Ein zentrales Merkmal der humoralen Antwort ist die im Laufe der Zeit ansteigende Affinität der Antikörper gegenüber dem Antigen, ein Phänomen, das man generell als Affinitätsreifung bezeichnet. Die Affinitätsreifung von Antikörpern ist an die transiente Ausbildung von Keimzentren gebunden, die man nach Immunisierung mit einem T-Zell-abhängigen Antigen in sekundär lymphatischen Geweben wie der Milz beobachtet. Innerhalb der Keimzentren durchlaufen B-Zellen einen mikro-evolutionären Prozess, in dessen Verlauf es zu einer Diversifizierung der von den B-Zellen kodierten B-Zell-Rezeptoren durch somatische Hypermutation und anschließender Selektion derjenigen B-Zellen mit den besten Bindungseigenschaften gegenüber dem Antigen kommt. In den letzten Jahren waren große Fortschritte hinsichtlich der Aufklärung der molekularen Mechanismen die zur Diversifizierung der B-Zell-Rezeptoren beitragen zu verzeichnen, wohingegen die Dynamik, der Mechanismus und die treibenden Kräfte der Selektion bisher weitgehend unverstanden sind. In Kürze zusammengefasst trägt die vorliegende Arbeit durch folgende Erkenntnisse zum Verständnis der Evolution von B-Zellen in Keimzentren bei: (1) nicht-synchronisiertes Wachstumsverhalten von Keimzentren, (2) mehrstufige Selektionsstrategie (Verknüpfung von lokaler und globaler Selektion durch Rezirkulation von ausgewanderten Keimzentrums-B-Zellen), (3) zentrale Rolle von Makrophagen für die Homöostase von Keimzentren und die Verhinderung von Autoimmunität, (4) bisher angenommene molekulare Signaturen sind unzulänglich, um positiv und negativ selektierte B-Zellen zu unterscheiden und (5) das Überleben bzw. positive Selektion von Keimzentrums-B-Zellen ist von der Abwesenheit überschüssiger, nachteiliger Mutationen in den CDRs abhängig. / Central to the humoral immune response is the commonly observed improvement of antibody affinity over time, a phenomenon referred to as affinity maturation. Affinity maturation takes place in so-called germinal centers (GC) that are transiently formed in secondary lymphoid tissues (e.g. spleen) following immunization with T cell-dependent antigens. Within GC, B lymphocytes are subjected to a micro-evolutionary process that includes multiple rounds of diversification of their B cell receptors (BCRs) by somatic hypermutation (SHM) and subsequent selection of those B cells showing improved binding characteristics towards the antigen. However, despite recent advances in defining the mechanisms contributing to diversification of B lymphocytes within GC, the dynamics, mechanisms and forces of their selection are poorly understood. The current thesis provides new insights into the evolution of B cells within GC by proposing: (1) non-synchronized GC formation and growth, (2) a multilevel selection strategy (intercalation of local and global selection by recirculation of GC emigrant B cells), (3)a central role for macrophages in retaining germinal center B cell homeostasis and preventing autoimmunity, (4) the failure of commonly supposed molecular signatures to demarcate positively and negatively selected B cells and (5) the survival fate of GC B cells is particularly driven by absence of excess mutations within CDRs that have an adverse effect with respect to antigen binding.

