Le gène AFP est exprimé sélectivement par le foie fœtal et dans l’hépatome, formant un excellent modèle pour étudier les mécanismes de différenciation qui sont déréglés dans le cancer. L’hépatome, par exemple, est réfractaire à l’action anti-proliférative et AFP-suppressive des hormones glucocorticoïdes. Cette thèse porte sur la régulation transcriptionnelle du locus AFP et plus particulièrement sur l’identification des facteurs de différenciation hépatique l’induisant, avec l’objectif ultime de forcer la différenciation tumorale. À l’aide d’empreintes génomiques in vivo, je démontre pour la première fois l’occupation d’un site C/EBP au promoteur AFP, contrairement au dogme voulant que HNF1 occupe cette position critique. Des études d’immunoprécipitation de chromatine ont établi la présence de C/EBP au promoteur et aux amplificateurs du gène AFP. De plus, j’ai montré par transfection et transgenèse que C/EBP active le gène AFP en tandem avec le récepteur nucléaire FTF et que cette coopérativité dépend du positionnement précis des deux facteurs l’un par rapport à l’autre au promoteur AFP. Une substitution ou une modification de la distance entre les deux sites de fixation des facteurs change radicalement le comportement du gène pendant le développement et dans l’hépatome : ceci semble suggérer une contrainte nucléosomale déterminante dans l’activité onco-fœtale du promoteur AFP. On observe aussi une diminution du recrutement de C/EBP ou des corégulateurs CBP/p300 aux régions régulatrices AFP au cours du développement hépatique et de la croissance d’une lignée d’hépatome. La suite de ces travaux a permis d’identifier HNF4 sur les régions amplificatrices du gène AFP dans un modèle d’hépatome et chez des rats adultes. Ces résultats suggèrent un rôle négatif de HNF4 sur la transcription du gène AFP et une dérégulation possible de ce facteur dans les hépatomes. Nos travaux indiquent aussi que les complexes C/EBP présents aux régions amplificatrices AFP sont directement ciblés par le récepteur des glucocorticoïdes (via son domaine de liaison à l’ADN) dont la présence empêche le recrutement des cofacteurs sur ces régions. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse suggère donc un rôle central des protéines C/EBP dans la régulation développementale et hormonale du locus AFP. Celles-ci, en combinaison avec FTF, constituent ainsi de bons candidats pour forcer la différenciation tumorale. / The AFP gene is expressed specifically in the fetal liver as well as in some hepatoma cells, which makes this gene an excellent model to study differentiation processes that are deregulated in cancer. Hepatoma cells, for example, are often refractory to the AFP-suppressive as well as anti-proliferative effects of glucocorticoid hormones. This thesis explores transcriptional regulation of the AFP locus with a particular attention given to the identification of hepatic differentiation factors involved in the activation of this locus, the ultimate goal being to enforce tumor differentiation. Using in vivo footprinting experiments, I demonstrate for the first time the occupation of a C/EBP site in the AFP promoter, a site which was generally believed to be occupied by HNF1 proteins. Chromatin immunoprecipitation experiments confirmed the binding of C/EBP proteins to the AFP gene promoter as well as its enhancers. Furthermore, we showed by using transfection and transgenesis experiments that C/EBP proteins activate the AFP gene in tandem with the nuclear receptor FTF and that this cooperativity depends on the precise positionning of the two sites relative to one another. A deletion or modification of the distance between these two factors drastically modifies the expression timing of the AFP gene during hepatic development, suggesting a nucleosome position effect crucial for the onco-fetal activity of the gene. We also observe a differential recruitement of C/EBP or the coregulators CBP/p300 on AFP regulatory regions during hepatic development and growth of a hepatoma cell line. We then identified HNF4 on the enhancer regions of the AFP locus in a rat hepatoma model and in adult rat liver. This suggests that HNF4 negatively influences AFP gene transcription and underscores a possible deregulation of this factor in hepatoma cells. Our work also indicates that the C/EBP complexes present at two enhancer regions of the AFP gene are directly targeted by the glucocorticoid receptor (via its DNA-binding domain), leading to a loss of cofactor recruitement and AFP gene repression. On the whole, this thesis underscores a central role for C/EBP proteins in AFP locus developmental and hormonal regulation. Therefore, C/EBP combined with FTF represent good candidates to enforce tumor cell differentiation.

