La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) sert à moduler l’activité neuronale. Elle consiste à appliquer un faible courant constant entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu. Deux montages semblent efficaces pour moduler les capacités cognitives et/ou soulager des symptômes cliniques. Cependant, les effets neurobiologiques de la tDCS sont encore mal connues. Ce travail de thèse a tenté de clarifier les mécanismes cérébraux de la tDCS chez les sujets sains, en particulier en lien avec le système dopaminergique. En utilisant un design randomisée en double aveugle, nous avons combiné une session de tDCS online avec plusieurs modalités d'imagerie (PET ou PET-IRM simultanée) chez le sujet au repos. Une première étude (n=32, 2mA, 20min) a montré que la tDCS bifrontale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le striatum ventral, impliqué dans le réseau de récompense-motivation, après la stimulation. Une seconde étude (n=30, 1mA, 30min) a montré que la tDCS fronto-temporale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans la partie exécutive du striatum et une diminution de la perfusion dans une région du réseau du default mode (DMN), après la stimulation. L'analyse des données de cette étude est toujours en cours. Dans l’ensemble, ce travail fournit la preuve qu'une seule session de tDCS frontale peut impacter le système dopaminergique dans des régions connectées aux zones corticales stimulées. Par conséquent, les niveaux d'activité et réactivité dopaminergique doivent être de nouveaux éléments à considérer dans l’hypothèse globale de modulation de l’activité cérébrale par la tDCS frontale / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is used to modulate neuronal activity in the brain. It consists in applying a small constant current between two electrodes placed over the scalp. Two frontal tDCS montages have shown promises in modulating cognitive abilities and/or helping to alleviate clinical symptoms. However, the effects of tDCS on brain physiology are still poorly understood. The aim of this thesis work was to clarify brain mechanisms underlying frontal tDCS in healthy subjects, specifically in relation to the dopaminergic system. Using a double blind sham-controlled design, we combined a single session of tDCS online with several imaging techniques (PET or simultaneous PET-MRI) with the subject at rest. A first study (n=32, 2mA, 20min) showed that bifrontal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the ventral striatum, involved in the reward-motivation network, after the stimulation period. A second study (n=30, 1mA, 30min) showed that fronto-temporal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the executive part of striatum as well as a decrease in perfusion in a region part of the default mode network (DMN), after the stimulation period. The data analysis of this study is still ongoing. Overall, the present work provides evidence that a single session of frontal tDCS impacts the dopaminergic system in regions connected to the stimulated cortical areas. Therefore, levels of dopamine activity and reactivity should be new elements to consider for a general hypothesis of brain modulation by frontal tDCS

<p>Mice have become the preferred model system for studying brain function and disease. With the powerful genetic tools available, mouse models can be created to study the underlying molecular basis of neurobiology in vivo. Just as magnetic resonance imaging is the dominant tool for evaluating the human brain, high-resolution MRI--magnetic resonance microscopy (MRM)--is a useful tool for studying the brain of mouse models. However, the need for high spatial resolution limits the signal-to-noise ratio (SNR) of the MRM images. To address this problem, T1-shortening contrast agents can be used, which not only improve the tissue contrast-to-noise ratio (CNR) but also increase SNR by allowing the MR signal to recover faster between pulses. By "actively staining" the tissue with these T1-shortening agents, MRM can be performed with higher resolution, greater contrast, and shorter scan times. In this work, active staining with T1-shortening agents was used to enhance three types of in vivo mouse brain MRM: (1) angiographic imaging of the neurovasculature, (2) anatomical imaging of the brain parenchyma, and (3) functional imaging of neuronal activity.</p> <p></p> <p>For magnetic resonance angiography (MRA) of the mouse, typical contrast agents are not useful because they are quickly cleared by the body and/or extravasate from the blood pool before a high-resolution image can be acquired. To address these limitations, a novel contrast agent--SC-Gd liposomes--has been developed, which is cleared slowly by the body and is too large to extravasate from the blood pool. In this work, MRA protocols were optimized for both the standard technique (time-of-flight contrast) and SC-Gd liposomes. When the blood was stained with SC-Gd liposomes, small vessel CNR improved to 250% that of time-of-flight. The SC-Gd liposomes could also be used to reduce scan time by 75% while still improving CNR by 32%.