ALORS QUE LA PRATIQUE REGULIERE DE L'ACTIVITE PHYSIQUE ENTRAINE DE NOMBREUX BENEFICES, LE SPORTIF DE HAUT NIVEAU DEVELOPPE PLUS FREQUEMMENT DES CONDUITES A RISQUE SUCEPTIBLES DE MENACER SA SANTE. EN PARTICULIER, L'UTILISATION DE PRODUITS HORMONAUX (GLUCOCORTICOIDES, HORMONE DE CROISSANCE) ET LES TROUBLES DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PEUVENT ALTERER LE FONCTIONNEMENT DES AXES CORTICOTROPES, SOMATOTROPE ET DU REMODELAGE OSSEUX.<br />LA PHYSIOPATHOLOGIE DE CES AXES AYANT ETE PEU ETUDIEE CHEZ LES SPORTIFS DE HAUT NIVEAU, L'OBJECTIF DE CE TRAVAIL A ETE D'EN REALISER UN ETAT DES LIEUX A L'AIDE DE DOSAGES PLASMATIQUES.<br />AINSI, LES CORTISOLEMIES BASSES AVAIENT UNE FORTE VALEUR PREDICTIVE D'INSUFFISANCE SURRENALIENNE ET REFLETAIENT LA PRISE RECENTE DE GLUCOCORTICOIDES. LA SURVENUE D'INSUFFISANCE SURRENALIENNE CHEZ 90% DES SPORTIFS QUI AVAIENT EU UNE INFILTRATION LOCALE DE GLUCOCORTICOIDES A CONFIRME CE CONSTAT. EN COMPLEMENT, LES CORTISOLEMIES ELEVEES FONT DISCUTER LES MECANISMES PHYSIOLOGIQUES (ADAPTATIONS PROVOQUEES PAR LA PRATIQUE INTENSIVE DU SPORT) OU PHYSIOPATHOLOGIQUE (DEFICIT CALORIQUE OU DOPAGE HORMONAL).<br />L'ANALYSE DE LA FONCTION SOMATOTROPE DANS DES DISCIPLINES SPORTIVES DIFFERENTES A REVELE QUE LES VALEURS BASALES ETAIENT COMPARABLES A CELLES DE SUJETS NON SPORTIFS DU MEME AGE. DE MEME, L'ETUDE REALISEE CHEZ DES FEMMES CYLSITES ELITE A MONTRE QUE LA DENSITE MINERALE OSSEUSE ETAIENT COMPARABLES A CELLE DE LA POPULATION GENERALE.<br />AINSI, L'ETUDE DE LA FONCTION HORMONALE BASALE EST PERTINENTE DANS LE SUIVI DES SPORTIFS DE HAUT NIVEAU. TOUTE VALEUR ANORMALE DOIT ETRE CONSIDEREE COMME PATHOLOGIQUE ET FAIRE SUSPECTER LA PRISE DE PRODUIT DOPANT ET/OU UN DESEQUILIBRE ENERGETIQUE.

