Submitted by Diego Girotto Bussaneli null (bussaneli@gmail.com) on 2017-09-26T12:39:43Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado Diego Bussaneli .pdf: 1104680 bytes, checksum: 8183370bf287423aa1ca38129c7fccaf (MD5) / Rejected by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2017-09-28T12:42:23Z (GMT) / Submitted by Diego Girotto Bussaneli null (bussaneli@gmail.com) on 2017-09-28T17:54:55Z No. of bitstreams: 1 Tese Doutorado Diego Repositório.pdf: 1138968 bytes, checksum: fbb4a206f91372396535e923ff19d081 (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-09-29T17:09:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 bussaneli_dg_dr_arafo.pdf: 1138968 bytes, checksum: fbb4a206f91372396535e923ff19d081 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-29T17:09:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 bussaneli_dg_dr_arafo.pdf: 1138968 bytes, checksum: fbb4a206f91372396535e923ff19d081 (MD5) Previous issue date: 2017-08-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / O objetivo deste estudo foi avaliar a possível associação entre a Hipomineralização Molar-Incisivo (HMI) e polimorfismos em genes da resposta imune, e sua interação com polimorfismos em genes relacionados a amelogênese. Amostras de DNA foram coletadas de 101 núcleos familiares que apresentavam pelo menos uma criança diagnosticada com HMI. Onze polimorfismos de base única (SNP) relacionados a resposta imune foram genotipados por meio de PCR em tempo real com ensaio TaqMan. A análise da associação foi realizada com o teste de desequilíbrio de transmissão (TDT), levando-se em consideração a severidade da HMI. A interação gene-gene entre os polimorfismos da resposta imune e da amelogênese foi realizada por meio da observação da transmissão dos alelos referentes aos marcadores pelos pais heterozigotos para ambos os marcadores, e o teste Qui quadrado foi utilizado a fim de determinar se ambos os alelos são transmitidos mais frequentemente em associação, do que individualmente. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados significantes foram obtidos para o SNP rs10733708 (gene TGFBR1, OR = 3.5, 95% IC = 1.1 – 10.6) para os casos severos de HMI. As interações gene-gene foram significativas entre o SNP rs6654939 (AMELX) com os SNPs rs2070874 (IL4), rs2275913 (IL17A), rs1800872 (IL10), rs1800587 (IL1A) e rs3771300 (STAT1). O SNP rs2070874 (IL4), quando associado com os marcadores rs7526319 (TUFT1) e rs2355767 (BMP4) também demonstrou resultados significativos, sugerindo um efeito sinérgico da transmissão destes alelos com a susceptibilidade à HMI. Este estudo baseado em família demonstrou uma associação entre a variação no gene do TGFBR1 e a HMI, sendo que os polimorfismos em genes da resposta imune e da amelogênese podem apresentar um efeito aditivo no risco de desenvolver HMI. / The aim of this study was evaluate the possible association between immune-related genes polymorphisms and Molar-Incisor Hypomineralization (MIH), and its interaction with amelogenesis-related genes polymorphysms. DNA samples were obtained from 101 nuclear families that had at least one MIH affected children. Eleven single nucleotide polymorphisms (SNP) were investigated in immune response candidate genes using the TaqMan method. Association analysis was performed by the transmission/disequilibrium test (TDT) considering the MIH severity. The gene-gene interaction between the immune-related and amelogennesis-related polymorphisms was performed by observing the transmission of markers alleles from parents heterozygous for both of the markers. The Qui squared test was used to determine whether both alleles are transmitted more often in association than individually. Significant result was observed for the SNP rs10733708 (TGFBR1 gene, OR = 3.5, 95% CI = 1.1 - 10.6) for severe cases of HMI. Gene-gene interactions were significant between SNPs rs6654939 (AMELX) and SNPs rs2070874 (IL4), rs2275913 (IL17A), rs1800872 (IL10), rs1800587 (IL1A) and rs3771300 (STAT1). The SNP rs2070874 (IL4) was significant when associated with SNPs rs7526319 (TUFT1) and rs2355767 (BMP4), suggesting a synergistic effect of the transmission of these alleles with susceptibility to HMI. This family-based study demonstrated an association between variation in the TGFBR1 gene and HMI. The polymorphisms in immune response and amelogenesis genes may have an additive effect on the risk of developing HMI. / CNPq: 454300/2014-0

Orientador: Eliana Aguiar Petri Nahas / Coorientador: Steven Witkins / Banca: Maria Terezinha Serrão Peraçoli / Banca: Cesar E. Fernandes / Banca: Aarão Mendes Pinto / Banca: Renata D. Jouiliano / Resumo: Não disponível / Abstract: Not available / Doutor

