologies have been developed to reduce heterogeneity and batch-to batch variability. Microbial transglutaminase (mTG) has been demonstrated as efficient tool for site-specific conjugation. In this thesis we report the development CovIsoLink™ (Covalently Isopeptide Crosslinking) technology for the generation of homogenous immunoconjugates using a novel glutamine donor peptides (Q-tag) with improved affinity compared to the known peptides (ZQG, LLQG). As a proof of concept, the peptides sequences were engineered into the heavy chain C-terminal of Trastuzumab antibody. We demonstrated the reproducible and homogeneous conjugation of Q-tagged Trastuzumab with different payloads, without any unconjugated species. The ADCs were evaluated in series of in vitro and in vivo assays. We confirmed that the immunoreactivity and internalisation are not altered by the conjugation. Furthermore similar in vitro and in vivo tumor cell killing potency was demonstrated than Trastuzumab emtansine (Kadcyla®), which is already used in the clinic. Morover we extend our site-specific conjugation technology to antibody fragments (Fab and scFv), evaluating their functionality by conjugation with AlexaFluor488-cadaverine and in antigen binding assays. Thus, using novel glutamine donor peptides, our technology provides an alternative enzymatic conjugation strategy for the engrafment of different payloads resulting in homogeneous batches, without unconjugated species

La fragmentation apparente de l’écriture de David Markson, de Reader’s Block (1996) à TheLast Novel (2007), s’assortit d’une continuité assumée par une voix narrative mise en scènejusque dans sa prétendue disparition. Malgré le rejet des conventions fictionnelles annoncédans This is Not a Novel (2001), Markson fait preuve d’un attachement paradoxal au roman,jouant du caractère protéiforme du genre jusqu’à l’excès plutôt que jusqu’à l’épuisement, dansun style aussi prolifique que minimaliste qui fait la part belle au non dit malgré la présenceoccasionnelle de commentaires métafictionnels. L’analyse de l’ensemble éclectique des écritsde David Markson (1927-2010) montre que la pratique de la citation, qui constitue l’essentielde la matière de ses derniers textes, est à l’oeuvre dès ses débuts d’auteur, et que sousl’apparence d’une différence radicale ses derniers « romans » comportent des traces de sonpassage par le roman policier, l’anthologie, le western, la poésie, ou des formesd’autobiographie et de monologue intérieur. L’influence de Malcolm Lowry dépasse le cadrede l’étude que David Markson consacra à Au-dessous du volcan, ou de son propre « romanmexicain ». Des instruments linguistiques, énonciatifs et cognitifs, permettent d’explorer lefonctionnement du roman « expérimental » de David Markson, et de mettre en évidence lerôle liant de l’anaphore et des marques d’énonciation dans une écriture faussement disjointe etneutre. Donnant à voir ce que masque l’idée de rupture, devenue conventionnelle, le lien soustendla phrase, le texte, et l’oeuvre, malgré un éclatement – partiel – de l’écriture en fragments,et un bouleversement – relatif – de la linéarité / The seeming fragmentation of David Markson’s writing from Reader’s Block (1996) to TheLast Novel (2007) is combined with a form of continuity led by a narrative voice whoseapparent vanishing is merely staged. Despite his claiming to reject all fictional conventions inThis is Not a Novel (2001), Markson proves paradoxically attached to the novel as a form,exploring the multiple possibilities of the genre rather than driving it to exhaustion. His styleis both minimalist and profuse, and leaves much unsaid despite existing – if occasional –metafictional comments. A close reading of the miscellaneous works by David Markson(1927-2010) shows that his extensive use of quotations, making up the main material of hislater works, was a very early hallmark of his writings. For all their apparently radicaldifference, his later texts still bear signs that can be traced back to previous literaryexperiments as varied as detective novels, an anthology, a western, poetry, quasiautobiographyand interior monologue. Malcolm Lowry’s influence on Markson’s workreaches beyond his early study of Under the Volcano and his own « Mexican novel ». Placingthe text under close scrutiny by means of linguistic tools, mainly enunciative and cognitive,provides evidence of the linking role of anaphoric devices and of a subjective handling of adeceitfully disconnected and neutral writing. The search for breaks and breaches has nowbecome conventional, but actually conceals what can be revealed when looking forconnections. Indeed, continuity still underpins sentence, text and work, despite a (partial)splitting of the text into fragments and a (relative) upsetting of linear order

La tragédie du quatrième siècle fut considérée depuis l’antiquité comme une phase de décadence du genre tragique. Toutefois, plusieurs spécialistes ont montré qu’il ne s’agissait pas d’un déclin : le théâtre continuait à jouer un rôle important dans la vie culturelle du monde grec. Dans cette thèse nous proposons une nouvelle édition des fragments des poètes tragiques grecs du quatrième siècle, qui furent actifs entre la fin de la guerre du Péloponnèse et la mort d’Alexandre le Grand. L’édition des textes est précédée d’une courte introduction sur chaque poète et suivie de leur apparat critique, leur traduction et des commentaires. Nous proposons également un nouvel ordre des poètes et des témoignages pour faciliter l’étude de ces textes. Nous espérons que cette thèse contribuera à une meilleure compréhension de cette production méconnue et invitera à des nouvelles recherches. / After the death of Euripides and Sophocles, tragic poets continue to write tragedies. During the fourth century BC theatre expanded all over the Greek world. In this thesis, I propose a new edition of the tragic fragments of the fourth century BC, by poets who were active from the end of the Peloponnesian war to the death of Alexander the Great. The edition of these texts is preceded by a brief introduction on each poet and followed by a critical apparatus, their translation and commentaries. I also propose a new order of the poets and testimonies in order to facilitate the study of the texts. I hope this thesis will contribute to a better understanding of this relatively unknown production and inspire new researches.