Objectif : Déterminer le rôle du sexe en réponse aux glucocorticoïdes anténataux (GCA) pour la prévention du syndrome de détresse respiratoire (SDR). Méthode : Une revue systématique et une méta-analyse des essais randomisés contrôlés ont été réalisées afin de comparer les risques relatifs entre les garçons et les filles pour le risque de SDR, et secondairement, les hémorragies intraventriculaires (HIV) et la mortalité néonatale. Les risques relatifs globaux ont été calculés à l'aide du modèle à effets aléatoire avec des intervalles de confiance à 95 %. Résultats : Huit études ont rencontré les critères d'inclusion et ont été analysées. Nous n'avons pas démontré de différence significative entre mâles et femelles pour la diminution du risque de RDS (mâles RR: 0.50 [0.33, 0.77], femelles RR: 0.57 [0.43, 0.75], p=0.99), de l'HIV ou de la mortalité néonatale. Conclusion : L'évidence provenant de la littérature ne nous a pas permis d'observer de différences sexuelles dans la réponse aux GCA en prévention du SDR.

Les neutrophiles sont généralement considérés résistants aux glucocorticoïdes. Cependant, peu d’études comparant l’effet de ces drogues sur les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins (monocytes, lymphocytes et éosinophiles) ont été rapportées. Dans notre étude, nous avons évalué la réponse aux glucocorticoïdes de ces deux populations cellulaires chez le cheval et l’homme. Les cellules, préalablement isolées du sang de 6 chevaux et 4 sujets humains sains, ont été incubées pendant 5 h en présence de lipopolysaccharide (LPS; 100 ng/mL) seul ou combiné avec de l’hydrocortisone, de la prednisolone ou de la dexaméthasone (10-8M et 10-6M). L’expression d’ARNm pour l’IL-1β, le TNF-α, l’IL-8, la glutamine synthétase et le récepteur α des glucocorticoïdes (GR-α) a été quantifiée par qPCR. Les neutrophiles équins ont également été incubés pendant 20 h en présence de ces 3 glucocorticoïdes et la survie cellulaire a été évaluée par cytométrie de flux et microscopie optique. Nous avons démontré que les glucocorticoïdes inhibaient l’expression des gènes pro-inflammatoires induite par le LPS pour les deux populations cellulaires chez les deux espèces étudiées. L’expression de la glutamine synthétase était également significativement augmentée par les glucocorticoïdes chez les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins équins. De manière générale, l’intensité de la réponse aux glucocorticoïdes s’est avérée similaire dans les 2 populations leucocytaires et chez les deux espèces. Les glucocorticoïdes augmentaient également la survie des neutrophiles équins, phénomène également rapporté dans d’autres espèces. Ainsi, les glucococorticoïdes exercent des effets d’intensité comparable sur les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins. Nous spéculons que la faible réponse à la corticothérapie observée lors de maladies inflammatoires chroniques neutrophiliques comme l’asthme sévère ou la Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique (MPOC) ne s’explique pas par une corticorésistance intrinsèque des neutrophiles. / Neutrophils are generally considered resistant to glucocorticoids compared to other inflammatory cells. However, there are few studies comparing the effects of glucocorticoids in neutrophils and those of other blood leukocytes (monocytes, lymphocytes and eosinophils). In our study, we assessed glucocorticoid-responsiveness in equine and human peripheral blood neutrophils and in neutrophil-depleted leukocytes. Cells were isolated from 6 healthy horses and 4 human healthy subjects. They were incubated for 5 h with or without lipopolysaccharide (LPS; 100 ng/mL) alone or combined with hydrocortisone, prednisolone or dexamethasone (10-8M and 10-6M). IL-1β, TNF-α, IL-8, glutamine synthetase and Glucocorticoid Receptor α (GR-α) mRNA expression was quantified by qPCR. Equine neutrophils were also incubated for 20 h with or without the three glucocorticoids and cell survival was assessed by flow cytometry and light microscopy. We found that glucocorticoids down-regulated LPS-induced pro-inflammatory mRNA expression in both cell populations and species. These drugs also significantly increased glutamine synthetase gene expression in both equine cell populations. The magnitude of glucocorticoid response was generally similar in both cell populations and species. As reported in other species, glucocorticoids significantly increase the survival in equine neutrophils. Based on these results, it appears that glucocorticoids exert effects of similar magnitude on neutrophils and on other blood leukocytes. We speculate that the poor response to glucocorticoids observed in some chronic neutrophilic human diseases such as severe asthma or Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is not explained by an inherent attenuated response of neutrophils to these drugs.