</p> <p>For MRM of the mouse brain parenchyma, active staining has been used to make dramatic improvements in the imaging of ex vivo specimens. However for in vivo imaging, the blood-brain barrier (BBB) prevents T1-shortening agents from entering the brain parenchyma. In this work, a noninvasive technique was developed for BBB opening with microbubbles and ultrasound (BOMUS). Using BOMUS, the parenchyma of the brain could be actively stained with the T1-shortening contrast agent, Gd-DTPA, and MRM images could be acquired in vivo with unprecedented resolution (52 x 52 x 100 micrometers3) in less than 1 hour.</p> <p>Functional MRI (fMRI), which uses blood oxygen level dependant (BOLD) contrast to detect neuronal activity, has been a revolutionary technique for studying brain function in humans. However, in mice, BOLD contrast has been difficult to detect and thus routine fMRI in mice has not been feasible. An alternative approach for detecting neuronal activity uses manganese (Mn2+). Mn2+ is a T1-shortening agent that can enter depolarized neurons via calcium channels. Thus, Mn2+ is a functional contrast agent with affinity for active neurons. In this work, Mn2+ (administered with the BOMUS technique) was used to map the neuronal response to stimulation of the vibrissae. The resultant activation map showed close agreement to published maps of the posterior-lateral and anterior-medial barrel field of the primary sensory cortex.</p> <p>The use of T1-shortening agents to actively stain tissues of interest--blood, brain parenchyma, or active neurons--will facilitate the use of MRM for studying mouse models of brain development, function, and disease.</p> / Dissertation

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'étude de réseaux de capteurs. L'objectif est de pouvoir comparer des réseaux en utilisant leurs structures d'indépendance conditionnelle. Cette structure représente les relations entre deux capteurs sachant l'information enregistrée par les autres capteurs du réseau. Nous travaillons sous l'hypothèse que les réseaux étudiés sont assimilables à des processus gaussiens multivariés. Sous cette hypothèse, estimer la structure d'indépendance conditionnelle d'un processus multivarié gaussien est équivalent à estimer son modèle graphique gaussien.Dans un premier temps, nous proposons une nouvelle méthode d'estimation de modèle graphique gaussien : elle utilise un score proportionnel à la probabilité d'un graphe de représenter la structure d'indépendance conditionnelle du processus étudié et est initialisée par Graphical lasso. Pour situer notre méthode par rapport aux méthodes existantes, nous avons développé une procédure d'évaluation des performances d'une méthode d'estimation de modèles graphiques gaussiens incluant notamment un algorithme permettant de générer des processus multivariés gaussiens dont la structure d'indépendance conditionnelle est connue.Dans un deuxième temps, nous classifions des processus à partir des estimées des structures d'indépendance conditionnelle de ces processus. Pour ce faire, nous introduisons comme métrique la divergence de Kullback-Leibler symétrisée entre les profils croisés normalisés des processus étudiés. Nous utilisons cette approche pour identifier des ensemble de régions cérébrales pertinentes pour l'étude de patients dans le coma à partir de données d'IRM fonctionnelle. / This thesis is motivated by the study of sensors networks. The goal is to compare networks using their conditional independence structures. This structure illustrates the relations between two sensors according to the information recorded by the others sensors in the network. We made the hypothesis that the studied networks are multivariate Gaussian processes. Under this assumption, estimating the conditional independence structure of a process is equivalent to estimate its Gaussian graphical model.First, we propose a new method for Gaussian graphical model estimation : it uses a score proportional to the probability of a graph to represent the conditional independence structure of the studied process and it is initialized by Graphical lasso. To compare our method to existing ones, we developed a procedure to evaluate the performances of Gaussian graphical models estimation methods. One part of this procedure is an algorithm to simulated multivariate Gaussian processes with known conditional independence structure.Then, we conduct a classification over processes thanks to their conditional independence structure estimates. To do so, we introduce a new metric : the symmetrized Kullback-Leibler divergence over normalized cross-profiles of studied processes. We use this approach to find sets of brain regions that are relevant to study comatose patients from functional MRI data.