Les cellules souches neurales (CSNs) de la zone sous-ventriculaire (ZSV) présentent une activité germinale intense tout au long de la vie d'un individu. Les CSNs postnatales sont régionalisées en microdomaines exprimant des facteurs de transcription spécifiques et générant des sous-types neuronaux distincts dans le bulbe olfactif (BO). Les interneurones calrétinine (CalR+) représentent la plus grande population d'interneurones périglomérulaires (PG) du BO produits après la naissance. Cependant, contrairement à d'autres, il existe peu d'informations concernant leur origine, leur diversité et leur fonction dans le BO, ainsi que les facteurs de transcription impliqués dans leur génération. Des études antérieures ont mis en évidence que les interneurones CalR + PG sont générés à la fois par les microdomaines médial et dorsal de la ZSV, et ont suggéré que le facteur de transcription Sp8 serait impliqué dans leur génération. Ce travail de thèse a eu pour objectif : 1) d'affiner les approches actuelles afin de manipuler l'expression génique dans les CSNs de la ZSV postnatale d'une manière contrôlée temporellement, 2) d'explorer l'origine et la fonction des interneurones CalR + périglomérulaires, 3) d'étudier le rôle du facteur de transcription Sp8 dans le codage transcriptionnel de la spécification des interneurones CalR + périglomérulaires ainsi que leur maturation. Ainsi, une approche d'électroporation postnatale classique a été affinée afin de pouvoir manipuler l'expression des gènes dans les CSNs de la ZSV et ainsi permettre de cartographier le devenir à long terme de la progénie des CSNs et de manipuler génétiquement ces CSNs à une étape précise de leur différentiation. Le perfectionnement de cette approche a permis d'identifier deux sous-populations d'interneurones CalR + présentant des origines spatiales et temporelles différentes après la naissance, ainsi que d'explorer les implications fonctionnelles et morphologiques de cette diversité. Ainsi, une fraction importante et non décrite d'interneurones CalR + PG présente des propriétés de neurones immatures (c'est-à-dire qu'elle reçoit peu d'entrées synaptiques et est faiblement excitable), remettant en question leur rôle dans le traitement de l'information olfactive. Enfin, des manipulations génétiques du facteur de transcription Sp8 à divers stades de la différenciation des interneurones CalR+ ont mis en évidence son rôle dans la survie à long terme des interneurones CalR + PG matures, tout en excluant un rôle dans leur spécification précoce. Ces résultats amène ainsi un éclairage nouveau sur l'origine, la diversité et le codage transcriptionnel des interneurones CalR + PG et appellent à une caractérisation plus précise de leur rôle dans le traitement de l'information olfactive / The subventricular zone (SVZ) is a brain region that shows intense germinal activity throughout postnatal life. The postnatal SVZ is subdivided in microdomains containing neural stem cells (NSCs) that express defined transcription factors and generate distinct neuronal subtypes in the olfactory bulb (OB). Calretinin-expressing (CalR+) interneurons represent the largest population of OB periglomerular interneurons produced after birth. Yet, in contrast to others, limited information exists regarding their origin, diversity and function in the OB, as well as the transcription factors that guide their generation. Previous studies highlighted that CalR+ PG interneurons are generated by both the medial and dorsal SVZ microdomains, and suggested that the transcription factor Sp8 is involved in their generation.This work aimed at 1) refining current approaches for manipulating gene expression in postnatal SVZ NSCs in a temporally controlled manner, 2) exploring the origin and the function of CalR+ periglomerular neurons, 3) investigating the role of Sp8 in the transcriptional coding of CalR+ periglomerular interneurons specification and maturation.Refinement of the classical electroporation approach allowed the long-term fate mapping and timely-controlled genetic manipulation of NSCs of the SVZ. Using this refined approach allowed identifying two subpopulations of CalR+ interneurons that show different spatial and temporal origins after birth, as well as to explore the functional and morphological correlates of this diversity. A large and previously non-described fraction of CalR+ periglomerular interneurons exhibits properties of immature neurons (i.e. little synaptic inputs and weak excitability), questioning their role in olfactory processing. Finally, genetic manipulations of the transcription factor Sp8 at different stages during CalR+ interneuron differentiation highlighted its role in the long-term survival of mature CalR+ periglomerular interneurons, while excluding a role in their early specification. Altogether these results shed new lights on the origin, diversity and transcriptional coding of CalR+ periglomerular i nterneurons and call for a characterization of their role in olfactory processing

Cette thèse étudie Germinal et Au Bonheur des dames d'Émile Zola sous l'angle de l'histoire économique, de l'économie industrielle et du marketing. Elle cherche à déterminer ce que ces deux romans nous apprennent sur le fonctionnement des entreprises de la seconde moitié du XIXe siècle, et comment ils préfigurent l'actualité économique de la fin du XXe et celle du début du XXIe siècle. Les entreprises fictives de Zola sont non seulement représentatives des firmes réelles de l'époque, mais de plus elles rappellent certaines caractéristiques et stratégies de nos entreprises contemporaines. Par ses talents, l'extrême précision de sa méthode de recherche, son approche résolument différente de celle d'un historien de l'économie et son étonnante modernité en ce début du XXIe siècle, Zola rend la lecture de ces deux œuvres essentielle aux historiens de l'économie et aux économistes. La comparaison détaillée entre les entreprises fictives de ces romans et les réalités de l'industrie houillère et du commerce de détail de cette époque témoigne de leur véracité historique. Cette étude vise aussi à établir un parallèle entre les entreprises fictives de Zola et celles d'aujourd'hui en s'appuyant sur leurs caractéristiques et pratiques respectives en termes d'économie industrielle et de marketing. Enfin, cette thèse tente de discerner ce qui, dans le discours de beaucoup d'économistes contemporains sous-entend que l'origine des faits et pratiques économiques étudiés ici ne date que de quelques décennies.

