Le trouble d’anxiété généralisée (TAG) demeure l'un des troubles anxieux les plus courants chez les personnes âgées. Bien qu'il existe des traitements pharmacologiques et psychologiques efficaces, des études suggèrent que le TAG soit sous-traité chez les personnes âgées puisque l’accès à la thérapie leur serait plus difficile. Afin d’augmenter l’accessibilité, des auto-traitements guidés permettant à la personne d’apprendre de manière autonome, à domicile, ont été développés. Toutefois, les recherches antérieures soulignent la nécessité d’examiner les variables prédictives pour déterminer qui bénéficie de ces traitements auto-guidés, considérant le peu d’informations disponibles sur les individus bénéficiant de telles interventions. De plus, l'efficacité à long terme des auto-traitements guidés n'a pas encore été démontrée de manière concluante. Ce problème est d'autant plus important chez les personnes âgées. Il est donc essentiel, pour une bonne application clinique, d'acquérir des connaissances sur les prédicteurs de résultats afin d’identifier les personnes susceptibles de répondre à ces types d'interventions. Par conséquent, cette thèse vise à développer une compréhension plus détaillée de la façon dont différentes variables sont associées à différentes mesures de résultats cliniques chez les personnes âgées, tant à court terme qu'à long terme, afin de faciliter les applications cliniques futures. Les données utilisées dans la présente thèse proviennent d'un essai contrôlé randomisé de plus grande envergure, conçu pour déterminer l'efficacité d'un auto-traitement guidé de 15 semaines pour traiter le TAG chez les personnes âgées, basé sur les principes de la thérapie cognitivo-comportementale (GSH-CBT) et guidé par des non-professionnels. La première étude a examiné les variables démographiques, motivationnelles et psychologiques qui ont prédit les résultats cliniques et l'abandon du traitement GSH-CBT en utilisant les données de 106 adultes âgés de 60 ans et plus. Les résultats cliniques comprenaient l'anxiété, l'inquiétude et l'intolérance à l'incertitude, mesurées respectivement par le GAD-7, le PSWQ et l'IUI. Une anxiété moins importante et une plus grande confiance vis-à-vis du traitement ont permis de prédire de meilleurs résultats post-traitement sur le GAD-7, tandis des inquiétudes moins intenses, une plus grande confiance dans le traitement et des attentes de résultats plus élevées ont permis de prédire de meilleurs résultats sur le PSWQ. Enfin, un niveau plus faible d'intolérance à l'incertitude et d'inquiétude, une plus grande motivation externe pour débuter le traitement, une meilleure perception de la crédibilité de la thérapie et des attentes de résultats plus élevées ont permis de prédire de meilleurs résultats sur l'IUI. Dans les analyses multivariées, seuls les niveaux initiaux d'anxiété, d'inquiétude et d'intolérance à l'incertitude permettaient de prédire l'issue du traitement. La seconde étude visait à déterminer quels facteurs prédisaient l'efficacité à long terme de ce traitement en examinant différentes variables qui prédisaient les mêmes résultats cliniques six mois et douze mois après le traitement, en utilisant les données de 26 adultes âgés de soixante ans et plus. Dans les analyses multivariées, des niveaux moins élevés d'anxiété, d'inquiétude et d'intolérance à l'incertitude, ainsi qu'une plus grande motivation externe, ont permis de prédire les résultats six mois après le traitement, tandis qu'un niveau moins élevé d'anxiété et une plus grande satisfaction à l'égard du soutien social ont permis de prédire les résultats douze mois après le traitement. L’ensemble de ces résultats révèle qu'une sévérité initiale des symptômes plus faible prédit un meilleur résultat du traitement, et que ce traitement peut être plus bénéfique à long terme pour les personnes âgées ayant des niveaux légers à modérés d'anxiété, d'inquiétude et d'intolérance à l'incertitude, motivées à suivre le traitement et ayant un plus grand niveau de satisfaction en matière de soutien social. / Generalized anxiety disorder (GAD) remains one of the most common anxiety disorders in older adults. Although effective pharmacological and psychological treatments are available, studies suggest that GAD is still undertreated in seniors because access to therapy is particularly difficult for older individuals. To increase accessibility, guided self-help