Il est maintenant bien établi que la vitamine A et son métabolite actif l'aciderétinoïque (AR), joueraient un rôle important dans les fonctions cognitives du cerveau adulte. La diminution de l'activité de la voie de signalisation des rétinoïdes et l'augmentation de celle des glucocorticoïdes (GC), se manifestent de manière concomitante au cours du vieillissementet participeraient aux altérations de plasticité et à l'étiologie du déclin cognitif lié à l'âge. De plus, certaines données ont mis en évidence des effets antagonistes de la voie des rétinoïdessur celle des glucocorticoïdes.L'objectif de ce travail visait donc à mieux comprendre les interactions entre ces deux voies de signalisation et leur impact sur les processus de plasticité cérébrale et les fonctions mnésiques chez le rongeur. L'approche expérimentale a consisté à étudier les effets d'une supplémentation nutritionnelle en vitamine A ou d'un traitement par l'AR sur le niveau corticostérone plasmatique et hippocampique, sur les mécanismes impliqués dans la biodisponibilité de la corticostérone, sur les processus de plasticité cérébrale (neurogenèse et plasticité synaptique) et sur la mémoire hippocampo-dépendante dans un modèle nutritionnel de carence en vitamine A mais également au cours du vieillissement.Nous avons montré qu'une carence en vitamine A entraînait une hyperactivation de la voie des glucocorticoïdes se traduisant par une hypersécrétion de corticostérone au niveau périphérique et hippocampique qui pourrait être liée à une diminution de capacité de liaison de la CBG mais également à une hyperactivation de la 11β-HSD1 au niveau hippocampique.D'autre part, une supplémentation nutritionnelle en vitamine A chez les rats carencés normalise les effets délétères observés sur la voie des glucocorticoïdes et supprime les altérations de neurogenèse hippocampique ainsi que les déficits de mémoire hippocampodépendante.De plus, un traitement par l'AR permettrait de moduler positivement la voie de signalisation des rétinoïdes chez la souris d'âge intermédiaire afin de diminuer l'amplitude de libération de corticostérone intrahippocampique, s'opposant ainsi aux effets délétères d'un excès de glucocorticoïdes sur les processus neurobiologiques et cognitifs au cours du vieillissement.Ce travail contribue à la démonstration d'une modulation de la biodisponibilité des glucocorticoïdes par le statut en vitamine A observée au cours d'une carence en vitamine A et du vieillissement. Il offre de nouvelles perspectives dans le développement d'une prévention du déclin cognitif lié à l'âge axée sur les facteurs nutritionnels tels que la vitamine A.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) se développe suite à une atteinte pulmonaire lésionnelle, induisant un œdème et une inflammation excessive, généralement suivis d’une réparation atypique menant à la fibrose. Malgré de signifiants progrès dans les traitements, la mortalité reste élevée : ~ 40 %. Mon hypothèse de travail est que l’atténuation de l’œdème ou de la réponse inflammatoire pourrait freiner le développement ou la sévérité de la phase exsudative. Nous avons évalué cette hypothèse à l’aide d’un modèle de phase exsudative du SDRA, i.e. instillation intra-trachéale de bléomycine, chez les souris.  La modulation des fluides alvéolaires est étudiée avec des souris transgénique (Tg) pour le canal ENaC, qui sont sensibles à la formation d’un œdème. Cependant, ces souris Tg ne sont pas plus sensibles au développement de la phase exsudative en condition lésionnelle (bléomycine). Nous avons déterminé par une étude électrophysiologique des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT II) que ce n’est pas lié à une inhibition par la bléomycine de la fonction du canal ENaC.  Le traitement de la réponse inflammatoire associée au SDRA par des glucocorticoïdes est une thérapie potentielle mais controversée. Les glucocorticoïdes dans notre modèle murin ne réduisent pas la sévérité des lésions. Nous avons pu déterminé lors d’expériences in vitro que ce serait dû à une réduction de la capacité de réparation des AT II. En résumé :  La modulation du canal ENaC ne modifie pas le développement de la phase exsudative, suggérant que la régulation de l’œdème n’est pas suffisante pour modifier l’évolution du SDRA.  