Les neutrophiles sont généralement considérés résistants aux glucocorticoïdes. Cependant, peu d’études comparant l’effet de ces drogues sur les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins (monocytes, lymphocytes et éosinophiles) ont été rapportées. Dans notre étude, nous avons évalué la réponse aux glucocorticoïdes de ces deux populations cellulaires chez le cheval et l’homme. Les cellules, préalablement isolées du sang de 6 chevaux et 4 sujets humains sains, ont été incubées pendant 5 h en présence de lipopolysaccharide (LPS; 100 ng/mL) seul ou combiné avec de l’hydrocortisone, de la prednisolone ou de la dexaméthasone (10-8M et 10-6M). L’expression d’ARNm pour l’IL-1β, le TNF-α, l’IL-8, la glutamine synthétase et le récepteur α des glucocorticoïdes (GR-α) a été quantifiée par qPCR. Les neutrophiles équins ont également été incubés pendant 20 h en présence de ces 3 glucocorticoïdes et la survie cellulaire a été évaluée par cytométrie de flux et microscopie optique. Nous avons démontré que les glucocorticoïdes inhibaient l’expression des gènes pro-inflammatoires induite par le LPS pour les deux populations cellulaires chez les deux espèces étudiées. L’expression de la glutamine synthétase était également significativement augmentée par les glucocorticoïdes chez les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins équins. De manière générale, l’intensité de la réponse aux glucocorticoïdes s’est avérée similaire dans les 2 populations leucocytaires et chez les deux espèces. Les glucocorticoïdes augmentaient également la survie des neutrophiles équins, phénomène également rapporté dans d’autres espèces. Ainsi, les glucococorticoïdes exercent des effets d’intensité comparable sur les neutrophiles et les autres leucocytes sanguins. Nous spéculons que la faible réponse à la corticothérapie observée lors de maladies inflammatoires chroniques neutrophiliques comme l’asthme sévère ou la Maladie Pulmonaire Obstructive Chronique (MPOC) ne s’explique pas par une corticorésistance intrinsèque des neutrophiles. / Neutrophils are generally considered resistant to glucocorticoids compared to other inflammatory cells. However, there are few studies comparing the effects of glucocorticoids in neutrophils and those of other blood leukocytes (monocytes, lymphocytes and eosinophils). In our study, we assessed glucocorticoid-responsiveness in equine and human peripheral blood neutrophils and in neutrophil-depleted leukocytes. Cells were isolated from 6 healthy horses and 4 human healthy subjects. They were incubated for 5 h with or without lipopolysaccharide (LPS; 100 ng/mL) alone or combined with hydrocortisone, prednisolone or dexamethasone (10-8M and 10-6M). IL-1β, TNF-α, IL-8, glutamine synthetase and Glucocorticoid Receptor α (GR-α) mRNA expression was quantified by qPCR. Equine neutrophils were also incubated for 20 h with or without the three glucocorticoids and cell survival was assessed by flow cytometry and light microscopy. We found that glucocorticoids down-regulated LPS-induced pro-inflammatory mRNA expression in both cell populations and species. These drugs also significantly increased glutamine synthetase gene expression in both equine cell populations. The magnitude of glucocorticoid response was generally similar in both cell populations and species. As reported in other species, glucocorticoids significantly increase the survival in equine neutrophils. Based on these results, it appears that glucocorticoids exert effects of similar magnitude on neutrophils and on other blood leukocytes. We speculate that the poor response to glucocorticoids observed in some chronic neutrophilic human diseases such as severe asthma or Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is not explained by an inherent attenuated response of neutrophils to these drugs.