Orientador: Luis Artur Loyola Chardulo / Banca: Saulo da luz e Silva / Banca; Henrique Nunes de Oliveira / Banca: Simone Cristina Méo Niciura / Banca: Rogério Abdallah Curi / Resumo: Com o intuito de estudar o potencial de aplicação de genes candidatos na seleção animal para o melhoramento genético da qualidade de carne de bovinos Nelore (Bos indicus), o presente trabalho teve como objetivos principais: (1) Avaliar em bovinos Nelore e cruzamentos Nelore x Bos taurus a ocorrência de associações entre o SNP g.98535683A>G:BTAU7 do gene CAST e as características da carne produzida e (2) quantificar a expressão gênica e proteica da cadeia pesada da miosina em bovinos Nelore com características fenotípicas contrastantes de crescimento e maciez da carne. Para o desenvolvimento do primeiro objetivo, 500 animais foram genotipados para o SNP g.98535683A>G:BTAU7 e fenotipados para força de cisalhamento (FC), índice de fragmentação miofibrilar (MFI), área de olho de lombo (AOL), espessura de gordura subcutânea (EGS) e lipídeos totais (LIP). Associação significativa entre o SNP e a maciez da carne foi observada. O genótipo AA apresentou os melhores valores em relação a esta característica. As diferenças encontradas entre os genótipos AA e AG (AA - AG) foram de - 0,19 kg e 5,31 para FC e MFI, respectivamente. O SNP não mostrou associação significativa com AOL, EGS e LIP. Para a execução do segundo objetivo, 90 bovinos Nelore terminados em confinamento foram utilizados. Levando em consideração o peso final ao abate (PF) e a FC dos 90 animais, 24 indivíduos com características contrastantes de peso e maciez da carne foram selecionados e divididos em quatro grupos experim... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In order to study the potential of application of candidate genes in animal selection for breeding meat of Nellore cattle, this work had as main objectives: (1) Assess in Nellore cattle (Bos indicus) and crosses Nellore x Bos taurus the occurrence of associations between the g.98535683A>G:BTAU7 SNP in the CAST gene and traits of the meat produced and (2) quantify the gene and protein expression of myosin heavy chain in Nellore cattle with contrasting phenotypic traits of growth and meat tenderness. For the development of first objective, 500 animals were genotyped for the g.98535683A>G:BTAU7 SNP and phenotyped for shear force (SF), myofibrillar fragmentation index (MFI), ribeye area (RA), backfat thickness (BT) and total lipids (TL). Significant association between the SNP and meat tenderness was observed. The AA genotype showed the best values in relation to this trait. The differences found between genotypes AA and AG (AA - AG) were - 0.19 kg and 5.31 for SF and MFI, respectively. The SNP did not show significant association with RA, BT and TL. For the execution of the second aim, 90 feedlot Nellore cattle were used. Considering the final slaughter weight (FW) and the SF of the 90 animals, 24 individuals with contrasting characteristics of weight and tenderness of meat were selected and divided into four experimental groups (6 animals / group). The groups corresponded to lightweight animals with tender meat (FW = 493.50 kg and SF = 3.76 kg), lightweight animals with tough m... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Ana Carla Pereira Latini / Coorientador: Vânia Nieto Brito de Souza / Banca: Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza / Banca: Milton Ozório Moraes / Resumo: hanseníase é uma doença de caráter complexa causada pelo Mycobacterium leprae, que é um patógeno intracelular obrigatório com predileção por macrófagos na pele e células de Schwann nos nervos periféricos. O genoma altamente conservado do bacilo sugere que o patógeno não seja o responsável pela variedade de fenótipos clínicos e biológicos observada na doença, atribuindo grande importância aos fatores genéticos do hospedeiro. Estudos de ligação do tipo genome-wide apontaram um locus de susceptibilidade para a doença na região cromossômica 10p13 e o gene GATA3, localizado na região 10p15, é um forte candidato a fazer parte dessa associação devido à sua localização no genoma e ao seu papel na resposta imune. O GATA-3 é um fator de transcrição clássico na diferenciação de células Th2, no entanto, sabe-se hoje que essa proteína possui outras funções importantes para o sistema imune. Nós empregamos a estratégia de estudo de associação do tipo caso-controle em série, utilizando duas amostras populacionais do Brasil com 1.633 indivíduos, para testar sete variantes genéticas do GATA3. Um estudo funcional também foi conduzido para avaliar o efeito dos polimorfismos associados sobre a expressão de GATA-3 e produção de citocinas. O alelo A do polimorfismo rs10905284 foi associado com resistência para a hanseníase em ambas as amostras. Na análise combinando as duas amostras