Les interactions intermoléculaires entre une protéine et ses différents partenaires représentent des cibles de plus en plus prisées pour l'élaboration de composés thérapeutiques capables d'intervenir dans des processus biologiques. La méthode FBDD (Fragment-Based Drug Design) permet de concevoir des molécules bioactives tels que des inhibiteurs, à partir de la structure tridimensionnelle du complexe formé entre la protéine et une molécule fragment. Dans le cadre de ce projet de thèse nous proposons d'utiliser le déplacement chimique pour l'étude des structures 3D de ces complexes protéine-ligand. Nous nous focaliserons sur la mesure des perturbations de déplacement chimique CSP (Chemical Shift Perturbations) des atomes d'une protéine cible, induites par la liaison d'un fragment. Nous démontrerons la puissance de cet outil RMN à travers la simulation des CSP induits par l'interaction d'un fragment sur une protéine cible et leur comparaison aux CSP expérimentaux. L'analyse sera réalisée sur deux protéines cibles et la comparaison des données expérimentales et simulées permettra dans un premier temps de mettre en évidence un réarrangement structural de la protéine Bcl-xL lors de son interaction avec un fragment. Puis, dans un second temps, nous montrerons que cette analyse quantitative des CSP peut permettre de déterminer l'orientation des fragments dans le site d'interaction de la protéine PRDX5. Nous comparerons alors les performances de la méthode pour différents types de protons proposant ainsi de nouvelles pistes pour la compréhension du comportement des CSP vis-à-vis de leurs contributions électroniques / Intermolecular interactions between protein and its partners represent highly attractive targets for the elaboration of therapeutic compounds abble to interfere in biological processes. A novel approach in drug design called Fragment-Based Drug Design (FBDD) consists of designing bioactive molecules like inhibitors, from the 3D structure of the complex formed between a protein and a fragment molecule (MW < 300g/mol). Here we suggest using the chemical shift, to study these protein-ligand structures. We will particularly focus on the measurement of Chemical Shift Perturbations (CSP) induced by the fragment-binding on protein’s nuclei. We will evidence the potency of this NMR tool through simulation of CSP induced by fragment interaction on protein target and the comparison with experimental CSP. Two protein targets will be used and the comparison between experimental and simulated data will evidence on one hand, the structural rearrangement of the protein Bcl-xL upon fragment-binding. On the other hand, we will demonstrate that this quantitative use of CSP is unable to determinate fragment orientations inside the protein PRDX5 binding site. We will compare the performances of the method for different kinds of protein and proposing answers to better understand the behaviour of CSP toward their different electronic contributions

La fission nucléaire est le mécanisme de séparation d'un noyau lourd en deux noyaux appelés fragments de fission. Ces fragments excités émettent des neutrons et des gammas dits prompts pour rejoindre leur état fondamental ou métastable. L'énergie libérée lors de la fission est utilisée dans les centrales nucléaires pour fournir de l'électricité. La durée de vie et le contrôle des réacteurs nucléaires dépendent entre autres des observables de fission telles que les rendements en masse des fragments, la multiplicité et l'énergie des neutrons et des gammas prompts. La première partie de cette thèse est dédiée à l'étude du processus de désexcitation des fragments de fission avec le code de simulation Monte-Carlo FIFRELIN. Ce code, constitué de plusieurs modèles nucléaires permettant de décrire les fragments, prédit les propriétés (multiplicité, énergie) des particules promptes émises lors de la désexcitation. Lors de ce travail de thèse l'influence des modèles sur les prédictions du code a été étudiée. Les modèles étudiés sont ceux définissant le moment angulaire initial, la densité de niveaux et les fonctions de force gamma des fragments. Les résultats de ces études permettent d'identifier les modèles qui influencent significativement les prédictions du code et donc, de sélectionner la combinaison des modèles reproduisant le maximum d'observables et d'améliorer la description nucléaire des fragments. Ces études sont d'abord menées sur la fission spontanée du 252Cf pour laquelle de nombreuses données expérimentales existent ce qui permet de contraindre fortement les modèles. Des études sur la fission rapide (énergie des neutrons incidents de l'ordre du MeV) de 238U et 237Np sont ensuite réalisées. Elles sont motivées, entre autres, par le développement de nouveaux concepts de réacteurs rapides, dits de quatrième génération, permettant de réduire les quantités de déchets nucléaires et d'utiliser les réserves abondantes de 238U pour fournir de l'électricité. Les données expérimentales relatives à la fission rapide sont rares. De nouveaux dispositifs expérimentaux sont actuellement