La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque la plus répandue dans le monde et est associée à une hausse de morbidité et une mortalité importante. Des progrès substantiels dans notre compréhension de l'étiologie de la maladie ont été réalisés au cours des deux dernières décennies, conduisant à une amélioration du traitement et de la gestion de la maladie. Cependant, le fardeau de la FA continue d'augmenter. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à l’initiation et à la progression de la FA restent incomplètement compris. Dans cette thèse, mon objectif était de caractériser de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires de la FA en utilisant une approche multiomique. J'ai d'abord utilisé le séquençage de l'ARN (RNAseq) pour l'ARN total et les micro-ARN (miRNA) afin de dévaluer l'effet de la FA sur l’expression génique dans deux modèles canins de FA. Ces résultats ont impliqué le locus orthologue humain 14q32 et son lien potentiel avec la signalisation du glutamate. Dans le chapitre trois, j'ai démontré les lacunes actuelles des modèles statistiques utilisés pour prédire l'effet régulateur des régions de chromatine ouvertes sur l'expression des gènes dans des essais multiomiques à noyau unique et suggéré des alternatives montrant un meilleur pouvoir prédictif. Dans le chapitre quatre, j'ai utilisé des analyses par locus quantitatifs d'expression (eQTL) pour caractériser les variants génétiques communs associés à la FA. Grâce à des analyses de colocalisation, une cartographie fine et un multiome à noyau unique, j'ai justifié mécaniquement l’effet de variants non-codants et fait la priorisation de gènes candidats, notamment GNB4, MAPT et LINC01629. Enfin, dans le chapitre cinq, j'ai fourni une caractérisation approfondie des gènes persistants de FA différentiellement exprimés au niveau cellulaire et identifié les facteurs de transcription potentiels impliqués dans leur régulation. En résumé, l’utilisation d’une approche multiomique a permis de découvrir de nombreuses nouvelles voies cellulaires et génétiques modifiées au cours de la FA ainsi que des gènes candidats impliqués dans le risque génétique de la FA. Ces résultats fournissent des informations et ressources importantes pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques, impliquant à la fois des cibles génétiques et nouvelles voies cellulaires pour lutter contre cette maladie cardiaque commune. / Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent cardiac arrhythmia worldwide and is associated with important morbidity and mortality. Substantial advancement in our understanding of the disease etiology have been made in the past two decades leading to improved treatment and management of the disease, however, AF burden continues to increase. Moreover, the molecular and cellular mechanisms underlying AF initiation and progression remain incompletely understood. In this thesis I aimed to characterise novel molecular and cellular determinants of AF using a multiomic approache. In chapter two, I used RNA sequencing (RNAseq) for total RNA and micro-RNAs (miRNA) to decipher the effect of AF in two canine models, which implicated the orthologue human locus 14q32 and its potential role in glutamate signaling regulation. In chapter three, I demonstrated current shortcomings of statistical models used to predict the regulatory effect of open chromatin regions on gene expression in single nuclei multiomic assays and suggested alternatives showing better predictive power. In chapter four, I used expression quantitative loci (eQTL) to characterize AF associated common genetic variants. Through co-localization analyses, fine-mapping and single nuclei multiome, I mechanistically substantiated non-coding variants and prioritized strong candidate genes including GNB4, MAPT and LINC01629. Finally, in chapter five, I provided a deep characterization of persistent AF differentially expressed genes (DEGs) at the cellular level and identified potential transcription factors involved in their regulation. In summary, using a multiomic approach unraveled numerous new cellular and gene pathways altered during AF and candidate genes implicated in AF genetic risk. These findings provide important insights and data resources to design novel therapeutic strategies, targeting both genetically derived candidate genes and cellular pathways to address this pervasive cardiac disease.