RUNX1 est un facteur de transcription essentiel pour l’hématopoïèse et joue un rôle important dans la fonction immunitaire. Des mutations surviennent dans ce gène chez 5 à 13% des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (RUNX1mut) et définissent un sous-groupe particulier de LMA associé à un pronostic défavorable. En conséquence, il est nécessaire de procéder à une meilleure caractérisation génétique et de concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces pour ce sousgroupe particulier de LMA. Bien que la plupart des mutations trouvées dans le gène RUNX1 dans la LMA soient supposément acquises, des mutations germinales dans RUNX1 sont observées chez les patients atteints du syndrome plaquettaire familial avec prédisposition aux hémopathies malignes (RUNX1-FPD, FPD/AML). En outre, 44 % des individus atteints évoluent vers le développement d’une LMA. Suite au séquençage du transcriptome (RNA-Seq) d’échantillons de la cohorte Leucégène, nous avons montré que le dosage allélique de RUNX1 influence l’association avec des mutations coopérantes, le profil d’expression génique et la sensibilité aux médicaments dans les échantillons primaires de LMA RUNX1mut. Aussi, la validation des mutations trouvées chez RUNX1 a mené à la découverte que 30% des mutations identifiées dans notre cohorte de LMA étaient d’origine germinale, révélant une proportion plus élevée qu’attendue de cas de mutations RUNX1 familiales. Un crible chimique a, quant à lui, révélé que la plupart des échantillons RUNX1mut sont sensibles aux glucocorticoïdes (GCs) et nous avons confirmé que les GCs inhibent la prolifération des cellules de LMA et ce, via l’interaction avec le récepteur des glucocorticoïdes (Glucocorticoid Receptor, GR). De plus, nous avons observé que les échantillons contenant des mutations RUNX1 censées entraîner une faible activité résiduelle étaient plus sensibles aux GCs. Nous avons aussi observé que la co-association de certaines mutations, SRSF2mut par exemple, et les niveaux de GR contribuaient à la sensibilité aux GCs. Suite à cela, la sensibilité acquise aux GCs a été obtenue en régulant négativement l’expression de RUNX1 dans des cellules LMA humaines, ce qui a été accompagné par une régulation positive de GR. L’analyse de transcriptome induit par GC a révélé que la différenciation des cellules de LMA induite par GCs pourrait être un mécanisme en jeu dans la réponse antiproliférative associée à ces médicaments. Plus important encore, un criblage génomique fonctionnel a identifié le répresseur transcriptionnel PLZF (ZBTB16) comme un modulateur spécifique de la réponse aux GCs dans les cellules LMA sensibles et résistantes. Ces observations fournissent une caractérisation supplémentaire de la LMA RUNX1mut, soulignant l’importance de procéder à des tests germinaux pour les patients porteurs de mutations RUNX1 délétères. Nos résultats ont également identifié un nouveau rôle pour RUNX1 dans le réseau de signalisation de GR et montrent l’importance d’investiguer le repositionnement des GCs pour traiter la LMA RUNX1mut dans des modèles précliniques. Enfin, nous avons fourni des indications sur le mécanisme d’action des GCs, en montrant que PLZF s’avère un facteur important favorisant la résistance aux GCs dans la LMA. / RUNX1 is an essential transcription factor for definite hematopoiesis and plays important roles in immune function. Mutations in RUNX1 occur in 5-13% of Acute Myeloid Leukemia (AML) patients (RUNX1mut ) and are associated with adverse outcome, thus highlighting the need for better genetic characterization and for the design of efficient therapeutic strategies for this particular AML subgroup. Although most RUNX1 mutations in AML are believed to be acquired, germline RUNX1 mutations are observed in the familial platelet disorder with predisposition to hematologic malignancies (RUNX1-FPD, FPD/AML) in which about 44% of affected individuals progress to AML. By performing RNA-sequencing of the Leucegene collection, we revealed that RUNX1 allele dosage influences the association with cooperating mutations, gene expression profile, and drug sensitivity in RUNX1mut primary AML specimens. Validation of RUNX1 mutations led to the discovery that 30% of RUNX1 mutations in our AML cohort are of germline origin, indicating a greater