La synesthésie est un phénomène fascinant qui offre une opportunité privilégiée d'étudier chez les sujets sains les bases neurales de l'expérience subjective. Les synesthètes graphème-couleur (1 à 5 % de la population – qui ignorent le plus souvent l'être) associent arbitrairement et systématiquement une couleur spécifique à chaque lettre ou chiffre. Ce travail de thèse se focalise sur ces synesthésies et explore l'implication, dans l'expérience subjective de couleurs synesthésiques, des régions corticales qui sont actives lors de la perception des couleurs ‘réelles'. Dans une étude préalable réalisé par l'équipe d'accueil utilisant l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) fonctionnelle, une telle implication des ‘aires de la couleur' n'a pas été observée (Hupé et al. 2012). Une analyse statistique ‘classique' (univariée) du traitement des données mesurées était utilisée.Cette thèse vise à déterminer si les couleurs synesthésiques reposent sur les réseaux neuronaux des couleurs réelles en utilisant une technique d'analyse statistique multivariée (MultiVoxel Pattern Analysis – MVPA). A la différence de l'analyse univariée elle se base sur des ensembles de voxels (les pixels en 3D qui composent les images acquises) et prend en compte leurs motifs d'activation correspondant spécifiquement à l'encodage d'une information donnée par le cerveau. Cet encodage est réalisé au niveau neuronal et l'IRMf en donne une quantification non-invasive et indirecte au travers des répercutions hémodynamiques induites par l'activation neuronale. Cette modélisation multivariée des données fait des MVPA une approche particulièrement adaptée à la mesure d'informations encodées finement de manière distribuée. Le but de ce travail est d'explorer son efficacité pour l'étude des synesthésies graphème-couleur où l'analyse classique n'a pas fourni de résultats robustes. En pratique, elle nécessite cependant l'utilisation de protocoles spécifiques, la maîtrise des nombreux paramètres qui influent radicalement sur son fonctionnement et l'utilisation conjointe de l'analyse univariée. Dans une première étape de cette thèse, nous avons évalué différents aspects méthodologiques qu'il est important de maîtriser afin d'obtenir des résultats robustes et une analyse fiable.Ensuite, nous avons comparé le traitement des couleurs réelles et synesthésiques chez deux groupes de 20 synesthètes et non synesthètes. Nous avons trouvé que le traitement des couleurs synesthésiques ne repose pas sur les réseaux neuronaux de traitement de la couleur réelle. Cela peut signifier que les bases neuronales des couleurs synesthésiques ne se situent ni dans les aires visuelles rétinotopiques ni dans les aires de l'expertise visuelle (les aires de la ‘voie ventrale'). Cela peut également signifier que, bien que ces aires soient impliquées, ce ne sont pas les réseaux neuronaux de traitement des couleurs réelles qui sont activés lors de la perception de couleurs synesthésique. D'un point de vue méthodologique, il est possible que les signaux mesurés par l'IRMf ne permettent pas d'observer ce codage partagé. Ces résultats posent donc la question des limites de l'interprétation des signaux mesurés en IRMf très indirectement liés à l'activité neuronale. L'identification des réseaux neuronaux impliqués dans l'expérience subjective des couleurs synesthésiques reste donc une problématique ouverte. / Synesthesia is a fascinating phenomenon that offers the opportunity to study the neural bases of subjective experiences in healthy subjects. Grapheme-color synesthetes (1 to 5 % of the population – who do not know it most of the time) arbitrarily and systematically associate a specific color to letters or digits. This PhD thesis work focuses on this type of synesthesia and explores whether common neural networks are involved both in ‘real' color perception and synesthetic color experience. In a previous study from the host team using functional Magnetic Resonance Imaging (MRI), no implication of ‘color areas' where found (Hupé et al., 2012). A standard (univariate) statistical analysis of the data processing was used.This PhD thesis aims at determining if synesthetic colors involve real color neural networks with the use of a multivariate statistical technique (Multivoxel Pattern Analysis – MVPA). Unlike univariate analysis it uses sets of voxels (the pixels in 3D forming the images) and take into account their patterns of activation linked to the encoding of specific information in the brain. This encoding is