este efeito do alelo A foi confirmado (OR 0,67; IC95%: 0,54-0,84; p=0,0004). A análise funcional mostrou que os indivíduos portadores do genótipo AA expressam altos níveis da proteína GATA-3 nos linfócitos. Portanto, nós confirmamos que o marcador rs10905284 está associado à hanseníase na população brasileira e influencia os níveis de expressão do fator de transcrição GATA-3 / Abstract: Leprosy outcome is a complex trait and the host-pathogen-environment interaction defines the emergence of the disease. The causative agent of the disease, Mycobacterium leprae, exhibits a conserved genome and could not be accountable for the variety of outcomes observed from exposition, infection and disease. Thus, host genetic risk factors have been successfully associated to leprosy. The 10p13 chromosomal region was linked to leprosy in familial studies and the GATA3 gene is a strong candidate to be part of this association due to its locus and the role that exerts in the immune response. The GATA-3 is a transcription factor involved in the Th2 cell differentiation, however, today it is recognized the ample role of this protein in the immune response. Here, we applied a stepwise strategy to test genetic variants at GATA3 in two case-control samples from Brazil comprising a total of 1,633 individuals. A functional investigation was also conducted to evaluate the effect of the polymorphisms on the GATA-3 protein and the cytokines production. The A allele of rs10905284 marker was associated to leprosy resistance in both samples. In the analysis combining the two samples this effect was reinforced (OR 0,67; CI95%: 0,54-0,84; p=0,0004). The functional analysis showed that individuals carrying AA genotype express higher levels of GATA-3 protein in lymphocytes. So, we confirmed that the rs10905284 is a locus associated to leprosy in the Brazilian population and influences the levels of this transcription factor. / Mestre

O melanoma é uma doença complexa, associada com diversos fatores de risco genéticos e ambientais. Este o tipo mais agressivo de câncer de pele e origina-se nos melanócitos, as células da pele produtoras de pigmento nos mamíferos. Polimorfismos de base única (Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs) presentes em genes envolvidos na pigmentação têm sido descritos envolvidos na modulação de risco para o melanoma, porém o conhecimento neste campo ainda é bastante limitado. Neste estudo, foi avaliado o efeito de quatro SNPs em quatro genes de pigmentação: TYR (rs1126809), HERC2 (rs1129038), SLC24A5 (rs1426654) e SLC45A2 (rs16891982) no aumento de risco para melanoma, usando análises de regressão logística multivariada e redução de dimensão multifatorial (MDR), em uma abordagem caso-controle. Em 255 indivíduos (120 pacientes com melanoma e 135 controles sem melanoma) provenientes do Rio Grande do Sul, Brasil, identificamos associação com o risco para melanoma em três dos quatro SNPs investigados (HERC2 rs1129038, P=0.017; SLC24A5 rs1426654, P<0.001; e SLC45A2 rs16891982, P=0.002). Além disso, a interação entre rs1426654 e rs16891982 (genótipos AA e GG, respectivamente), aumentou significamente o risco para melanoma nas análises de regressão logística multivariada e análises de MDR [OR = 6.936 (CI 95%: 1.607 – 50.294), P= 0.022]. Estes resultados contribuem para o conhecimento atual, indicando que esses SNPs contribuem para o aumento de risco de desenvolvimento de melanoma. / The melanoma is a complex disease, associated with several environmental and genetic risk factors. This is the most aggressive type of skin cancer and originates in melanocytes, the pigment producing skin cells in mammals. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in pigmentation genes have been describe in melanoma risk modulation but our knowledge in the field is still limited. Here, we assessed the effect of SNPs in four pigmentation genes – TYR (rs1126809), HERC2 (rs1129038), SLC24A5 (rs1426654), and SLC45A2 (rs16891982) on increase of melanoma risk using multivariate logistic regression and a multifactorial dimension reduction (MDR) analysis, in a case-control approach. In 255 individuals (120 melanoma patients and 135 controls free melanoma) from Rio Grande do Sul, Brazil, we identified an association of melanoma risk with three of the four SNPs studied (HERC2 rs1129038, P=0.017; SLC24A5 rs1426654, P<0.001; and SLC45A2 rs16891982, P=0.002). In addition, the interaction between rs1426654 and rs16891982 (AA and GG genotypes, respectively) significantly increased the risk of melanoma [OR = 6.936 (CI 95%: 1.607 – 50.294), P= 0.022] in both MRD and multivariate logistic regression analyses. Our results contribute to the current knowledge, indicating that SNPs contribute to the increase risk of melanoma.