Le Syndrome d’Impatiences Musculaires de l’Éveil (SIME) est une maladie neurologique caractérisée par un besoin urgent de bouger les jambes. C’est également l’une des causes les plus fréquentes d’insomnie. C’est une maladie très répandue, avec une prévalence de presque 15 % dans la population générale. Les maladies multifactorielles comme le SIME sont souvent le résultat de l’évolution d’une composante génétique et d’une composante environnementale. Dans le cadre du SIME, les études d’association génomique ont permis l’identification de 4 variants à effet modéré ou faible. Cependant, ces quatre variants n’expliquent qu’une faible partie de la composante génétique de la maladie, ce qui confirme que plusieurs nouveaux variants sont encore à identifier. Le rôle des déséquilibres génomiques (Copy Number Variations ou CNVs) dans le mécanisme génétique du SIME est à ce jour inconnu. Cependant, les CNVs se sont récemment positionnés comme une source d’intérêt majeur de variation génétique potentiellement responsable des phénotypes. En collaboration avec une équipe de Munich, nous avons réalisé deux études CNVs à échelle génomique (biopuces à SNP et hybridation génomique comparée (CGH)) sur des patients SIME d’ascendance germanique. À l’aide d’une étude cas-contrôle, nous avons pu identifier des régions avec une occurrence de CNVs différentes pour les patients SIME, comparés à différents groupes contrôles. L’une de ces régions est particulièrement intéressante, car elle est concordante à la fois avec des précédentes études familiales ainsi qu’avec les récentes études d’associations génomiques. / Restless Legs syndrome (RLS) is a neurological disorder characterized by the urge to move one’s limbs. It is also one of the most frequent causes of insomnia. The prevalence of RLS is estimated to be around 15% in the general population. Complexes disorders like RLS are often the result of the evolution of genetic and environmental components. For RLS, recent Genome Wide Association Study (GWAS) have identified four variants with mild to moderate effects. However, those four variants explain only a small part of the disease heritability and thus, we expect that many new variants are still to be found. The impact of Copy-Number Variation (CNV) in the genetic mechanism of RLS is still unknown. However, many studies have recently position the CNVs as a significant source of genetic variation potentially responsible of phenotypes. In collaboration with a team from Munich, we conducted two genome-wide CNVs studies (Genome Wide SNP chips and Comparative Genomic Hybridization (CGH)) on RLS patients from Germany. Using cases-controls studies, we identified regions with a different occurrence of CNVs for RLS patients, compared to different groups of controls. One of these regions is particularly interesting, as it has already been identified by both linkage and association studies.

La malformation de Chiari type 1 (MCI) est une anomalie congénitale de la jonction cranio-cérébrale fréquente avec une incidence de 1:1280. MCI est caractérisée par la descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum et est souvent associée à la syringomyélie. Les causes de cette maladie semblent être multifactorielles incluant des facteurs génétiques. La MCI est similaire à une malformation fréquente chez la race des Griffon Bruxellois (GB) connue sous le nom de Malformation Chiari-like (MCL). Le modèle canin offre l’avantage d’une forte homogénéité génétique réduisant ainsi la complexité de la maladie et facilitant l’identification d’un locus causatif. Une étude d’association du génome entier sur une cohorte de 56 GB suivie d’une cartographie fine sur une cohorte de 217 GB a identifié un locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 2 (22 SNPs, valeur P= 7 x 10-8) avec un haplotype de 1.9 Mb plus fréquent chez les non affectés. Une seconde étude d’association du génome entier sur une cohorte de 113 GB a permis d’identifier un 2 ème locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 13 (25 SNPs , valeur P= 3 x 10 -7) avec un haplotype de 4 Mb surreprésenté chez les non affectés. Ces régions candidates constituent la première étape vers l’identification de gènes causatifs pour la MCL. Notre étude offre un point d’entrée vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénèse de la MCI humaine. / Chiari I malformation (CMI) represents a common congenital abnormality of the craniocerebral junction with an estimated incidence of 1 in 1280. CMI is characterized by a descent of the cerebellar tonsils into the foramen magnum, often in association with syringomyelia. The developmental defect in CMI is thought to be the result of an underdeveloped occipital bone and small posterior fossa. The etiology of CMI is thought to be multifactorial involving genetic factors. CMI in humans is similar to a condition in the dog called Chiari-like malformation (CM) that is particularly common in the Griffon Bruxellois (GB) breeds. A genome wide association study on a 56 GB cohort followed by a fine mapping in a 217 GB cohort have identified a locus on chromosome 2 that was strongly associated with CM (22 SNPs, P value= 7 x 10-8). Haploview analysis of this locus identified a haplotype of 1.9 Mb that was more frequent in non-affected dogs. A second genome wide association study in a 113 GB cohort lead to the identification of another locus on chromosome 13 that was strongly associated with CM (25 SNPs , P value= 3 x 10-7). Analysis of this region identified a 4Mb haplotype that was more frequent in non-affected dogs. Our study constitutes the first essential step towards identification of the causative genes in CM. Our study provides an entry point for better understanding of the molecular genetic mechanisms underlying the pathogenesis of human CMI.