than expected proportion of cases with familial RUNX1 mutations. Chemical screening showed that most RUNX1mut specimens are sensitive to glucocorticoids (GC) and we confirmed that GCs inhibit AML cell proliferation via interaction with the Glucocorticoid Receptor (GR). We observed that specimens harboring RUNX1 mutations expected to result in low residual RUNX1 activity were most sensitive to GCs, and that co-associating mutations, such as SRSF2mut, as well as GR levels contribute to GC-sensitivity. Accordingly, acquired GC-sensitivity was achieved by negatively regulating RUNX1 expression in human AML cells, which was accompanied by upregulation of the GR. GC-induced transcriptome analysis revealed that GC-induced differentiation of AML cells might be a mechanism at play in the antiproliferative response to these drugs. Most critically, functional genomic screening identified the transcriptional repressor PLZF (ZBTB16) as a specific modulator of the GC response in sensitive and resistant AML cells. These findings provide additional characterization of RUNX1mut AML, further stressing the importance of germline testing for patients carrying deleterious RUNX1 mutations. Our results also identified a novel role for RUNX1 in the GR signaling network and support the rationale of investigating GC repurposing for RUNX1mut AML in preclinical models. Finally, we provided insights into the mechanism of action of GCs, which positions PLZF as an important factor promoting resistance to glucocorticoids in AML.

Le stress en début de vie (ELS) est associé à une susceptibilité accrue au développement de troubles liés au stress, tels que le trouble dépressif majeur (TDM). L'amygdale latérale (AL), une région du cerveau importante pour la régulation des comportements émotionnels et cognitifs, est vulnérable aux effets du ELS. Cependant, les mécanismes par lesquels l'ELS altère le comportement ne sont pas très bien définis. Auparavant, de nombreuses études se sont concentrées sur les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les troubles comportementaux induits par le stress, mais le rôle des cellules gliales dans ce circuit reste indéterminé. Pourtant, les astrocytes, un type de cellule gliale, sont des déterminants clés du comportement. Nous avons donc cherché à identifier le rôle des astrocytes dans les effets de l'ELS sur le comportement dépendant de l'AL. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de rongeur avec séparation maternelle, limitation de la litière et de la nidification pour reproduire les effets de l'ELS sur le cerveau en développement afin d’évaluer ses effets à long terme sur les astrocytes et le comportement dépendant de l'amygdale latérale. Bien que l'ELS n'ait pas eu d'influence sur le comportement anxieux des souris, ce dernier a altéré de manière significative la détection des menaces, un processus cognitif qui implique la capacité de distinguer avec précision un son menaçant précédemment appris (le stimulus conditionné) d'un son non menaçant dans un contexte nouveau. De plus, la diminution de la sensibilité au stress des astrocytes par la suppression des récepteurs glucocorticoïdes astrocytaires a amélioré de manière significative la fonction cognitive chez les souris ELS et naïves. Globalement, nos résultats suggèrent que les astrocytes jouent un rôle central dans la régulation des effets de l'ELS sur les troubles cognitifs. Ces données soulignent l'importance des astrocytes comme cibles thérapeutiques potentielles pour atténuer le dysfonctionnement cognitif, un symptôme omniprésent de la psychopathologie. / Early Life Stress (ELS) is associated with an enhanced susceptibility to the development of stress-related disorders, such as major depressive disorder (MDD). The lateral amygdala (LA), a brain region important for the regulation of emotive and cognitive behaviours is vulnerable to the effects of ELS. However, the mechanisms by which ELS impairs behaviour are poorly defined. Previously, research has focused on the neuronal mechanisms underlying stress-induced behavioural impairments, however the role of glial cells in this circuitry remains undetermined. Astrocytes, a type of glial cell, are key determinants of behaviour. Hence, we aimed to identify the role of astrocytes in the effects of ELS on LA-dependent