Fatores de restrição são as primeiras proteínas celulares envolvidas no combate a infecções virais, são considerados uma defesa intrínseca das células, constituindo-se em uma rápida resposta frente a invasão de patógenos. Essas moléculas são bastante diversas e são capazes de interferir em algum ponto do ciclo viral, atenuando ou bloqueando a evolução da infecção. Após a descoberta da existência desses fatores, alguns estudos têm direcionado o foco para as possíveis alterações genéticas que podem influenciar a estrutura dessas proteínas e, deste modo, interferir sobre suscetibilidade e progressão de doenças infecciosas, como a infecção pelo HIV/aids. O objetivo do presente estudo foi avaliar três SNPs de três diferentes fatores de restrição (o TRIM5α – rs10838525, a APOBEC3F – rs2076101 e o CUL5 – rs7117111) e observar suas frequências em diferentes grupos étnicos, bem como a associação desses fatores com a suscetibilidade ao HIV e a progressão a aids, em um grupo de soronegativos e soropositivos. Foram selecionados 345 indivíduos HIV+ atendidos no setor de Infectologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição e 324 indivíduos HIV– doadores de sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os SNPs foram identificados através da técnica de PCR TaqManTM. O teste qui-quadrado foi utilizado para a análise das frequências e por regressão logística univariada foi avaliado o OR com 95% de IC entre os modelos dominantes e recessivos. Entre os SNPs estudados apenas o rs7117111 apresentou resultado estatisticamente significativo para o genótipo GG em relação a proteção ao HIV-1 (OR 0,661, IC 95% 0,449-0,974, P=0,036) e esse mesmo genótipo, também, parece estar relacionado aos progressores rápidos, pois apresentou uma tendência nessa relação quando ajustado pela etnia (OR ajustado 2,115, IC 95% 0,990- 4,520, P=0,053). Tais achados demonstram que alterações genéticas, especificamente no gene CUL5, podem influenciar a suscetibilidade ao HIV-1 e podem, também, interferir na progressão a aids. Esses resultados geram questionamentos de grande valia para um maior entendimento da influência genética do sistema de defesa intrínseco celular no curso da infecção. / Host restriction factors are the first cellular proteins engaged in antiviral response, they are considerate an intrinsic cell defense with the aim to be a rapid answer against the invasion of pathogens. This molecules have a vary diversity in structure and each one act in a distinct stages of viral life cycle, however always with the same objective to attenuate or block the infection. After the discovery of this restriction factors, some researches focus in looking for genetic variation that can be influence in structure protein and with this way interfere in HIV susceptibility or progress to AIDS. The aim of present work was evaluate tree SNPs of tree different restrictions factors (TRIM5α – rs10838525, APOBEC3F – rs2076101 and CUL5 – rs7117111) and detect yours frequencies in different ethics group, as well as, evaluate the SNPs`s capacity in influence the susceptibility to HIV and progress to AIDS in a seronegative and seropositive groups. For this research was selected 345 samples of HIV+ individuals from the Infectology sector of Nossa Senhora da Conceição hospital and 324 HIV- samples from blood donors of Clinics Hospital of Porto Alegre. Through PCR TaqManTM assay the SNPs was genotyping. The qui-square test was used to analyze the frequencies and by unvaried logistic regression was estimate the OR with 95% CI to dominant and recessive models. Between the tree SNPs chosen only rs7117111 was statistically significant the GG genotype with the HIV-1 protection (GG, OR: 0,661, 95% CI 0,449-0,974, P=0.036) and this same genotype seems to be to related with rapid progress to AIDS, because the result shows a tendency when adjusted for ethnicity in the recessive model (adjusted OR 2,115, IC 95% 0,990-4,520, P=0,053). This finds shows the genetics alterations, specify in the CUL5 gene, can alter the susceptibility to HIV-1 and can interfere in the progress to AIDS. Theses results are also important for the understanding of the genetic alterations in the host antiviral intrinsic mechanisms anti-HIV and can bring new insights for strategies against HIV pandemic.

O nascimento de gêmeos na espécie humana é rodeado por muitos mistérios e, há bastante tempo, desperta a curiosidade tanto leiga quanto científica. Os estudos com gêmeos vêm contribuindo para o entendimento de diversas áreas da biologia humana; porém, aspectos epidemiológicos e etiológicos relacionados aos nascimentos gemelares em si permanecem pouco elucidados. Para além de mera curiosidade, pesquisas nessa área podem ajudar a compreender mecanismos relacionados à reprodução em geral, além de serem importantes em um contexto de saúde pública, já que a gestação gemelar representa riscos adicionais à mãe e à prole. Em países industrializados observa-se um aumento acentuado nas taxas gemelares (TGs) que parece estar relacionado ao aumento da idade materna na primeira gravidez e tecnologias de Reprodução Medicamente Assistida (RMA). No Brasil, os aspectos geográficos e sociodemográficos dos nascimentos gemelares ainda não foram profundamente estudados. Assim, este estudo objetivou responder a três questões principais relacionadas aos nascimentos de gêmeos: “Quantos?” “Onde? e “Como?”, isto é, considerando aspectos epidemiológicos e etiológicos. Para o estudo epidemiológico, desenhamos um estudo de base de dados populacional e investigamos as TGs em duas dimensões: espacial e temporal. Para isso, utilizamos dados provenientes do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (SINASC) e analisamos mais de 41 milhões de nascimentos que ocorreram em todos os 5.565 municípios brasileiros entre 2001 e 2014. Encontramos uma TG nacional média de 9,41 por 1.000 nascimentos