performed at the neuronal level and fMRI indirectly and non-invasively quantifies it through hemodynamic variations induced by the neuronal activity. MVPA is a particularly adapted approach to measure fine grained and distributed information encoding. The goal of the thesis is to explore its efficiency for the study of grapheme-color synesthesia for which standard analyses failed. In practice, it requires the use of specific protocols, mastering numerous parameters influencing the results and the joint use of univariate analysis. In the first step of this thesis, we evaluated different methodological aspects to optimize the processing chain in order to obtain robust and reliable results.Then, we compared the neural processing of real colors and synesthetic colors in 2 groups of synesthetes (n=20) and non synesthetes (n=20). We found that synesthetic colors processing does not share common neural networks with real color processing. This suggests that the neural bases of synesthetic colors are not localized in the retinotopic visual areas or in the visual expertise areas (the ‘ventral pathway' areas). This may also suggest that, although those areas are involved, different neural networks are implicated in real color and synesthetic color perception. These results raise the question of the limits of the interpretation of the signal measured by fMRI, indirectly linked to the neuronal activity. The identification of the neural networks involved in the subjective experience of synesthetic colors remains an open issue.

Introdução: A lateralização atípica de linguagem (LAL) é mais frequentemente observada em indivíduos com epilepsia no hemisfério esquerdo. Pacientes com epilepsia secundária a esclerose mesial temporal (EMT) apresentam alta frequência de LAL. A presença de EMTE, diretamente ou por efeitos à distância, perturbaria a determinação típica de lateralidade de linguagem (LL). Estudos de LL com RMf, em populações homogêneas de pacientes com EMT são escassos. Os padrões regionais de reorganização, nesta população, assim como os fatores clínicos e funcionais associados à LAL são pouco conhecidos. Os objetivos deste estudo foram (1) Validar paradigma de linguagem em RMf capaz de ativar áreas frontais e temporais de linguagem (2) Avaliar LL regional, em população homogênea de pacientes com EMT e verificar o papel de variáveis clínicas e da atividade epileptiforme na determinação de LAL. Foram avaliados 46 pacientes com EMT unilateral (24 EMTE e 22 EMTD) e 24 controles saudáveis, destros. Todos os participantes foram submetidos a RMf de linguagem com paradigma de nomeação responsiva à leitura (NRL) desenvolvido em língua portuguesa. O paradigma foi eficaz em ativar áreas de linguagem. A correlação entre IL-RMf e IL-Wada foi estatisticamente significativa no GFM (0,387; p < 0,01); GFI (0,594, p < 0,001); GTS (0,357, p < 0,05); GTM (0,509, p < 0,001) e GTI (0,489, p < 0,001). Os pacientes foram classificados em discordantes e concordantes (EEG/RM), após monitorização prolongada por vídeo-EEG. As classificações individuais de LL do teste de Wada e RMf foram concordantes em 84%(GFM), 86% (GFI), 74%(GTS), 83%(GTM) e 86%(GTI) dos casos. A frequência de LAL variou de 17 a 33%, para EMTE; 14 a 17%, para EMTD e de 0 a 10%, no grupo controle. Os grupos EMTEc e EMTEd apresentaram menores valores de IL-RMf, em relação ao grupo controle no GFM e GFI (p <= 0.05). Adicionalmente, o grupo EMTEd apresentou menor IL-RMf no GTM (p <= 0.01) e GTI (p <= 0.05). O grupo EMTDd apresentou menor IL-RMf no GFM; GFI; GTM e GTI (p <= 0.05). A ocorrência de mais de 5 descargas/hora no período interictal associou-se a LAL no GFM (p <= 0.01). Início da epilepsia, maior tempo de epilepsia e presença de IPI não foram associadas a LAL. Concluiu-se que a presença de EMT associou-se a LAL nas regiões frontais e temporais, sugerindo reorganização de linguagem envolvendo amplas regiões cerebrais, distantes da zona epileptogênica. O achado de LAL observada no grupo EMTDd sugere que a atividade epileptiforme temporal esquerda pode influenciar a reorganização de linguagem, independentemente da presença de lesão estrutural à esquerda. A maior frequência de descargas à esquerda associou-se a LAL / Atypical language lateralization (ALL) is associated with left hemisphere epilepsy, especially in epilepsy secondary to left mesial temporal sclerosis (MTS). Recent findings indicate that MTS, directly or by an at-distance effect may disrupt typical language lateralization (LL). Language-fMRI investigations