La thèse examine les liens entre la vision pluraliste de la science et l’éthique de la médecine tibétaine et les nouvelles pratiques en médecine occidentale, soit la longévité et la recherche sur la génétique amélioratrice. Elle cherche à cerner l’apport que la médecine tibétaine peut apporter aux recherches occidentales sur la longévité et la génétique humaine amélioratrice. Elle traite donc d’un enjeu social clé et du débat qui s’y rattache. La découverte et la description sont centrales à la méthodologie et informent l’analyse. Nous avons examiné dans un premier temps, les travaux de recherche sur la longévité reliée à la génétique amélioratrice (mémoire et muscles). Nous nous sommes penchés également sur les fondements de la médecine tibétaine en tant que système intégré. Pour ce faire, nous avons traité des notions telles que la santé, l’identité, la perfection et l’immortalité. Notre cadre conceptuel repose sur la théorie bouddhiste de l’interdépendance qui se caractérise par la formulation de catégories qui ensuite sont synthétisées dans l’essence; les deux niveaux d’interprétation de la théorie sont décrits en détail avant de passer à une comparaison avec la notion de complexité occidentale. La médecine tibétaine de fait présente un système où l’éthique et la science sont intégrées et se prête bien à une comparaison avec la vision pluraliste de la science à partir d’une perspective éthique/bioéthique. Les commentaires recueillis auprès des experts nous ont permis de cerner comment la science, l’éthique et l’amélioration de la longévité sont définies au sein des deux paradigmes de l’Est et de l’Ouest. Nos résultats montrent six points qui se dégagent au terme de cette recherche permettent de jeter un pont sur la vision pluraliste de ces paradigmes. Ceux-ci transcendent les points de vue doctrinaux individuels de religions ainsi que du monde scientifique occidental. Plus que tout, ils laissent entrevoir un cadre de références novatrices qui contribuera à la prise de décision à l’égard de questionnements bioéthiques. / This thesis identified and examined the links between the pluralist vision of Western science and the ethical studies of Tibetan medicine, and sought to determine how the bridging of pluralistic visions with Tibetan medicine might contribute to Western research on longevity and human genetic enhancement. The investigation focused on the current debate in these latter two fields. Discovery and description were central to the methodology and informed the analysis. Initially, we examined the research on longevity related to human genetic enhancement (memory and muscle), which addresses the limitation of the physical body, and explored its ramifications through such concepts as healthism, identity, perfection and immortality. Then examining the foundation of Tibetan medicine as an integrated system, we contrasted contemporary longevity research with the Eastern model, in which individual existence and experience escape limitations. We further addressed brain science research and the Tibetan medicine continuum, the unique quality of the latter being that the mind is used as a tool and is philosophically linked with Buddhism. Finally, utilizing the Buddhist conceptual framework of the interdependent theory, which is characterized by formulating categories of phenomena that are then synthesized into their essence, the theory’s two levels of the interpretation of phenomenal reality were described in detail before moving to a comparison with notions of Western complexity. Tibetan medicine employs an integrated system in which ethics and science are interwoven, providing the base for a comparison with the pluralist vision of science from an ethics/bioethics perspective. The insights gathered from interviews with experts in various fields highlighted how science, ethics and longevity enhancement can be addressed within these two paradigms. The research findings led to six points that bridge both the Eastern and Western paradigms by transcending the doctrinal standpoints of individual religions, ethical systems and sciences, and laying the basis for an innovative framework by providing concrete reference elements for decision-making in regard to bioethical questionings.