e o modelo de análise de séries temporais revelou tendência de aumento global ao longo do período estudo, mas com notáveis diferenças regionais. De fato, resultados da “Análise de Cluster e Outlier” (Anselin Local Moran’s I) revelaram concentração de municípios com altas TGs em uma área que vai do sul do Nordeste brasileiro até o Rio Grande do Sul (Global Moran Index = 0.062, P < 0.001). Além disso, encontramos correlação positiva entre o Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) local e as TGs em diferentes cenários, sugerindo que o IDH pode ser um importante indicador de RMA no Brasil. Nossas análises também revelaram aumento de 26.42% na TG entre as mulheres com mais de 44 anos durante o período estudado. A tendência de aumento temporal encontrada para algumas regiões do país está de acordo com o que é observado em outros países industrializados, enquanto que a análise geográfica revelou duas situações bem distintas dentro do Brasil. Por sua vez, os 9 estudos acerca da etiologia dos nascimentos de gêmeos foram concentrados em investigar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em mães de Cândido Godói (CG), uma pequena cidade do Sul do Brasil conhecida como a “Cidade dos Gêmeos”. Este título é devido à alta TG observada no município e à recorrência do traço nas famílias locais, com forte descendência europeia. Nós desenhamos um estudo caso-controle e genotipamos sete SNPs relacionados à foliculogênese (rs6166:C>T em FSHR, rs11031006:G>A próximo a FSHB, e rs17293443:T>C in SMAD3) ou a gestações de sucesso (rs1801131:T>G e rs1801133:G>A em MTHFR, rs2010963:C>G em VEGFA, e rs1800629:G>A em TNF) em 44 mães de gêmeos (casos) e 102 mães de filhos únicos (controles), todas residentes de CG. Para todos os SNPs, a distribuição das frequências alélicas e genotípicas foi similar entre casos e controles. Diferentes combinações de alelos de risco e análises haplotípicas também foram homogeneamente distribuídas entre ambos os grupos. Assim, estes resultados sugerem uma ausência de associação entre os nascimentos gemelares em CG e sete SNPs relacionados à foliculogênese ou a gestações de sucesso, mas é possível que outras variantes genéticas ligadas a ambos os processos possam estar envolvidas neste fenômeno que possui uma base genética subjacente. / The birth of twins in human species is surrounded by many mysteries and it has long aroused both lay and scientific curiosity. Studies with twins have contributed to the understanding of several areas of human biology; however, the epidemiological and etiological aspects related to twin births by themselves remain unclear. Beyond mere curiosity, research in this field may help us to understand the mechanisms related to reproduction in general, and it is important in a public health context since a twin pregnancy represents additional risks to the mother and offspring. Some countries have reported a striking increase in twinning rates (TRs), which seems to be related mainly to delayed childbearing and to Medically-Assisted Reproduction (MAR) technologies. In Brazil, the epidemiological scenario of twin births has not been studied while considering its territorial and sociodemographic magnitude. Therefore, this study aimed to answer three main questions related to twin births: "How many?", “Where” and "How?", that is, we investigated twinning in light of epidemiology and etiology. For the epidemiological study, we carried out a population-based study, investigating twin births in two dimensions: spatial and temporal. For that, we used data from Brazil’s Live Birth Information System (SINASC), and we analyzed over 41 million births that occurred in all 5,565 Brazilian municipalities between 2001 and 2014. We found an average TR of 9.41 per 1,000, and a first-order autoregressive model of time-series analysis revealed a global upward trend over time, but with important regional differences. In fact, a Cluster and Outlier Analysis (Anselin Local Moran’s I) was performed and identified clusters of high TR in an area stretching from the south of Brazil’s Northeast Region to the South Region (Global Moran Index = 0.062, P < 0.001). Furthermore, we found a positive correlation between the local Human Development Index (HDI) and TRs in different scenarios, suggesting that the HDI may be an important proxy indicator of MAR in Brazil. We also found a sharp increase (26.42%) in TR in women aged over 44 years. The upward temporal trend in TRs is in line with recent observations from other countries, whereas the spatial analysis revealed two very different realities within our country. In turn, studies on the etiology of twin births were focused on single nucleotide polymorphisms (SNPs) in mothers from Cândido Godói (CG), a small southern Brazilian city known as the "Twin’s Town”. This title is due to the high TR attributed to the municipality and to the recurrence of the twin trait through the 11 local families, who have a strong European descent. We performed a case-control study and genotyped seven SNPs related to folliculogenesis (rs6166:C>T in FSHR, rs11031006:G>A near FSHB, and rs17293443:T>C in SMAD3) and to a successful pregnancy (rs1801131:T>G and rs1801133:G>A in MTHFR, rs2010963:C>G in VEGFA, and rs1800629:G>A in TNF) in 44 mothers of twins (cases) and 102 mothers of singletons (controls), all of them from CG. For all SNPs, the distributions of the genotypic and allelic frequencies were similar between the cases and controls. Different combinations of risk alleles and haplotypic analyses were also homogeneously distributed between both groups. Thus, these results suggest a lack of association between twin births in CG and seven SNPs related to folliculogenesis or successful pregnancies, but it is possible that other genetic variants linked to both processes may be involved in this phenomenon, which has an underlying genetic basis.