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Orientador: Irani Quagio-Grassiotto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-15T21:34:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Franca_GisleineFernanda_D.pdf: 12888107 bytes, checksum: b5adf2302500a4a5bb3ee0ced3071f53 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Gymnotiformes, os peixes faca, constituem um importante componente da fauna Neotropical de água doce das Américas Central e do Sul. Este grupo compreende mais de 100 espécies válidas, distribuídas em 27 gêneros. Gymnotus sp., representante da família Gymnotidae, é conhecido regionalmente como tuvira, morenita, ituí ou sarapó. Apesar do fato que a dinâmica reprodutiva, morfologia do aparelho reprodutor e a histologia das gonâdas de Gymnotus sp. terem sido abordadas por alguns autores, informações detalhadas das alterações histológicas e fisiológicas durante o ciclo reprodutivo não estão disponíveis. Considerando a importância deste grupo de peixes na região Neotropical, o ciclo reprodutivo de Gymnotus sp. foi reavaliado. Obteve-se, além disto, as concentrações plasmáticas dos esteróides, dados da histologia gonadal, imunocitoquímicos, de atividade enzimatica e proliferação celular. As gônadas de Gymnotus sp. localizam-se ventralmente na cavidade celomática e são conectadas por longos ductos à papila urogenital e que tem posição anterior no corpo do animal. Ovários são fundidos, e a morfologia interna de ambos, ovário e testículo, não diferem de outros Ostariophysi . O ciclo reprodutivo em fêmeas e machos foi dividido em cinco fases, de acordo com uma nova abordagem do desenvolvimento das células germinativas. Esta classificação, desenvolvida para ser universal, para ovário assim como para o testículo, melhor expressa as alterações histológicas durante o ciclo reprodutivo em Gymnotus sp.. A relação entre o índice gonadossomático e características histológicas nas fases reprodutivas foi realizada. As concentrações plasmáticas de estradiol e 11-cetotestosterona foram pouco variáveis em fêmeas, possuindo, ambos, tendência a maiores valores no início do ciclo reprodutivo e em animais com ovários possuindo oócitos aptos a desova. As concentrações de testosterona se elevam conforme o ovário desenvolve-se, sugerindo uma possível relação do hormônio com o desenvolvimento dos folículos. As células da teça responderam positivamente à localização da enzima 3? hidroxiesteróide desidrogenase que está de acordo com as concentrações plasmáticas da testosterona. Inesperado e nunca reportado para os Teleostei, as células foliculares também reagem a detecção da 3? hidroxiesteróide desidrogenase. Em machos as concentrações plasmáticas de estradiol permanecem, praticamente, constantes durante todo o ciclo reprodutivo. A concentração plasmática de 11- cetotestosterona possui tendência a concentrações elevadas no início do ciclo, com uma queda gradual até a fase de maturação final, quando há nova elevação. O perfil hormonal da testosterona é semelhante aos dados de proliferação de espermatogônias secundárias, sugerindo uma possível relação entre as concentrações hormonais e os eventos proliferativos. Juntos concentração plasmática de esteróides, histologia gonadal, imunocitoquímica, atividade enzimática e detecção de proliferação celular forneceram uma nova compreensão do ciclo reprodutivo em Gymnotus. / Abstract: Gymnotiformes, the American knifefish, constitute an important component of the Neotropical freshwater fauna in the Central and South America. This group comprises more than 100 valid species, divided in 27 genera. Gymnotus sp., a representative of the family Gymnotidae, regionally known as tuvira, morenita, ituí or sarapó, is the best known gymnotid. Despite the fact that reproductive dynamic, morphology of the reproductive systems and the gonadal histology of Gymnotus sp. have been studied by some authors, detailed information on histological and physiological changes of the gonads along the reproductive cycle are not available. Considering the importance of this group of fish in the Neotropical region, the reproductive cycle of Gymnotus sp. has been reevaluated. Besides plasma steroids concentration along the reproductive cycle, data from gonadal histology, imunocitochemistry, enzymatic activity and cell proliferation were obtained. Gonads of Gymnotus sp. are ventrally located in the coelomic cavity and connected by long ducts to the urogenital papilla which has an anterior position in the animal body. Ovaries are fused, and the internal morphology of both, ovary and testis, do not differ from other ostariophysians. The reproductive cycle in females and males was divided in five phases, according to a new approach from the germ cells development. This classification, developed to be universal, for ovary as