in homogeneous MTS populations are scarce. Frontal and temporal language reorganization patterns in this population remain incompletely understood, as well as clinical factors associated with ALL. Our objectives were (1) To validate an fMRI paradigm effective to activate frontal and temporal language areas (2) To evaluate regional LL patterns in a homogeneous population of MTS patients and to investigate clinical factors associated with ALL. We studied forty-six right-handed patients (24 left MTS and 22 right MTS) and 24 controls. Patients and controls were similar in age and gender. Left and right MTS groups were comparable in terms of clinical variables. All participants underwent a language fMRI with reading response-naming paradigm (RRN) task developed in Brazilian Portuguese. The task effectively activated frontal and temporal language areas, with a high concordance with the Wada test. All patients were classified as concordant and discordant after video-EEG monitoring. Correlation between Wada test and fMRI LIs was significant in MFG (0.387; p < 0.01); IFG (0.594, p < 0.001); STG (0.357, p < 0.05); MTG (0.509, p < 0.001) e ITG (0.489, p < 0.001). Individual LI classifications with Wada test and fMRI were concordant in 84%(MFG), 86% (IFG), 74%(STG), 83%(MTG) e 86%(ITG). The frequency of ALL was 17-33%, in left MTS; 14-17%, in right MTS and 0-10%, in controls. Both concordant and discordant-left MTS patients presented lower LI than controls in MFG and IFG (p<=0.05). Additionally, discordant left MTS group presented lower LI in MTG (p<=0.01) and ITG (p<=0.05). Discordant right MTS group presented lower LI in MFG; IFG; MTG and ITG (p <= 0.05). Interictal left-sided spike frequency (< 5/h) was associated with lower LI (p <= 0.01) in MTG. In conclusion, MTS was associated with frontal and temporal language reorganization. Presence of ALL in discordant RMTS group suggests that left temporal epileptic activity may influence language reorganization, even in the absence of a left structural lesion. Higher left-sided spike frequency in MTS was associated with a left-right shift of speech representation

Les aires cérébrales entretiennent des relations fonctionnelles, formant ainsi des réseaux qui peuvent être altérés dans diverses pathologies. L'étude de ces réseaux de connectivité fonctionnelle pourrait potentiellement aider au diagnostic d'un individu et au traitement de sa pathologie. À travers quatre études, nous avons montré que l'analyse en composantes indépendantes spatiale est une méthode suffisamment sensible, reproductible et spécifique pour mettre en évidence, à l’échelle individuelle et au repos, des réseaux sains et pathologiques fiables. Ainsi, le réseau pathologique sous-tendant les hallucinations acoustico-verbales permet de définir les aires cérébrales à traiter par stimulation magnétique transcrânienne. Parmi les réseaux sains, ceux qui impliquent le cortex cingulaire postérieur et le précunéus semblent profondément altérés dans les troubles de la conscience, et peuvent servir d'outil diagnostic pour distinguer le locked-in syndrome de l'état végétatif. Il est désormais possible de cartographier, à l'échelle individuelle, les relations fonctionnelles entre les aires cérébrales. L’étude à venir de la dynamique et du niveau d’activité des réseaux de connectivité fonctionnelle nous renseignera davantage sur leurs fonctions et leur implication dans la pathologie. / Brain areas are functionally connected in networks, even at rest. Since such connectivity networks could be impaired in several pathologies, they could potentially serve for diagnosis and treatment. Based on four studies, spatial independent component analysis has shown sufficient sensitivity, reproducibility and specificity to produce reliable healthy as well as pathological networks at the individual level. Therefore, the network underlying auditory hallucination could define the brain areas to treat by transcranial magnetic stimulation. Among the common resting-state networks, the ones involving the posterior cingular cortex and the precuneus seem deeply altered in disorders of consciousness, and so could be used as a diagnostic tool to distinguish the locked-in syndrome from the vegetative state. We can now map, at the individual level, the functional relationships between brain areas. Further studies on the dynamic and on the level of activity of the functional connectivity networks might provide relevant information about their functions and their involvement in the pathology.