Introdução: A influência dos polimorfismos da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) na resposta ao exercício físico ainda não foi esclarecida na literatura. Objetivos: Verificar o efeito do treinamento multicomponente sobre parâmetros de saúde de mulheres com idade entre 50 e 80 anos, bem como a influência dos genótipos e haplótipos (interação) das variantes genéticas da eNOS [-786T>C, 894G>T (Glu298Asp) e íntron 4b/a] neste mesmo contexto. Método: 52 participantes realizaram a avaliação da pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC) e porcentagem de gordura. Análises sanguíneas foram realizadas para genotipagem e avaliação do perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, HDL-c e LDL-c), das concentrações de nitrito (NO2), malondialdeído (MDA), glutationa (GSH) e capacidade antioxidante total (CAT). A aptidão física foi avaliada pelos testes de caminhada de seis minutos (resistência aeróbia), flexão e extensão de cotovelo e sentar e levantar (força muscular). A intervenção de treinamento multicomponente (várias capacidades e habilidades motoras) durou 12 semanas e foi realizada 2x/sem, 90 min por sessão e Borg de 13 a 15 (um pouco intenso a intenso). A análise estatística foi realizada levando em conta a amostra total e também de acordo com os grupos normotenso e hipertenso, utilizando modelos de regressão de efeitos mistos. Resultados: Na análise sem divisão pelos genótipos, foi possível observar melhoras em todas as variáveis, com exceção da GSH, CC e perfil lipídico. Na análise isolada de cada polimorfismo, foi possível observar redução significativa da PAS e PAD em todos os grupos com o sem o alelo polimórfico, mas vale ressaltar que o grupo sem o alelo polimórfico nas três variantes genéticas, descritivamente, apresentou melhor resposta (?%) na PAS e PAD, e que isto, na posição -786T>C levou à diferença entre os grupos após a intervenção. Sobre a NO2, todos os grupos apresentaram melhora, com exceção dos grupos com o alelo polimórfico no Glu298Asp e íntron 4b/a (\"GluAsp+AspAp\" e \"4b4a+4a4a\"). Os polimorfismos não influenciaram na resposta do MDA, CAT e aptidão física, já que todos os grupos apresentaram melhora. O haplótipo H1 (três subgrupos sem o alelo polimórfico) foi o único a apresentar melhora em todas as variáveis estudadas, enquanto o haplótipo H8 (três subgrupos com os alelos polimórficos) somente apresentou diminuição do MDA e aumento da aptidão física. O efeito do treinamento multicomponente na análise sem divisão pelos genótipos e de acordo com os grupos normotenso e hipertenso foi parecida, mas levando em consideração os subgrupos com o alelo polimórfico nas três variantes genéticas da eNOS não apresentaram resposta na PAD e NO2 no grupo hipertenso e o subgrupo com o alelo polimórfico no íntron 4 b/a (\"4b4a+4a4a\") não apresentou melhora na PAD, NO2 e CAT no grupo normotenso, enquanto os subgrupos correspondentes sem o alelo polimórfico apresentaram melhora. Conclusão: Os polimorfismos da eNOS podem influenciar a resposta ao treinamento multicomponente, e, consequente prevenção e controle da PA / Introduction: The influence of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) polymorphisms on the response to exercise training remain unclear. Objectives: To verify the effects of multicomponent training on health parameters in older adult women, as well as the influence of the genotypes and haplotypes (interaction) of eNOS genetic variants [-786T>C, 894G>T (Glu298Asp) and intron 4b/a] in the same context. Methods: Fifty-two participants underwent systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP), body mass index (BMI), waist circumference (WC), and fat percentage assessments. Blood samples were used for genotyping and to assess lipid profile (total cholesterol, triglycerides, HDL-c, and LDL-c), nitrite concentration (NO2), malondialdehyde (MDA), glutathione (GSH), and total antioxidant capacity (TAC). Physical fitness was assessed by six-minute walk (aerobic resistance), elbow flexion and extension, and sit and stand up (muscle strength) tests. The multicomponent training intervention (various capacities and motor skills) was performed for 12 weeks, twice a week, for 90 min per session and a Borg Scale intensity of 13-15 (a little intense to intense). Statistical analysis was performed taking into account the total sample and also according to the normotensive and hypertensive groups using linear mixed effects models. Results: In the analysis without division by genotypes, it was possible to observe improvements in all variables, except for GSH, WC, and lipid profile. In the isolated analysis of each polymorphism, a significant reduction was observed in SBP and DBP in both groups, ancestral and variant genotypes, although it is worth mentioning that the ancestral genotype in the three genetic variants, descriptively, presented trends towards a better response (?%) in SBP and DBP, and this in position -786T>C led to the difference between the groups after the intervention. Regarding NO2, all groups demonstrated improvement, except for variant genotypes in Glu298Asp and intron 4b/a (\"GluAsp+AspAsp\" and \"4b4a+4a4a\"). Polymorphisms did not influence the MDA, TAC, or physical fitness response, since all groups showed improvement. The haplotype H1 (three ancestral genotypes) was the only one to show improvement in all the variables studied, whereas the haplotype H8 (three variant genotypes) demonstrated only a decrease in MDA and an increase in physical fitness. The effect of multicomponent training in the analysis without division by genotypes and according to the normotensive and hypertensive groups was similar, but considering the genotypes, the variant genotypes in the three genetic variants of eNOS did not present a response in DBP or NO2 in the hypertensive group and the variant genotypes in the intron 4 b/a (\"4b4a + 4a4a\") did not show improvement in DBP, NO2, or TAC in the normotensive group, while the corresponding ancestral genotypes demonstrated improvement. Conclusion: eNOS polymorphisms can influence the response to multicomponent training, and consequent prevention and control of BP