treatments where the person learns autonomously from home have been developed. However, previous research highlights the need for more effective targeting through the determination of predictor variables to determine who benefits from these treatments, as little is known about which individuals benefit from guided self-help interventions. Furthermore, there is inconclusive evidence regarding the long-term effectiveness of guided self-help treatments. This issue is compounded with regards to older adults, thus gaining knowledge on outcome predictors to properly distinguish who is likely to respond from these types of interventions is vital to its proper clinical application. Therefore, this thesis focuses on developing a more detailed understanding of how different variables are associated with different measures of clinical outcomes in older adults both in the short-term and in the long-term to facilitate future clinical applications. The data used in the current thesis originates from a larger multisite randomized controlled trial designed to determine the efficacy of a 15-week guided self-help treatment of threshold and subthreshold GAD in older adults based on the principles of cognitive-behavioral therapy (GSH-CBT) and guided by lay providers. The first study examined the demographic, motivational, and psychological variables that predicted clinical outcomes and treatment dropout in this GSH-CBT using data from 106 older adults aged sixty years and over. Clinical outcomes included anxiety, worry, and intolerance of uncertainty measured by the GAD-7, PSWQ, and IUI respectively. Lower anxiety severity and higher confidence in the treatment predicted better post-treatment outcomes on the GAD-7, whereas lower worry severity, higher confidence in the treatment, and higher outcome expectations predicted better outcomes on the PSWQ. Lastly, lower intolerance of uncertainty and worry severity, greater external motivation for starting the treatment, greater perceived credibility of the therapy, and higher outcome expectations predicted better outcomes on the IUI. In multivariate analyses, only initial anxiety, worry, and intolerance of uncertainty severity predicted treatment outcome. The second study sought to determine which factors predicted the long-term efficacy of this treatment by examining different variables that predicted the same clinical outcomes at 6- and 12-months post-treatment using data from 26 older adults aged sixty years and over. In the multivariate analyses, lower initial anxiety, worry, and intolerance of uncertainty severity, as well as greater external motivation predicted treatment outcome at 6-months post-treatment, and lower initial anxiety and social support satisfaction predicted treatment outcome at 12-months post-treatment. Overall, the results of this thesis suggest that lower initial symptom severity predicts better treatment outcome, and that this treatment may be more beneficial in the long-term to older individuals with mild to moderate anxiety, worry, and intolerance of uncertainty, who are motivated to do the treatment and who have greater social support satisfaction.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Metaanalyse der Daten aller verfügbaren Studien (n = 109) zur medikamentösen Behandlung der drei für den Kliniker wesentlichen Angststörungen (PDA, GAD, SAD) durchgeführt. In die Metaanalyse wurden 187 Studienarme sowie die Daten von insgesamt 28785 Patienten eingeschlossen. Eine vergleichbare Metaanalyse, die alle drei Angststörungen zusammengefasst untersucht hat, wurde in dieser Form bisher nicht durchgeführt, wobei neben der zusammengefassten Analyse im Weiteren auch eine separate Betrachtung jeder einzelnen Angststörung erfolgte. Während im Rahmen aller bisher durchgeführten Metaanalysen zumeist lediglich Treated-vs.-Control-Effektstärken berechnet wurden, wurden in der vorliegenden Arbeit darüberhinaus auch Prae-Post-Effektstärken bestimmt. Dies ermöglicht einen besseren Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Medikamente. Es ergab sich folgendes: Die in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien zeigten trotz ähnlicher Ein- und Ausschlusskriterien sowie oftmaliger Verwendung gleicher Skalen eine hohe bis sehr hohe Heterogenität. Alle Medikamente bis auf Citalopram, Moclobemid und Opipramol zeigten einen signifikanten Unterschied zu Placebo. Die höchsten unadjustierten Treated-vs.