Basée sur une approche en neuropsychologie et neuroimagerie, cette étude visait à (i)caractériser le déficit du voyage mental dans le temps (VMT : mémoire autobiographique et projection future) chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente et (ii) à améliorer leur performance. Nous avons montré que le déficit du VMT s’accompagne de changements d’activations cérébrales spontanés dans des régions clés du réseau cérébral du VMT, en comparaison de sujets sains. Par ailleurs, l’utilisation d’un programme de facilitation cognitive a permis une amélioration significative des fonctions étudiées, non attribuable à un effet « placebo » ou d’apprentissage. Le bénéfice clinique s’est traduit par une augmentation de l’activité cérébrale dans des régions cérébrales clés du réseau, mais distinctes selon la direction temporelle.Les huit expériences ont ainsi démontré que le déficit du VMT entraîne une plasticité cérébrale spontanée et que intervention cognitive est efficace et sous-tendue par des processus cérébraux détectables / Based on a double approach in clinical neuropsychology and neuroimaging, the aim of thepresent thesis was twofold: (i) to study relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS)patients presenting with autobiographical memory (AM) and episodic future thinking (EFT) impairment, and (ii) to improve AM and EFT functioning in the same patients.Thus, we showed a deficit in both AM and EFT in RR-MS patients, which was expressed by spontaneous brain activity changes in key brain regions of the AM and EFT networks,relatively to healthy controls. Then, we documented that the use of a mental visual imagery (MVI)-based facilitation programme led to AM and EFT improvement, which was notattributable to nursing or learning effects. This clinical benefit was accompanied with anincreased reliance on distinct key brain regions of the core AM and EFT network.Overall, we documented the effectiveness of cognitive facilitation for AM and EFT, and the occurrence of spontaneous and induced brain plasticity changes during AM and EFT performance in RR-MS patients, which were sustained by both common and distinct cerebral mechanisms.

Le cancer de la prostate est la tumeur cancéreuse la plus fréquente chez l'homme. Quand la prostate reste en place et subit un traitement par irradiation, le PSA diminue lentement et progressivement pour atteindre son nadir parfois 18 à 24 mois après la fin de l'irradiation sans hormonothérapie. Avec une hormonothérapie associée, le PSA chute brutalement sans qu'il soit possible de discerner l'impact respectif de l'hormonothérapie et de l'irradiation sur le PSA. La valeur de PSA idéale devant être atteinte après irradiation et le délai d'apparition idéal de ce nadir sont inconnus. Même quand une valeur satisfaisante du nadir du PSA a été atteinte, des fluctuations du PSA au cours du temps sont présents avec un effet « rebond » dans 20 à 40% des cas.La spectroscopie du proton par RMN permet d'évaluer les concentrations de Choline, métabolite dont la concentration est souvent augmentée en cas de processus tumoral, et les concentrations de Citrate. La synthèse et l'oxydation du Citrate sont des éléments déterminants du métabolisme normal, des capacités fonctionnelles, de croissance, de reproduction et de survie des cellules prostatiques. L'objectif de notre travail était d'évaluer la faisabilité de la spectroscopie 3D du proton par RMN sur l'ensemble de la glande prostatique à 3T sans antenne endorectale chez des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par une irradiation, avec ou sans hormonothérapie. Dans un premier temps, nous avons établi une classification des spectres en 5 classes (bénin à malin), à partir d'un groupe témoin de patients traités par prostatectomie radicale. Cette classification nous a permis de mettre en évidence une forte corrélation entre la présence de spectres pathologiques, le volume tumoral métabolique établit à partir de la classification prédéfinie et les facteurs pronostiques validés du cancer de la prostate qui sont utilisés dans la pratique clinique. Parallèlement, un protocole prospectif de recherche clinique visant à Evaluer la Réponse après une Irradiation par Spectroscopie (ERIS) a été mis en place pour surveiller les patients irradiés, avec ou sans hormonothérapie, par la réalisation répétée