well as for testis better express the histological alterations during reproductive cycle in Gymnotus sp. The relation between the gonadossomatic index and the histological characteristics of the reproductive phases was done. Plasma concentrations of estradiol and 11-ketotestosterone were low variable in females, having, both, a tendency to high values in the beginning of the reproductive cycle and in animal's ovary with oocytes able to spawn. Testosterone concentration increasingly elevate as ovary develops, suggesting a possible relation with the follicles growth. The cal cells positivity for the enzymatic detection of 3? hidroxisteroid desidrogenase is in agreement with the plasma concentration of testosterone. Unexpected and never reported in Teleostei also the follicle cells react to the enzimatic detection of the 3? hidroxisteroid desidrogenase. In males, the plasma concentrations of estradiol remain approximatly constant along the reproductive cycle. Plasma concentration of 11-ketotestosterone tends to be high at the beginning of the cycle, with a gradual decrease at the final maturation phase, in which there is a new elevation. The highest concentration of testosterone along the male reproductive cycle coincids with the secondary spermatogonia proliferation, suggesting a possible relation between the concentration of this hormone and the proliferative events. Together plasma steroids concentration, gonadal histology, imunocitochemistry, enzymatic activity and detection of cell proliferation provide a new compreension of the reproductive cycle in Gymnotus. / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Une étape initiale fondamentale dans le développement des vertébrés est l'organisation des cellules de l'embryon en trois feuillets embryonnaires primordiaux: ectoderme, mésoderme et endoderme. Chez l'embryon de xénope, le développement de l'endoderme et l’induction du mésoderme est initié par le gène maternel VegT codant pour un facteur de transcription à boîte T dont l'ARNm est localisé au pôle végétatif de l'ovocyte. Actuellement, les facteurs et mécanismes impliqués dans la formation de l'ectoderme, qui reste pluripotent jusqu'à la gastrulation, sont mal connus.<p>Des travaux récents du laboratoire ont montré que le gène XSeb4R, codant pour une protéine de liaison à l'ARN à motif RRM, présente maternellement de manière ubiquitaire dans la blastula, interagit directement avec la région 3'UTR de l'ARNm VegT, stabilisant et stimulant sa traduction. La déplétion de XSEB4R inhibe la formation de l'endoderme et du mésoderme et sa surproduction produit l’effet inverse. Ces observations ont montré que XSeb4R joue un rôle essentiel via VegT dans la formation de l'endoderme et du mésoderme. <p>Dans cette étude, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle XSeb4R jouerait également un rôle au pôle animal dans la spécification de l’ectoderme. Nos résultats montrent que la protéine XSEB4R lie les régions 3’UTR des transcrits Sox3, Zic2a et Zic2b. Nous avons observé que la surexpression de XSeb4R stabilise les transcrits maternels Sox3 et Zic2 a et b, et qu’elle active la traduction des transcrits Zic2b mais pas celle de Sox3 ou Zic2a. Enfin, nous avons montré que la perte de fonction de XSeb4R induit une expansion du mésoderme vers l’ectoderme dans l’embryon au stade blastula. Ces résultats démontrent que XSeb4R joue un rôle important dans la spécification de l’ectoderme chez l’embryon de xénope.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune systémique très invalidante dont les atteintes sont multiples, les plus fréquentes étant cutanées, articulaires et rénales. Dans ce type de maladie, le système immunitaire, hyperactif, ne se limite pas à lutter contre des agents extérieurs mais s'attaque à ses propres cellules, entre autres par le biais d'auto-anticorps. Ces anticorps délétères sont produits par des plasmocytes, cellules issus de la différenciation des lymphocytes B. Ce processus se déroule principalement au sein des centres germinatifs (GC) dans les organes lymphoïdes secondaires, et fait intervenir de nombreux acteurs moléculaires et cellulaires. Mon projet de thèse a porté sur l'étude de la contribution du GC et de ses constituants, tels que les cellules auxiliaires folliculaires (Tfh) et l'IL-21, au cours du lupus. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence une altération à la fois quantitative et qualitative des cellules Tfh chez des patients lupiques et dans un modèle murin, altération entre autres responsable de taux anormalement élevés d'IL-21. Nous avons également observé une sensibilité accrue des cellules B de souris lupiques à cette cytokine, dont la cause est une surexpression de molécules clés telles que STAT3, et dont la conséquence est un surcroit de différenciation plasmocytaire. Tous les éléments sont donc présents pour favoriser l'interaction "Tfh-B" et la réaction du GC, et amplifier la réponse autoimmune. Enfin, la découverte de l'existence de GC ectopiques fonctionnels dans les reins de souris lupiques permet d'envisager l'existence de réponses locales au sein même des organes cibles. Les données obtenues, fondamentales, sont prometteuses et laissent entrevoir de nouvelles perspectives de biothérapies, plus ciblées, pour le traitement de la maladie lupique. / Systemic lupus erythematosus is a disabling chronic autoimmune disease characterized by B cell hyperactivity leading to the production of autoantibodies, some of which exerting pathogenic effects. Autoantibodies are produced by plasma cells, which originate from the differentiation of B cells through a process that mainly takes place in germinal centers (GC) in secondary lymphoïd organs and involves many molecular and cellular parameters. The aim of my PhD project was to analyze the individual contribution of GC components, such as follicular helper T cells (Tfh) and IL-21, to lupus development. During this work, we have shown both a quantitative and qualitative impairment of Tfh cells in lupus patients and in a mouse model, leading, among other things, to high IL-21 levels. We also observed that B cells from lupus mice display a specific intrinsic sensitivity to this cytokine, due to over-expression of key molecules such as STAT3, which results in increased plasma cell differentiation. Thus, all elements are gathered that favor "Tfh-B" cell interactions and the GC reaction, and therefore the autoimmune response. Finally, the discovery of functional ectopic GC in the kidneys of lupus mice allows envisaging that local responses occur within the target organs and likely participate to kidney injury. The fundamental data we obtained are promising and anticipate new and better targeted biotherapies for lupus treatment.

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Au-dessus d'un taux de combustion seuil ≥ 7 at %, les produits de fission volatils Cs, I, et Te ou métalliques (Mo) sont partiellement relâchés hors du combustible et finissent par constituer une couche de composés de PF qui remplit progressivement le jeu existant entre la périphérie de la pastille et la surface interne de la gaine en acier inoxydable. Nous appelons cette couche JOG pour Joint Oxyde-Gaine. Mon sujet de thèse est axé sur l'étude thermodynamique du système (Cs, I, Te, Mo, O) + (U, Pu) ainsi que sur l'étude de la diffusion de ces produits de fission à travers le combustible vers le jeu combustible-gaine pour former le JOG.L'étude thermodynamique constitue la première étape de mon travail. Sur la base d'une analyse critique des données expérimentales issues de la littérature, les systèmes Cs-Te, Cs-I, Cs-Mo-O ont été modélisés par la méthode CALPHAD. En parallèle, une étude expérimentale a été entreprise pour valider la modélisation CALPHAD du système binaire Cs-Te. Dans une deuxième étape, les données thermodynamiques résultant de la modélisation CALPHAD ont été introduites dans la base de données du code de calcul thermodynamique ANGE (code interne au CEA dérivé du logiciel SOLGASMIX) dont la finalité est le calcul de la composition chimique du combustible irradié. Dans une troisième étape, le code de calcul thermodynamique ANGE (Advanced Numeric Gibbs Energy minimiser) a été couplé avec le code de simulation du comportement thermomécanique du combustible des RNR-Na GERMINAL V2. / For a burn-up higher than 7 at%, the volatile FP like Cs, I and Te or metallic (Mo) are partially released from the fuel pellet in order to form a layer of compounds between the outer surface of the fuel and the inner surface of the stainless cladding. This layer is called the JOG, french acronym for Joint-Oxyde-Gaine.My subject is focused on two topics: the thermodynamic study of the (Cs-I-Te-Mo-O) system and the migration of those FP towards the gap to form the JOG.The thermodynamic study was the first step of my work. On the basis of critical literature survey, the following systems have been optimized by the CALPHAD method: Cs-Te, Cs-I and Cs-Mo-O. In parallel, an experimental study is undertaken in order to validate our CALPHAD modelling of the Cs-Te system. In a second step, the thermodynamic data coming from the CALPHAD modelling have been introduced into the database that we use with the thermochemical computation code ANGE (CEA code derived from the SOLGASMIX software) in order to calculate the chemical composition of the irradiated fuel versus burn-up and temperature. In a third and last step, the thermochemical computation code ANGE (Advanced Numeric Gibbs Energy minimizer) has been coupled with the fuel performance code GERMINAL V2, which simulates the thermo-mechanical behavior of SFR fuel.