Introdução: O prognóstico dos carcinomas epidermóides de laringe é limitado e a taxa de sobrevida em cinco anos é menor que 70%. A relação de características clínicas e epidemiológicas tem sido investigada na sobrevida de pacientes com tumores de laringe, mas pouco se conhece sobre o efeito dos polimorfismos genéticos no prognóstico da doença. Objetivo: Estudar o papel dos polimorfismos genéticos de genes relacionados aos processos de invasão e metástase (MMP1 e MMP3), de inflamação (Interleucina 2, Interleucina 6, LTA) e reparo de DNA(XRCC1) no prognóstico do carcinoma epidermóide de laringe. Material e métodos: Coorte com 170 pacientes com carcinoma epidermóide de laringe,confirmados por exame anátomo-patológico. Os casos tiveram origem em estudo caso-controle conduzido em cinco hospitais de São Paulo, um hospital em Porto Alegre e outro em Goiânia. As informações sobre o status vital dos pacientes foram levantadas dos prontuários médicos e dos bancos de óbitos municipais e estaduais. A extração do DNA das amostras de sangue dos pacientes foi realizada pelo Instituto de Medicina Tropical da USP e a genotipagem dos polimorfismos genéticos pela Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto da Faculdade de Medicina da USP. Resultados: Os polimorfismos genéticos estudados (MMP1 1607, MMP1 -519,MMP3 -1171, IL2 -384, IL2 114, IL6 -174, LTA 252 e XRCC1) não apresentaram efeitos com significância estatística na sobrevida global ou específica pela doença quando analisados isoladamente. Para a sobrevida global, o consumo excessivo de álcool, em g/L/dia, reduziu a sobrevida dos pacientes (80-119 g/L/dia: hazard ratio(HR)=4,0 intervalos com 95% de confiança (IC95%)=1,10-14,53; _120 g/L/dia: HR=5,6 IC95%=1,71-18,24). No modelo de Cox múltiplo, quando ajustados pelo polimorfismo genético MMP3 -1171, a sobrevida piorou para esses pacientes (80-119 g/L/dia: HR=4,9 IC95%=1,07-22,91; _120 g/L/dia: HR=6,3 IC95%=1,49-26,84). Para a sobrevida específica pela doença, o estadiamento clínico IV reduziu a sobrevida dos pacientes (HR=3,5 IC95%=1,67-7,28). No modelo de Cox múltiplo,com ajuste pelos polimorfismos genéticos IL6 -174 e MMP1 1607, a sobrevidaespecífica pela doença piorou para esses pacientes (HR=4,7 IC95%=1,38-16,25).Conclusões: Na coorte examinada, somente três dos oito polimorfismos genéticos estudados relacionaram-se com a sobrevida global e específica pela doença, porém apenas alterando o efeito dos valores dos HR brutos dos fatores consumo de álcool e estadiamento clínico, respectivamente na sobrevida global e sobrevida específica pela doença. Isoladamente, nenhum polimorfismo genético estudado interferiu na sobrevida dos pacientes com câncer de laringe. / Introduction: The prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma is limited and survival rate is lower than 70%. The relationships between clinical and epidemiological characteristics have been fully investigated on the survival of patients with laryngeal tumors, but the effect of genetics polymorphisms on squamous cell carcinoma of larynx is not well-known. Objective: To study the role of genetic polymorphisms of genes related to the processes of invasion and metastasis (MMP1 and MMP3), inflammation (Interleukin 2, Interleukin 6, and LTA) and repair of DNA (XRCC1) in the prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. Material and methods: Cohort with 170 laryngeal squamous cell carcinoma patients with histological confirmation. The cases have their origin in a case-control study carried out in hospitals of Sao Paulo, Porto Alegre and Goiania. The information about vital status of patients had been raised from medical records. The extraction of DNA was carried out by Institute of Tropical Medicine of USP and genotyping was carried out by the Center of Cellular Therapy of the Hemocentro of Ribeirao Preto of Medical School of USP. Results: The studied genetic polymorphisms (MMP1 1607, MMP1 -519, MMP3 -1171, IL2 -384, IL2 114, IL6 -174, LTA 252 and XRCC1), separately analyzed, did not have any statistical significant effect on the overall and cause-specific survival. High levels of alcohol consumption (g/L/day) reduced the overall survival (80-119 g/L/day: hazard ratio(HR)=4.0 intervals with 95% of confidence (95%CI)=1.10-14.53; _120 g/L/day:HR=5.6 95%CI=1.71-18.24). Multiple Cox model revealed, when adjusted for MMP3 -1171 genetic polymorphism, lower survival for those patients (80-119g/L/day: HR=4.9 95%CI=1.07-22.91; _120 g/L/day: HR=6.3 95%CI=1.49-26.84). The clinical staging (CS) IV was a factor for low cause-specific survival (CS IV:HR=3.5 95%CI 1.67-7.28). In the multiple Cox model, adjusted for genetic polymorphism IL6 -174 and MMP1 1607, the survival of those patients droppe(HR=4.7 95%CI=1.38-16.25). Conclusions: In this cohort, only three of eight genetic polymorphisms studied were showed to be related with overall and causespecific survival, however only modifying the effect of unadjusted HR of alcohol consumption and tumor clinical staging in the overall and cause-specific survival respectively. None of the studied genetic polymorphisms, when analyzed separately,affected the survival of laryngeal cancer patients.