d'une IRM multiparamétrique pendant 2 ans. Des résultats préliminaires nous ont permis d'observer une corrélation entre la valeur de Choline sécrétée par la prostate en totalité et la valeur du PSA obtenue un an après irradiation. Avec plus de recul, nous avons observé une forte corrélation entre la valeur du PSA à 1 an et les valeurs de Choline et de Citrate sécrétés par la prostate, 3 mois après la fin d'une irradiation, alors que l'ADC en IRM de diffusion et la valeur de la pente reflétant la prise de contraste mesurée sur une IRM de perfusion dynamique n'étaient pas corrélés au PSA.L'ensemble de ces résultats confirme que la concentration de Choline évaluée à 3 mois parait plus pertinente que la valeur du PSA pour prédire précocement la réponse thérapeutique. La diminution du métabolisme du Citrate pourrait être un nouveau biomarqueur de la radiosensibilité individuelle des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par irradiation / Prostate cancer is the most frequent tumour affecting the male population. When the prostate is not removed and is treated with radiation therapy, PSA slowly decreases over time to reach its nadir, even sometimes 18 to 24 months after the completion of radiation therapy without combined androgen suppression therapy. When combined with hormones, PSA falls abruptely with no possibility to perceive the impact of either hormones or radiation effects on PSA.The optimal value of PSA that should be reached after radiation therapy (nadir) and time to this nadir are still unclear.Even when a satisfactory value of the PSA nadir is reached, on-going variations of the PSA and its “bounce” effects, which occurs in 20% to 40% of the cases.Proton magnetic resonance spectroscopy allows one to assess the relative concentration of Choline and Citrate. Choline is a metabolite of whose concentration is often increased in the presence of a tumour, whereas the synthesis and the oxidation of Citrate are two decisive elements of the normal metabolism, functional abilities, growth, reproduction and survival of prostatic cells. This MR technique can be performed in combination with diffusion-weighted MRI and DCE-MRI (multiparametric MRI).The goal of our study was to evaluate the feasibility of a 3D CSI proton MR spectroscopy of the entire prostate gland at 3.0 Tesla without an endorectal coil among patients with a localised prostate cancer treated with radiation therapy, with or without hormones. We first have classified spectra in a 5-point scale (from benign : class I, to malign : class V) based on a control group with radical prostatectomy as the standard of reference. This classification enabled us to establish a strong correlation between malignant spectra or the metabolic tumor volume and clinically validated prognostic factors.In parallel, a prospective clinical trial of which the aim is to Evaluate the Response to Irradiation with proton MR Spectroscopy (ERIS trial) has been set up to follow patients with serial multiparametric MRI over 2 years after radiation therapy. Sextant-biopsies of the prostate were performed at 6 months and 12 months. Preliminary results after one year of follow-up showed a correlation between the Choline value measured in the whole prostate and the PSA value reached one year after radiation therapy. With a longer follow-up, we have performed a new analysis to evaluate the benefit of multiparametric MRI and the place of each sequence to evaluate the radiation response. We found a strong correlation between the PSA value observed at 1 year and the Choline and Citrate values measured as early as 3 months after the completion of radiotherapy, whereas ADC value from diffusion-weighted MRI and the slope of the contrast uptake from DCE-MRI, were not correlated with PSA. All our results confirm that the Choline concentration seems to be a more relevant biomarker to predict an early radiation response. The decrease of the Citrate metabolism could become a new biomarker of individual radiosensitivity among patients with a localized prostate cancer