behaviour. To accomplish this, we used a rodent model of maternal separation and limited bedding and nesting to replicate the effects of ELS on the developing brain by assessing its long-term effects on astrocytes and lateral-amygdala dependent behaviour. Although ELS did not influence anxiety-like behaviour in mice, ELS significantly impaired threat-detection, a cognitive process involving the ability to accurately distinguish between a previously learned threatening tone (the conditioned stimulus) and a non-threatening tone in a novel context. Additionally, decreasing astrocyte stress sensitivity by deleting astrocyte glucocorticoid receptors significantly enhanced cognitive function in both ELS and naïve mice. Overall, our results suggest that astrocytes are pivotal in the regulation of the effects of ELS on cognitive impairment. This data highlights the importance of astrocytes as potential therapeutic targets for mitigating cognitive dysfunction, a pervasive symptom of psychopathology.

Bâti sur des données ayant identifié le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus (NSC), composante centrale de l'horloge circadienne des mammifères, comme une structure à fortes potentialités de plasticité structurale, ce travail de thèse a visé à déterminer si la synchronisation photique de l’horloge pouvait mettre en jeu une telle plasticité. Par une analyse ultrastructurale, nous démontrons que le cycle jour/nuit s’accompagne de remaniements neurono-gliaux du NSC affectant différentiellement les neurones à VIP, principales cibles d'intégration des messages rétiniens, et les neurones à vasopressine. Ces remaniements seraient bien liés à la synchronisation photique de l’horloge dans la mesure où, dans le NSC, l’expression rythmique de la GFAP, une protéine du cytosquelette des astrocytes, est abolie sous obscurité constante, tandis que les fluctuations journalières des glucocorticoïdes circulants, connues pour moduler la synchronisation photique, sont apparues être impliquées dans la régulation rythmique de cette plasticité. Grâce au développement d’une méthode d’analyse quantitative en imagerie confocale, nous montrons une augmentation diurne de la densité d’innervation synaptique, glutamatergique et non glutamatergique, sélective des neurones à VIP. Des données en microscopie électronique indiquent que ce remodelage synaptique n’implique pas les synapses GABAergiques, au moins au niveau dendritique des neurones à VIP. Ce travail a permis d’identifier formellement la composante centrale de l’horloge circadienne, le NSC, comme une structure capable d’adapter, de manière rapide et réversible, son architecture gliale et synaptique aux exigences fonctionnelles. / This thesis work was based on data identifying the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus (SCN), the central component of the mammalian circadian clock, as a structure with a high potential for structural plasticity. It was aimed at determining whether the photic synchronization of the clock may involve such a plasticity.Using an exhaustive ultrastructural analysis, we showed that the SCN underwent day/night rearrangements of its neuronal-glial network, which affected differentially the VIP (vasoactive intestinal peptide)-synthesizing neurons, the main targets for retinal signals, and the vasopressin-synthesizing neurons. The rearrangements appeared to be linked with photic synchronization as the rhythmic expression of GFAP, an astrocytic cytosqueletal protein, was abolished in SCN under constant darkness. Moreover we found the daily fluctuations of circulating glucocorticoids, known as modulators of photic synchronization of the clock, to be involved in the rhythmic regulation of SCN structural plasticity.Thanks to the development of a quantitative analysis method in confocal imaging, we showed a selective increase at daytime in the glutamatergic and non-glutamatergic synapses made on the VIP neurons. Complementary electron-microscopic data indicated that the synaptic remodeling did not involve GABAergic synapses, at least at the dendritic level of VIP neurons.This work permitted to formally identify the central component of the circadian clock, the SCN, as a structure able to adapt, rapidly and reversibly, its glial and synaptic architecture to functional needs.