Les connaissances de génétique humaine viennent d’évoluer profondément avec un changement de paradigme majeur : l'émergence de l'épigénétique, en rupture avec l'ère du «tout génétique». L’objectif de notre recherche est d'analyser jusqu'à quel point ces changements se sont opérés dans l’enseignement secondaire en biologie dans 19 pays. Nous interrogeons les relations entre science et société et plus précisément entre connaissances scientifiques, valeurs (par exemple celles qui fondent les idéologies innéistes, sexistes, voire racistes) et pratiques socioculturelles(spécifiques aux pays, à leurs systèmes éducatifs, aux religions). Cette thèse relève de la didactique de la biologie. Sa première partie présente d’une part et de façon succincte quelques connaissances de génétique humaine pour situer ce changement récent de paradigme et d’autre part, le contexte didactique de ce travail fortement lié à l’analyse des conceptions chez les enseignants et dans les manuels scolaires.La seconde partie est consacrée à la méthodologie. Élaborée conjointement avec les différentes équipes du projet BIOHEAD-CITIZEN, elle se compose d’une grille d’analyse pour les manuels scolaires et d’un questionnaire de 10 pages pour analyser les conceptions des enseignants. L’outil statistique des analyses multivariées est présenté de façon simple pour permettre à un lecteur non averti d'en maîtriser le sens.La troisième partie présente et discute les résultats, qui sont de deux types :- Analyse critique des manuels scolaires. Dans la majorité d'entre eux, ont été identifiés des indices montrant un ancrage de conceptions innéistes, souvent implicites. Par exemple, les images de jumeaux monozygotes suggèrent dans tous les pays que leur façon de s'habiller serait déterminée par leurs gènes. D’autres indices, en revanche, différencient les pays entre eux. Par exemple le syntagme programme génétique, aujourd'hui fortement contesté par les scientifiques, reste très présent dans certains pays (France, Finlande, Liban, etc.), alors qu'il a récemment disparu dans les manuels scolaires tunisiens, et qu'il n'est traditionnellement pas utilisé dans d'autres pays (ex-union soviétique).– Analyse des conceptions d'enseignants de 19 pays à propos du déterminisme génétique des performances et traits humains (7050 enseignants du primaire et du secondaire, de lettres et de biologie). Ces conceptions illustrent de fortes interactions entre les valeurs des enseignants et leurs connaissances sur l’hérédité. Il existe des différences importantes entre les pays. Par exemple des pays d’Europe méditerranéenne (France, Italie, Portugal) sont moins innéistes que les pays non européens. En Finlande, les enseignant(e)s sont à la fois plus innéistes qu'en France,mais tout aussi féministes. De façon plus générale, les conceptions des enseignants varient significativement avec leur degré de croyance et de pratique religieuse mais indépendamment de la confession religieuse. Elles varient aussi en fonction de leur âge, de leur sexe et de leur niveau d’étude. Au total, nos analyses mettent en évidence des systèmes de conceptions : les plus innéistes sont en même temps les plus créationnistes quant à l'évolution, et correspondent à certaines opinions politiques, religieuses et sociales.La conclusion insiste sur l'importance pour les enseignants de prendre conscience de la complexité de ce qu'ils enseignent en génétique humaine. La formation des maîtres gagnerait à les familiariser avec une approche critique des manuels qu'ils utilisent, mais aussi de leurs propres conceptions, en particulier en sachant identifier les interactions, fréquentes en génétique humaine,entre valeurs et connaissances scientifiques. / The rise of epigenetics as a major new paradigm for human genetics has profoundly transformed the field, marking a rupture with the “all genetics” era. The aim of our research is to analyze the effect of these changes for biology teaching in secondary education in 19 countries. We examine the relationship between science and society and more specifically between scientific knowledge, values (e.g. those associated with innatist, sexist or racist ideologies) and socio-cultural practices (specific to countries, their educational systems, and religions).This thesis is in the didactics of biology. The first part briefly presents some elements of human genetics to help situate the new paradigm, as well as introducing the educational context of this work, which highlights the analysis of conceptions among teachers and school textbooks.The second part is devoted to methodology. Developed in collaboration by the 19 teams of theBIOHEAD-CITIZEN project, it consists of a framework for analysing textbooks and the useof a 10-page questionnaire to assess teachers' conceptions. The statistical tool of multivariate analysis is then presented in a widely accessible manner. The third part presents and discusses the results, which are of two types:- Critical analysis of school textbooks. The majority of them still contained innatist conceptions, although often only implicit, as with images of monozygotic twins suggesting in all countries that their way of dressing is determined by their genes. However, other elements differed from one country to another. For example, the term "genetic program", now strongly challenged by scientists, is still regularly used in some countries (France, Finland, Lebanon,etc.), while it has recently disappeared from Tunisian textbooks, and has never been widely used in some others (like the former Soviet Union).