-Control-Effektstärken konnten für Phenelzin (d = 0,98), Lorazepam und Clomipramin (d = 0,87) sowie Hydroxyzin (d = 0,79) berechnet werden. Die höchsten Prae-Post-Effektstärken wurden für Benzodiazepine (z. B. Delorazepam: d = 3,54; Bromazepam: d = 2,86; Lorazepam: d = 2,53), Quetiapin (d = 3,39), Escitalopram (d = 2,67) und Hyd-roxyzin (d = 2,56) berechnet, wobei in die Berechnung dieser Effektstärken zum Teil nur sehr wenige Primärstudien eingingen, so dass diese Ergebnisse als weniger reliabel zu werten sind. Bei Betrachtung der einzelnen Stoffgruppen erreichten die SNRIs mit d = 2,25 die höchste Prae-Post-Effektstärke, gefolgt von den Benzodiazepinen (d = 2,14) und den SSRIs (d = 2,09). Bei der Wahl eines Arzneimittels sollte auf ein angemessenes Verhältnis seines Nutzens zu seinen Risiken (Nebenwirkungen) geachtet werden. Viele der Medikamente, für die in der vorliegenden Arbeit relativ hohe Effektstärken berechnet werden konnten, weisen ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als beispielsweise SNRIs und SSRIs auf. Vor allem wird aufgrund des bestehenden Abhängigkeitspotentials nicht empfohlen, Benzodiazepine routinemäßig zu verordnen. Ebenso führen trizyklische Antidepressiva häufiger zu Nebenwirkungen als SSRIs (Bandelow et al. 2008a). Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die Effektstärken der Pillenplacebos zwischen 1983 und 2013 stark anstiegen. Die Studien wurden mit Hilfe verschiedener Methoden zur Detektion eines Publication Bias analysiert. Hierbei ergaben sich zwar für mehrere Medikamente Hinweise auf das Vorliegen eines Publication Bias, dies hatte jedoch nicht zur Folge, dass die Annahme einer vormals berechneten signifikanten Überlegenheit des Medikamentes gegenüber Placebo wieder verworfen werden musste. Für 50,8% von insgesamt 187 Studienarmen wurden Allegiance-Effekte angenommen. Die durchschnittliche Effektstärke der Studien mit angenommenem Allegiance-Effekt unterschied sich jedoch nicht signifikant von der ohne solche Effekte. Klinisch tätige Ärzte können sich an den Ergebnissen der Metaanalyse orientieren, um – unter Berücksichtigung von potentiellen Nebenwirkungen und Kontraindikationen – für ihre Patienten das Präparat mit dem günstigsten Nutzen-Risiko-Verhältnis auszuwählen.

Deux articles ont été publiés suite à ce mémoire de maîtrise. Un prix pour la meilleure affiche faite par un étudiant du département de psychiatrie de l'Universtité de Montréal a été obtenu suite à la présentation de résultats préliminaires à la Journée annuelle du Centre de recherche de l’Institut Universitaire en santé mentale de Montréal. Un support financier et des bourses ont été également accordés. Par exemple: Bourse d’excellence pour la recherche en psychiatrie, bourse du Cinquantenaire, Faculté de médecine, Département de psychiatrie, Université de Montréal; Bourse d’excellence du directeur de recherche, Centre d’études sur les troubles obsessionnels compulsifs et les tics- CETOCT; Centre recherche de l’Institut universitaire en santé mentale de Montréal; Bourse de Dépannage de la Faculté de médecine ainsi qu'une bourse de rédaction, Faculté de médecine de l’Université de Montréal, Montréal (QC). / Les troubles anxieux représentent les problèmes de santé mentale les plus répandus. Ils affectent 12% de la population, causent un handicap léger à grave et peuvent représenter un lourd fardeau pour les patients et leurs proches. Ils entrainent un impact économique majeur pour la société en termes d’utilisation accrue des services de santé tant psychiatriques que non psychiatriques, de diminution de productivité au travail, d’absentéisme et du chômage. Cette étude de type série de cas, décrit une stratégie d’augmentation ou de facilitation du changement en psychothérapie basée sur l’amorçage (priming) préconscient et son utilisation dans le traitement de huit patients souffrant de troubles anxieux. Les patients avaient manifesté une réponse symptomatique partielle à la thérapie cognitive-comportementale (TCC) malgré une bonne adhésion au traitement. La démarche d’augmentation de la psychothérapie par amorçage préconscient (APAP) comporte six étapes permettant d’établir des formulations cognitives adaptées à la problématique résiduelle personnelle du patient. Ces formulations sont enregistrées et masquées par une musique relaxante. Les patients ont écouté cet enregistrement dans un état d’inattention pendant 20 