Le syndrome de stress post-traumatique est une pathologie caractérisée par des symptômes de réexpérimentation, d’évitement et d’hypervigilance. L’apparition d’un syndrome de stress posttraumatique après un événement traumatisant peut être prédit par un déficit de sécrétion en glucocorticoïdes. Le rôle de ce déficit dans la vulnérabilité individuelle face au stress a été analysé par deux approches différentes chez le rat. Dans une première approche, une déplétion pharmacologique a été induite par la métyrapone puis les réactions physiologiques et comportementales pendant le stress ont été caractérisées. Dans une seconde approche, les différences interindividuelles d’une population soumise à un stresseur intense ont été caractérisées en termes de réponse physiologique, comportementale et d’expression génique dans l’hippocampe. Ces études n’ont pas mis en évidence de vulnérabilité accrue induite par un déficit en glucocorticoïde. Au contraire, la métyrapone a montré des propriétés anxiolytiques indépendamment de son effet sur les glucocorticoïdes. La métyrapone a également modifié le métabolisme central et périphérique d’une façon qui pourrait expliquer ses propriétés neuroprotectrices. Enfin, l’approche naturaliste a mis en évidence l’importance de la plasticité synaptique dans la résilience face au stress / Post-traumatic stress disorder is a pathology characterized by reexperience, avoidance and hyper-arousal symptoms. Emergence of post-traumatic stress disorder after a traumatic event can be predicted, to a certain extent, by a glucocorticoid secretion deficiency. The role of this deficiency in stress vulnerability has been analysed by two different approaches in the rat. In a first approach, a pharmacological depletion has been induced by metyrapone, then, physiological and behavioural reactions during stress have been characterized. In a second approach, inter-individual differences of a population submitted to an intense stressor has been characterized in terms of physiological, behavioural and hippocampal gene expression responses. These studies failed to evidence an increased vulnerability induced by a glucocorticoid deficiency. On the contrary, metyrapone exhibited anxiolytic-like properties independently of its effects on glucocorticoids. Metyrapone has also modified central and peripheral metabolism in a way that could explain its neuroprotective properties. Finally, the naturalistic approach has evidenced the emphasis of synaptic plasticity in the resilience to stress

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Les hormones ovariennes sont impliquées dans le développement du cancer du sein des femmes porteuses de mutations du gène BRCA1. L'étude du tissu mammaire normal de femmes mutées et non mutées nous a permis de montrer des altérations de la signalisation de l'estradiol et la progestérone dans un modèle de greffes chez la souris. Ces dérégulations concernent l'activité proliférative et l'expression des récepteurs hormonaux, et sont hétérogènes d'une patiente mutée à l'autre. De plus, une diminution de l'expression de la forme phosphorylée en sérine 211 du récepteur des glucocorticoïdes a été mise en évidence dans le tissu muté BRCA1. Ces observations posent la question de la place d'unantiprogestatif/anti-glucocorticoïde tel que l'ulipristal acétate (UPA) dans le traitement préventif des femmes mutées pour BRCA1. Les effets de l'UPA ont été caractérisés in vitro dans les cellules mammaires normales pour préciser les conséquences de son utilisation sur le sein. Son action a ensuite été examinée sur les xénogreffes de sein de patientes mutées et non mutées. Nous montrons que l'UPA est capable d'inhiber la prolifération du tissu muté lorsqu'elle est induite par la progestérone. Ce résultat encourage son utilisation dans la prévention tumorale mais indique une spécificité d'action en fonction des dérégulations hormonales associées au tissu muté.