en développement afin d’étudier l’évolution des différentes observables de fission sur un large domaine en énergie d’excitation. Le dispositif FALSTAFF qui fait l'objet de la deuxième partie de cette thèse est l'un d'entre eux. Dans cette seconde partie les étapes de développement, d'optimisation et de caractérisation du premier bras du dispositif expérimental FALSTAFF sont présentées. Ce spectromètre, installé auprès de l'installation NFS (Neutrons For Science), permettra d'étudier la fission rapide en cinématique directe de nombreux actinides. La détection des deux fragments de fission en coïncidence permettra de caractériser leur énergie, leurs masses (avant et après évaporation des neutrons) et leur charge. La multiplicité des neutrons émis sera alors déterminée et nous renseignera sur le partage de l'énergie d’excitation entre les fragments. Les données mesurées serviront ultérieurement de données d'entrée au code FIFRELIN. La mesure de la vitesse des deux fragments en coïncidence (méthode 2V), avec des détecteurs de temps de vol MWPC-SeD donnent accès à la masse avant évaporation. Une chambre à ionisation axiale placée après ces détecteurs permet de mesurer l'énergie cinétique et le profil de perte d'énergie des fragments, ce qui permet de déterminer respectivement la masse après évaporation (méthode EV) et la charge nucléaire des fragments.La partie expérimentale de cette thèse est dédiée au développement des programmes de simulation et d'analyse des données, à la mise en place du système d'acquisition, à la caractérisation et à l'optimisation des détecteurs. Ce dernier point concerne essentiellement l'étude des performances de la chambre à ionisation axiale. / Nuclear fission is the process in which a heavy nucleus splits into two nuclei called fission fragments. These excited fragments emit prompt neutrons and gammas to reach their ground or a metastable state. The energy released during fission is used in nuclear power plants to provide electricity. The nuclear reactor lifespan and control depend partly on fission observables such as the fragment mass yields, the neutron and gamma multiplicity and energy. The first part of this thesis is dedicated to the study of the fission fragment de-excitation process with the FIFRELIN Monte-Carlo code. This code, containing many nuclear models describing the fragments, predicts the prompt particle properties (multiplicity, energy).During this PhD work the impact of different models on the code predictions was investigated. The models which are studied are those defining the initial angular momentum, the level density and the radiative strength function of fragments. These studies identified those nuclear properties that have a significant impact on the code predictions, and as a consequence permitted selection of the model combination suited to reproduce the maximum number of fission observables, and improving our understanding about the nuclear description of fission fragments. These studies are firstly performed on the spontaneous fission of 252Cf for which numerous experimental data are available allowing constraints to be set on the models. Studies on fast fission (incident neutron with an energy around MeV) of 238U and 237Np are then performed. They are motivated partly by the development of new fast reactor concepts, called Generation IV reactors, that will reduce the quantity of nuclear waste and burn the large amount of natural uranium to provide electricity. Experimental data concerning fast fission are scarce. As a consequence new experimental setups are currently under development. They will measure fission observables over a large excitation energy domain. One of them, called FALSTAFF, is the topic of the second part of this thesis. In the second part of this PhD thesis, the different steps concerning the development, the optimization and the characterization of the first arm of the FALSTAFF setup are presented. This spectrometer, placed at the NFS facility (Neutrons For Science), will study fast fission in direct kinematic for various actinides. The detection of both fragments in coincidence will allow characterization of their energy, their masses (before and after neutron evaporation) and their nuclear charge. The neutron multiplicity will be deduced and will provide information on the energy sharing between the fragments. This data will be later used as input for the FIFRELIN code. The velocity determination of both fragments (2V method), with MWPC-SeD time-of-flight detectors, will provide pre-neutron emission fragment masses. An axial ionization chamber, placed after those detectors, will measure the kinematic energy and the energy loss profile of fragments, which will provide respectively the post-neutron emission mass (EV method) and the nuclear charge. The experimental part of this thesis is dedicated to the development of simulation and data analysis software, the configuration of the data acquisition system, the characterization and the optimization of the detectors. This last item mainly concerns the axial ionization chamber.