- Analysis of teachers' conceptions about genetic determinism for human traits and performances in 19 countries (7,050 primary and secondary school teachers, in literature and biology). These conceptions illustrate the close interaction between teachers’ values and their knowledge about heredity. There are important differences between countries; for example,teachers in Southern Europe (France, Italy, Portugal) are less innatist than outside Europe. In Finland, the teachers are more innatist than in France, but not more sexist. More generally ,teachers’ conceptions vary significantly with their degree of belief in God and religious practice, irrespective of religious denomination. Conceptions also vary according to age, sex and level of education. Overall, our analysis highlights the concept of a ‘system of conceptions’: the most innatist groups are also the most creationist, and are characterized by certain political, religious and social features.The conclusion emphasizes the importance for teachers of becoming aware of the complexity of human genetics. Teacher-training needs to include a critical approach not only to textbooks, but also of the teachers’ own conceptions, helping them to identify interactions between values and scientific knowledge.

La malformation de Chiari type 1 (MCI) est une anomalie congénitale de la jonction cranio-cérébrale fréquente avec une incidence de 1:1280. MCI est caractérisée par la descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum et est souvent associée à la syringomyélie. Les causes de cette maladie semblent être multifactorielles incluant des facteurs génétiques. La MCI est similaire à une malformation fréquente chez la race des Griffon Bruxellois (GB) connue sous le nom de Malformation Chiari-like (MCL). Le modèle canin offre l’avantage d’une forte homogénéité génétique réduisant ainsi la complexité de la maladie et facilitant l’identification d’un locus causatif. Une étude d’association du génome entier sur une cohorte de 56 GB suivie d’une cartographie fine sur une cohorte de 217 GB a identifié un locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 2 (22 SNPs, valeur P= 7 x 10-8) avec un haplotype de 1.9 Mb plus fréquent chez les non affectés. Une seconde étude d’association du génome entier sur une cohorte de 113 GB a permis d’identifier un 2 ème locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 13 (25 SNPs , valeur P= 3 x 10 -7) avec un haplotype de 4 Mb surreprésenté chez les non affectés. Ces régions candidates constituent la première étape vers l’identification de gènes causatifs pour la MCL. Notre étude offre un point d’entrée vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénèse de la MCI humaine. / Chiari I malformation (CMI) represents a common congenital abnormality of the craniocerebral junction with an estimated incidence of 1 in 1280. CMI is characterized by a descent of the cerebellar tonsils into the foramen magnum, often in association with syringomyelia. The developmental defect in CMI is thought to be the result of an underdeveloped occipital bone and small posterior fossa. The etiology of CMI is thought to be multifactorial involving genetic factors. CMI in humans is similar to a condition in the dog called Chiari-like malformation (CM) that is particularly common in the Griffon Bruxellois (GB) breeds. A genome wide association study on a 56 GB cohort followed by a fine mapping in a 217 GB cohort have identified a locus on chromosome 2 that was strongly associated with CM (22 SNPs, P value= 7 x 10-8). Haploview analysis of this locus identified a haplotype of 1.9 Mb that was more frequent in non-affected dogs. A second genome wide association study in a 113 GB cohort lead to the identification of another locus on chromosome 13 that was strongly associated with CM (25 SNPs , P value= 3 x 10-7). Analysis of this region identified a 4Mb haplotype that was more frequent in non-affected dogs. Our study constitutes the first essential step towards identification of the causative genes in CM. Our study provides an entry point for better understanding of the molecular genetic mechanisms underlying the pathogenesis of human CMI.