minutes deux fois par jour durant huit semaines. L’effet de cette stratégie a été évalué par des mesures de type quantitatif et qualitatif, des mesures auto rapportées par les patients par rapport aux changements cognitifs idiosyncratiques ainsi que par un questionnaire sur la qualité de vie. Les résultats élaborés par une analyse descriptive incluant une exploration de la signification statistique et clinique des effets observés montrent, que la stratégie d’amorçage préconscient est associée à des changements cognitifs favorables, à une diminution du discours intérieur négatif et problématique chez sept patients sur huit. Ces bienfaits ont été également maintenus à la 24ème semaine. Une nette amélioration clinique des symptômes anxieux et du fonctionnement global a été observée chez deux patients qui souffraient uniquement d’un trouble anxieux versus les six autres qui présentent une comorbidité additionnelle à leur diagnostic primaire. Ces derniers ont quand même vu une amélioration de leur qualité de vie comparativement à leur état avant de recevoir la stratégie APAP. L’émergence de pensées et d’attitudes positives et la diminution des pensées dysfonctionnelles observées chez la majorité des patients à la suite du traitement par APAP, suggère un impact favorable de l’intervention. La démarche APAP qui est accessible par Internet pourrait constituer un ajout au traitement par TCC en facilitant ou en augmentant le changement cognitif et symptomatique. / Anxiety disorders represent some of the most common mental health problems. These disorders affect up to 12% of the population causing mild to severe impairment and a potentially heavy burden for patients and their families. In addition, these disorders have a major economic impact on society in terms of increased use of health services both psychiatric and non- psychiatric, lower work productivity, absenteeism and unemployment. The current paper is a case series describing a new method for facilitating change based on Psychotherapy Augmentation through Preconscious Priming (APAP) and its use in the treatment of eight patients suffering from an anxiety disorder. Previously, the patients had shown only a partial response to CBT despite good adherence to treatment. Following this treatment, the patients completed the APAP process, which consisted of six steps during which alternative, more functional thoughts and beliefs were formulated, relevant to the idiosyncratic difficulties experienced by the patients. Subsequently, these formulations were recorded and mixed with masking relaxing music, following which the patient listened to the recordings in a passive state twice daily for 20 minutes for a period of 8 weeks. The effect of this strategy was evaluated by quantitative and qualitative measures administered before treatment with the APAP program, at 8 weeks, 16 weeks and 24 weeks. In addition, idiosyncratic ratings of dysfunctional thoughts, symptoms of anxiety, global functioning and quality of life were assessed at baseline and at 24 weeks. Results showed a significant reduction in dysfunctional thoughts reported by most patients treated with this method. There was substantial clinical improvement in anxiety symptoms both for patients who presented with and without co-morbid psychological disorders. Those with co-morbid psychological disorders who did not have a good quality of life at the start of treatment reported an increase in quality of life following treatment with APAP. In addition, a descriptive analysis of the results supported the notion that a preconscious priming strategy is associated with positive cognitive change with a reduction in negative thoughts in 7 out of 8 patients, which were maintained in the longer term. Further, this descriptive analysis suggested that patients who suffered from an anxiety disorder without co-morbidity showed more clinically significant improvement in anxiety symptoms and improved global functioning in comparison to those who presented with a co-morbid disorder. Overall, results suggested that the APAP intervention had a positive impact on the patients. Results showed that APAP led to positive cognitive changes in all patients and clinically significant improvement in anxiety symptoms and global functioning in patients without additional comorbidities. APAP could be a valuable addition to CBT by facilitating or enhancing cognitive and symptom change.