A espennatogênese é andrógeno-dependente, porém muitos homens com problemas na espermatogênese têm níveis hormonais androgênicos normais. O mau funcionamento do receptor de andrógenos (Androgen Receptor- AR) é a possível causa deste problema. O AR é membro da família dos receptores nucleares e é codificado pelo Gene do Receptor de Andrógenos, que é de cópia única, localizado no cromossomo X e possui oito éxons. O éxon 1 contém um segmento com repetições CAG, que codifica poliglutamina. O trato glutamínico é polimórfico e varia de 1 O a 35 repetições na população normal. Alterações no segmento CAG estão envolvidas na etiologia de doenças neurodegenerativas (repetições CAG > 40) e câncer de próstata (< a 16 repetições). Mutações no Gene do AR estão correlacionadas com a síndrome de insensibilidade aos andrógenos, que varia desde a completa feminilização até homens inférteis com fenótipo normal. O objetivo do presente estudo constituiu em investigar a correlação entre o polimorfismo CAG e a prevalência de mutações nos éxons 5 e 7 e a alteração dos parâmetros seminais na população da Serra Gaúcha. O segmento CAG e a região codificadora dos éxons 5 e 7 foram amplificadas pela técnica de reação da polimerase em cadeia (PCR) e analisadas pela técnica de seqüenciamento automatizado. A média das repetições CAG do grupo de pacientes (n = 45) foi de 20,04±3,94 e a média do grupo controle (n = 45) foi 20,64±3,71. Não há significânc:ia estatística entre elas (p = O, 459). Verificamos correlação entre as repetições CAG e a morfologia seminal (Organização Mundial da Saúde) (p = O, 032; r = O, 349). Porém não se verificou associação com os demais parâmetros seminais: concentração (p =O, 134; r= O, 227), motilidade (p = 0,184; r= 0,202), morfologia (Kruger) (p = 0,213; r= 0,210). Não foram detectadas mutações nos éxons 5 e 7 nos dois grupos de estudo. Nosso estudo sugere que polimorfismo CAG e a presença de mutações nos éxons 5 e 7 não estão correlacionados com alterações seminais no grupo de estudo. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES. / Spermatogenesis is androgen-dependent, but most men with impaired spermatogenisis have normal serum androgens leveis. Malfunction of androgen receptor (AR) may be a possible cause of this problem. AR is a member of the nuclear receptor family. It encodes a single copy gene in the X chromosome. The AR Gene is composed by eigth exons. The exon 1 contains a segment of CAG repeats, translated to polyglutamine. This glutamine repeat tract is polymorphic and its size varies from 10 to 35 in normal population. These changes have clinicai implications for human diseases: neurodegenerative disorders (CAG repeat > 40) and prostate cancer (CAG repeat < 16). Mutations in AR Gene cause a variety of defects related to androgen insensitivity, ranging from complete feminization to phenotypic males with infertilty. The aim of this study was to investigate the relationship between CAG repeat length and the prevalence of mutations in the exon:s 5 and 7 and impaired spermatogenesis in a Serra Gaucha population. The CAG repeat leng1th and the coding region of exons 5 and 7 was amplified by polymerase chain reaction (PCR) and analyzed by direct DNA sequencing. The mean CAG repeat length in the experimental group (n = 45) was 20.04±3.94 and in the control group (n = 45) was 20.64±3.71. No difference was found between patientes and controls in the mean values (p = 0.459). 1We found relationship between CAG repeat and morphology (World Health Organization) (p = 0.032; r = 0.349). However, the correlation was not found between CAG repeat and others seminais parameters: concentration (p = 0.134; r= 0.227), morphology (Kruger) (p = 0.213;. r= 0.210) and motility (p = 0.184; r= 0.202). No mutations were detected in the coding regions of exons 5 and 7 in both groups. Our study suggests that CAG polymorphism and mutations in the exons 5 and 7 are not likely to cause of spermatogenesis abnnormalities in our population.