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia with an estimated worldwide prevalence of 10 to 30 cases per 100000 individuals in the age group of 46 to 65 years. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most common FTLD subtype. It is characterized by a progressive deterioration of behavior and personality as well as executive dysfunction. In Finland, almost 50 % of familial FTLD cases are attributable to the C9ORF72 mutation. bvFTD is associated with a characteristic pattern of brain atrophy detectable in structural MRI. However, these changes are typically not visible in the early stages of the disease. Resting-state functional MRI (RS-fMRI) is being increasingly used to evaluate changes in functional connectivity within neuronal networks in the brain but only a few RS-fMRI investigations of bvFTD patients have been published with inconsistent results. The object of this thesis was to investigate functional connectivity changes detected in the salience (SLN) and default mode networks (DMN) in bvFTD. Another aim was to clarify the role of other cognitive resting-state networks in this disease. A cohort of 26 bvFTD patients was studied, with 8 of these patients carrying the C9ORF72 expansion. Connectivity changes were detected in multiple clinically relevant cognitive networks. Decreased functional connectivity was observed in the SLN, which is associated with guiding of behavior. Increased activity was present in the DMN and the dorsal attention network (DAN). In C9ORF72 associated bvFTD, there was an abnormal linkage detected between the DMN and the thalamus. Currently, fMRI is generally used as a research tool and in a group setting. Different study methods have been used in the literature and also in the studies of this thesis, the analysis procedures differed to some extent. The variety of analysis methods may explain the heterogeneity in fMRI findings in bvFTD patients. There is a need for standardization of the fMRI methodology, larger study groups and also in the future the methodology should be improved so that single patient analysis would provide results to allow a confident diagnosis of this disease. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeuma (Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on toiseksi yleisin etenevä dementiaan johtava sairaus, joka ilmaantuu usein jo työikäisenä. Otsalohkodementia on otsa-ohimolohkorappeuman yleisin alamuoto, jonka oireisto painottuu persoonan ja käyttäytymisen muutoksiin sekä toiminnan ohjauksen ongelmiin. Suomessa C9ORF72-toistojaksomutaatio selittää lähes 50 % perinnöllisistä otsa-ohimolohkorappeumista. Aivojen rakenteellisella magneettikuvauksella (MK) voidaan havaita rakenteellisia muutoksia, jotka ilmaantuvat kuitenkin vasta taudin edettyä vaikeampaan vaiheeseen. Aivojen lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (TMK) mahdollistaa aivojen hermoverkkojen toiminnan eli konnektiviteetin kartoituksen. Aiemmin TMK:a on tutkittu esim. Alzheimerin taudissa. Otsalohkodementiassa TMK:sta on julkaistu ainoastaan yksittäisiä tutkimuksia ja tulokset ovat olleet osin ristiriitaisia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää valve-lepotilan hermoverkossa ja olennaisen tunnistavassa hermoverkossa tapahtuvia muutoksia otsalohkodementiaa sairastavilla potilailla. Toisena tavoitteena on ollut tutkia muissa kognitiivisissa hermoverkoissa tapahtuvia muutoksia. Otsalohkodementiaa sairastaville potilaille (n= 26) sekä ikä- ja sukupuolivakioiduille kontrolleille on tehty kliininen tutkimus ja rakenteellinen sekä toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Kahdeksalla potilaalla todettiin C9ORF72-toistojaksomutaatio. Useiden kognitiivisten hermoverkkojen toiminnassa havaittiin muutoksia, jotka korreloivat potilaiden kliinisiin oireisiin. Alentunutta konnektiviteettia todettiin olennaisen tunnistavassa hermoverkossa, joka osallistuu käyttäytymisen säätelyyn. Lisääntynyttä konnektiviteettia esiintyi valve-lepotilan hermoverkossa ja tarkkaavaisuus hermoverkossa. Potilailla, joilla on C9ORF72-mutaatio, havaittiin epänormaali yhteys valve-lepotilan hermoverkon ja talamuksen välillä. TMK:ta käytetään tällä hetkellä lähinnä tutkimustyökaluna. Analyysityökaluissa on ollut vaihtelevuutta eri julkaisuissa ja osin myös tämän väitöskirjan osatöissä. Julkaistut TMK-löydökset otsalohkodementiassa ovat osin ristiriitaisia ja se saattaa selittyä erilaisilla analyysimenetelmillä. Metodologiaa tulisi standardisoida ja lisäksi tarvitaan suurempia potilasryhmiä ja menetelmien kehittämistä, jotta TMK:n käyttö yksilötason kliinisessä diagnostiikassa olisi jatkossa mahdollista.