TITLE: Fragments of narration in comics (Comics phenomenon in art education) AUTHOR: Mgr. Erika Grendelová DEPARTMENT: Department of Art Education SUPERVISOR: doc. ak. malíř Ivan Špirk ABSTRACT: The thesis deals with logics of narration in comics (as a visual narrative). It looks for a new approach to the structure of this medium, analyzes its structure from a narrative point of view and it further transfers this new knowledge to art education practice in a form of research project for high school students (in the first grade). In this part of the research, different students' approaches towards reading and creating visual narratives were identified, in particular the use of fragments of visual culture. This dissertation is thus a contribution to a view on visual culture as an important part of teaching the art education. KEYWORDS: comics, narrative, visual culture, fragments of narration, imported fragments, art education.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Univ., 2008. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2007. / Title from PDF title page (viewed on Sept. 17, 2009). Includes bibliographical references.

La conception de médicaments est un long processus complexe impliquant de nombreuses disciplines différentes. Entre la découverte de la touche (molécule active initiale) puis de la tête de série (molécule optimisée), jusqu’à la mise sur le marché du produit fini (médicament), il s’écoule en général une dizaine d’année, pour un coût avoisinant le milliard d’euros. Afin d’optimiser ce processus, de nombreuses approches sont développées pour identifier plus rapidement les molécules les plus prometteuses pour une cible thérapeutique donnée. Les protéines kinases (PK) jouent un rôle majeur dans la signalisation moléculaire et dans les mécanismes cellulaires. La dérégulation d’une PK peut engendrer des pathologies graves telles que des maladies neurodégénératives ou le cancer ; la conception d’inhibiteurs de PK (PKI) est ainsi un domaine de recherche thérapeutique extrêmement actif. Dans ce manuscrit de thèse, deux approches de chémoinformatique complémentaires sont explorées pour l’identification de nouveaux PKI. Tout d’abord, un criblage virtuel de produits naturels a été réalisé dans un contexte de recherche de molécules bioactives à finalité cosmétique ou thérapeutique. Pour ce travail, il a d’abord été nécessaire de développer un outil in silico de préparation de molécules, VSPrep, qui s’appuie sur des outils gratuits pour les chercheurs académiques. Enfin, un nouvel outil de conception de molécules bioactives à partir de fragments moléculaires (FBDD) a également été développé. L’implémentation de cet outil, Frags2Drugs, ainsi que sa validation dans des projets FBDD sont décrites dans ce manuscrit. / Drug design is a long and complex multidisciplinary process. From the discovery of the initial hit (bioactive molecule), to the lead (optimized compound), and finally to the commercialization of the end product (drug), almost 10 years are necessary and this process costs an average of $1 billion dollars. In order to optimize this process, new methods are relentlessly developed so that novel promising molecules might be identified faster for a given target. Protein kinases (PK) play a central role in most molecular pathways and are essential to control cellular mechanisms. The mutation of one PK can lead to severe pathologies such as neurodegenerative diseases or cancer, making the research of PK inhibitors (PKI) an intense area of therapeutic research. In this manuscript, two complementary chemoinformatics approaches are discussed for identifying PKI, and both depend on the preparation of small molecules (ligands). For this specific task, a new workflow protocol, VSPrep, was developed using only freely available tools for academics. First, a virtual screening approach of natural products was performed in order to identify bioactive molecules for cosmetics or therapeutic applications. Second, a novel in silico Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) tool, Frags2Drugs, was developed specifically for kinase research. It combines molecular fragments derived from PKI into novel inhibitors bound to specific protein kinases. The tool was validated on several internal kinase projects leading to novel protein kinase inhibitors with acceptable drug-like properties.