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[pt] Os distúrbios de ansiedade compreendem uma ampla gama de condições psiquiátricas, incluindo transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e fobia específica. Nas últimas décadas, o uso de modelos animais de ansiedade ofereceu importantes insights sobre a interação dessas psicopatologias. Aqui nós investigamos se os ratos Cariocas de alto e baixo congelamento (CAC e CBC, respectivamente), um modelo animal de TAG, mostram fenótipos comportamentais de alto e baixo congelamento similar no condicionamento de medo ao som. Ratos adultos das linhagens CAC (n igual 16), CBC (n igual 16) e ratos Wistar normais (controle, CTL) foram testados em um paradigma de condicionamento clássico de medo ao som durante 3 dias. Respostas de congelamento foram medidas e usadas como evidência de condicionamento de medo. No geral, os ratos CAC e CBC, bem como os animais CTL, apresentaram um condicionamento de medo ao estímulo condicionado auditivo. No entanto, os animais CBC também mostraram uma rápida extinção ao estímulo condicionado auditivo. Discutimos esses resultados de acordo com dados comportamentais e neuronais observados em linhagens de roedores de alta e baixa ansiedade. / [en] Anxiety disorders comprise a broad range of psychiatric conditions, including general anxiety (GAD) and specific phobias. For the last decades the use of animal models of anxiety has offered important insights into the understanding of the association between these psychopathologies. Here we investigate whether Carioca high and low conditioned freezing rats (CHF and CLF, respectively), a GAD animal model of anxiety, show similar high and low freezing behavioral phenotypes for cued auditory fear conditioning. Adult CHF (n equal 16), CLF (n equal 16) and normal age-matched Wistar rats (control, CTL) were tested in a classical auditory cued fear conditioning paradigm over 3 days. Freezing responses were measured and used as evidence of fear conditioning. Overall, both CHF and CLF rats as well as CTL animals displayed fear conditioning to the auditory CS. However, CLF animals showed a rapid extinction to the auditory conditioned stimulus compared to CHF and CTL rats. We discuss these findings in the context of the behavioural and neuronal differences observed in rodent lines of high and low anxiety traits.

Anxiety disorders are the most prevalent psychiatric conditions within primary care, affecting up to 29% of people across their lifetime. Generalized Anxiety disorder (GAD) is frequently comorbid with Major Depressive Disorder (MDD), resulting in greater functional impairment. Gut microbiota have been shown to modulate brain chemistry and function, possibly also playing a role in the genesis of anxiety. Bacteria are also able to produce, or interact with the host metabolism of neuroactive substances, including classical neurotransmitters and trace amines, like octopamine, which although found in trace concentrations in the mammalian brain, can affect CNS function. Specifically, trace amines can affect catecholamine release, reuptake and biosynthesis, and modulate dopamine and serotonin metabolism. We investigated whether microbiota from patients with GAD with no signs of immune activation can alter behaviour in gnotobiotic mice and whether this is accompanied by changes in metabolites within the gastrointestinal tract. Germ-free NIH Swiss mice (n=35) were colonized with microbiota from either a GAD patient (n=18) with severe anxiety, comorbid depression, and low serum and fecal octopamine, or an age and sex-matched healthy control (HC) (n=17). Three weeks post- colonization, mouse behaviour was assessed by standard psychometric tests. Emotionality z-scores were calculated to provide a robust integrated behavioural assessment. Microbiota profiles were assessed by 16S rRNA based Illumina, fecal β-defensin-3 level was measured by ELISA. After sacrifice, mouse brain BDNF and GDNF expression was assessed by immunofluorescence, and gene expression in the hippocampus, amygdala, and olfactory bulbs was assessed by Nanostring. Stool and cecum metabolites were measured in all colonized mice by multisegment injection-capillary electrophoresis-mass spectrometry (MSI-CE-MS). There were no differences in fecal β-defensin levels between mice colonized with GAD microbiota as compared to mice colonized with HC microbiota. However, GAD mice exhibited greater anxiety and depressive-like behavior compared to HC mice in the digging and tail suspensions tests. Behavioural z-scoring across all six standard psychometric tests showed a significant increase in group emotionality score means of GAD-colonized mice compared to HC-colonized mice. Mice colonized with microbiota from a GAD patient had distinct bacterial profiles from mice colonized with HC microbiota. Compared to HC mice, GAD mice had lower levels of dopamine, octopamine and acetylcholine in cecum contents. Furthermore, GAD mice had higher expression of BDNF in the amygdala, lower expression of BDNF in the hippocampus, and lower expression of GDNF in the midbrain. GAD mice also had lower expression of CCR2 in the hippocampus, higher Cnlp/CAMP in the amygdala and olfactory bulb, and higher Nfkb1 in the olfactory bulb compared to HC mice. Our results suggest that microbiota from a selected patient with GAD has the ability to induce anxiety and depressive-like behavior, by mechanisms independent of immune system, likely by altered production of biogenic amines and neurotransmitters. / Thesis / Master of Science (MSc)