La thèse examine les liens entre la vision pluraliste de la science et l’éthique de la médecine tibétaine et les nouvelles pratiques en médecine occidentale, soit la longévité et la recherche sur la génétique amélioratrice. Elle cherche à cerner l’apport que la médecine tibétaine peut apporter aux recherches occidentales sur la longévité et la génétique humaine amélioratrice. Elle traite donc d’un enjeu social clé et du débat qui s’y rattache. La découverte et la description sont centrales à la méthodologie et informent l’analyse. Nous avons examiné dans un premier temps, les travaux de recherche sur la longévité reliée à la génétique amélioratrice (mémoire et muscles). Nous nous sommes penchés également sur les fondements de la médecine tibétaine en tant que système intégré. Pour ce faire, nous avons traité des notions telles que la santé, l’identité, la perfection et l’immortalité. Notre cadre conceptuel repose sur la théorie bouddhiste de l’interdépendance qui se caractérise par la formulation de catégories qui ensuite sont synthétisées dans l’essence; les deux niveaux d’interprétation de la théorie sont décrits en détail avant de passer à une comparaison avec la notion de complexité occidentale. La médecine tibétaine de fait présente un système où l’éthique et la science sont intégrées et se prête bien à une comparaison avec la vision pluraliste de la science à partir d’une perspective éthique/bioéthique. Les commentaires recueillis auprès des experts nous ont permis de cerner comment la science, l’éthique et l’amélioration de la longévité sont définies au sein des deux paradigmes de l’Est et de l’Ouest. Nos résultats montrent six points qui se dégagent au terme de cette recherche permettent de jeter un pont sur la vision pluraliste de ces paradigmes. Ceux-ci transcendent les points de vue doctrinaux individuels de religions ainsi que du monde scientifique occidental. Plus que tout, ils laissent entrevoir un cadre de références novatrices qui contribuera à la prise de décision à l’égard de questionnements bioéthiques. / This thesis identified and examined the links between the pluralist vision of Western science and the ethical studies of Tibetan medicine, and sought to determine how the bridging of pluralistic visions with Tibetan medicine might contribute to Western research on longevity and human genetic enhancement. The investigation focused on the current debate in these latter two fields. Discovery and description were central to the methodology and informed the analysis. Initially, we examined the research on longevity related to human genetic enhancement (memory and muscle), which addresses the limitation of the physical body, and explored its ramifications through such concepts as healthism, identity, perfection and immortality. Then examining the foundation of Tibetan medicine as an integrated system, we contrasted contemporary longevity research with the Eastern model, in which individual existence and experience escape limitations. We further addressed brain science research and the Tibetan medicine continuum, the unique quality of the latter being that the mind is used as a tool and is philosophically linked with Buddhism. Finally, utilizing the Buddhist conceptual framework of the interdependent theory, which is characterized by formulating categories of phenomena that are then synthesized into their essence, the theory’s two levels of the interpretation of phenomenal reality were described in detail before moving to a comparison with notions of Western complexity. Tibetan medicine employs an integrated system in which ethics and science are interwoven, providing the base for a comparison with the pluralist vision of science from an ethics/bioethics perspective. The insights gathered from interviews with experts in various fields highlighted how science, ethics and longevity enhancement can be addressed within these two paradigms. The research findings led to six points that bridge both the Eastern and Western paradigms by transcending the doctrinal standpoints of individual religions, ethical systems and sciences, and laying the basis for an innovative framework by providing concrete reference elements for decision-making in regard to bioethical questionings.

Le Syndrome d’Impatiences Musculaires de l’Éveil (SIME) est une maladie neurologique caractérisée par un besoin urgent de bouger les jambes. C’est également l’une des causes les plus fréquentes d’insomnie. C’est une maladie très répandue, avec une prévalence de presque 15 % dans la population générale. Les maladies multifactorielles comme le SIME sont souvent le résultat de l’évolution d’une composante génétique et d’une composante environnementale. Dans le cadre du SIME, les études d’association génomique ont permis l’identification de 4 variants à effet modéré ou faible. Cependant, ces quatre variants n’expliquent qu’une faible partie de la composante génétique de la maladie, ce qui confirme que plusieurs nouveaux variants sont encore à identifier. Le rôle des déséquilibres génomiques (Copy Number Variations ou CNVs) dans le mécanisme génétique du SIME est à ce jour inconnu. Cependant, les CNVs se sont récemment positionnés comme une source d’intérêt majeur de variation génétique potentiellement responsable des phénotypes. En collaboration avec une équipe de Munich, nous avons réalisé deux études CNVs à échelle génomique (biopuces à SNP et hybridation génomique comparée (CGH)) sur des patients SIME d’ascendance germanique. À l’aide d’une étude cas-contrôle, nous avons pu identifier des régions avec une occurrence de CNVs différentes pour les patients SIME, comparés à différents groupes contrôles. L’une de ces régions est particulièrement intéressante, car elle est concordante à la fois avec des précédentes études familiales ainsi qu’avec les récentes études d’associations génomiques. / Restless Legs syndrome (RLS) is a neurological disorder characterized by the urge to move one’s limbs. It is also one of the most frequent causes of insomnia. The prevalence of RLS is estimated to be around 15% in the general population. Complexes disorders like RLS are often the result of the evolution of genetic and environmental components. For RLS, recent Genome Wide Association Study (GWAS) have identified four variants with mild to moderate effects. However, those four variants explain only a small part of the disease heritability and thus, we expect that many new variants are still to be found. The impact of Copy-Number Variation (CNV) in the genetic mechanism of RLS is still unknown. However, many studies have recently position the CNVs as a significant source of genetic variation potentially responsible of phenotypes. In collaboration with a team from Munich, we conducted two genome-wide CNVs studies (Genome Wide SNP chips and Comparative Genomic Hybridization (CGH)) on RLS patients from Germany. Using cases-controls studies, we identified regions with a different occurrence of CNVs for RLS patients, compared to different groups of controls. One of these regions is particularly interesting, as it has already been identified by both linkage and association studies.

Les hémopathies malignes humaines sont associées à des remaniements chromosomiques récurrents. NUP98 est un gène à multipartenaires, remanié de manière récurrente dans les hémopathies malignes. Il code pour une nucléoporine qui participe au complexe de pore nucléaire. Deux nouveaux partenaires CCDC28A en 6q24 et HMGB3 en Xq28 ont été caractérisés chez deux patients présentant une hémopathie maligne avec remaniement de NUP98. Une fusion NUP98-NDS1 est décrite dans une translocation complexe. Une revue rétrospective des cas publiés indiquent que les remaniements du gène NUP98 sont rares. Ils surviennent essentiellement dans des hémopathies myéloïdes de novo, parfois dans les leucémies lymphoïdes T, jamais dans les leucémies lymphoïdes B. Les gènes partenaires comprennent des gènes à homéboites, des gènes remaniant la chromatine et des gènes codant pour des protéines cytoplasmiques. En proportion, les partenaires les plus fréquemment remaniés sont les gènes HOX. Les hémopathies sont toujours à caryotypes simples. Il existe une corrélation génotype/phénotype. La protéine CCDC28A, de fonction inconnue, est de localisation cytoplasmique. Une protéine analogue, CCDC28B, est impliquée en génétique humaine dans le syndrome de Bardet-Biedl. Le transcrit CCDC28A est exprimé précocement dans l'embryogénèse et dans tous les tissus humains. HMGB3 est un gène de l'hématopoïèse murine et des cellules souches embryonnaires. L'étude fonctionnelle des fusions NUP98-CCDC28A et NUP98-HMGB3, dans des progéniteurs hématopoïétiques murins, greffés chez la souris irradiée, a montré leurs forts pouvoirs transformants. Ces fusions induisent des leucémies aigues rapidement létales. De manière originale, ces fusions dérégulent peu les HOX, et ne dérégulent pas MEIS1, contrairement à plusieurs fusions NUP98, notamment NUP98-HOXA9, suggérant un mécanisme de transformation différent, situé en aval de la voie canonique Hoxa9-Meis1.