La modulation de l’inflammation par les glucocorticoïdes est ineffective, possiblement à cause d’une altération de la réparation. Mon étude suggère que le traitement de la phase exsudative du SDRA est complexe. En effet, la régulation de l’œdème ou de l’inflammation de façon isolée ne peut pas modifier l’évolution du SDRA. L'hétérogénéité des sources du SDRA et la redondance des mécanismes cellulaires impliqués dans l’évolution des lésions pulmonaires suggèrent que le traitement nécessitera une approche visant plusieurs cibles mécanistiques afin d’en accélérer la résolution. / Although much has been learned about the mechanisms leading to acute respiratory distress syndrome (ARDS), mortality remains high: ~ 40%. This syndrome is associated with lung injury where alveolar edema and excessive inflammatory response can progress to abnormal epithelial repair and fibrosis. The hypothesis of the work presented in this thesis is that attenuation of edema or of the inflammatory response in the initial stage of the acute lung injury would decrease the severity of injury. I evaluated this hypothesis in an ARDS acute phase, modeled by an intratracheal instillation of bleomycin in mice, using two distinct experimental strategies.  The importance of edema clearance was studied in a transgenic (Tg) ENaC mouse, a mouse known to be sensitive to the formation of edema. However, our results show that these Tg mice were not more susceptible to the development of the ARDS acute phase induced by bleomycin. Furthermore, we have been able to show that bleomycin itself did not interfere with the ENaC channel function of alveolar epithelial cells type II (AT II).  The treatment of the inflammatory response associated with ARDS by glucocorticoid therapy is subject to controversy. In our mouse model, glucocorticoids decrease the level of cytokine in the alveolar milieu but did not decrease the severity of lung injury. Using in vitro experiments, we show that this lack of response could be secondary to the impact of the treatment on the epithelial repair capacity of AT II. In summary:  The ENaC channel expression did not have an impact on the development of the exudative phase, suggesting that the regulation of edema is not sufficient to alter the course of ARDS.  The modulation of inflammation by glucocorticoids was ineffective, possibly because of impaired repair of the epithelium. These results suggest that the control of edema or inflammation separately does not modify the evolution of lung injury. The heterogeneity of the ARDS origins and the redundancy of cellular mechanisms involved in lung injury will require therapy aimed at multiple pathophysiological targets to permit the resolution of lung injury.

INTRODUCTION Des réponses thérapeutiques variables aux glucocorticoïdes (GCs) sont observées parmi les patients atteints de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Les protéines Bax et Bim ont déjà montré un rôle important dans l’apoptose des cellules leucémiques. L’expression de Bax était plus basse chez les patients leucémiques résistants au médicament, de même une sensibilité diminuée aux GCs a été associée avec une expression réduite de Bim. La différence dans l’expression pourrait être due à des polymorphismes présents dans ces gènes et donc être associés avec la résistance aux GCs. MÉTHODE Dix-huit polymorphismes en régions régulatrices, 2 polymorphismes exoniques et 7 polymorphismes en région 3’UTR de ces gènes ont été analysés chez les témoins (n=50) et ont permis de déterminer un nombre minimal de polymorphismes suffisants pour définir les haplotypes (tagSNPs). Ces 8 polymorphismes ont ensuite été génotypés chez 286 enfants atteints de la LLA et ont été testés pour l’issue de la maladie par l’analyse de survie. RÉSULTATS Une survie sans évènement et une survie sans rechute diminuées ont été observées pour l’haplotype 3 (p=0,03 et p=0,02). Une survie globale diminuée a été associée avec l’homozygotie pour l’allèle exonique T298C>T (p=0,03), de même que pour les haplotypes 1 et 4 (p=0,04 et p=0,02) du gène Bim. CONCLUSION Les polymorphismes ont été associés avec une survie diminuée chez des enfants atteints de LLA. Il reste à tester d’autres polymorphismes présents dans ces deux gènes ainsi qu’à définir leurs fonctions afin de comprendre leurs rôles dans la réponse aux GCs. / INTRODUCTION Variable therapeutic responses to glucocorticoids (GCs) are observed for acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. Proteins Bax and Bim have already shown to play a major role in mediating GC-induced apoptosis in leukemia cells. Bax expression was lower in drug-resistant leukemia samples; likewise lower sensitivity to GC was associated with reduced Bim expression. The difference in the expression can be due to polymorphisms in these genes and therefore associated to GC resistance. METHOD Eighteen polymorphisms in the regulatory region, two exonic polymorphisms and seven polymorphisms in 3’UTR of these genes were analysed in controls (n=50) and have permitted to determine a minimal number of polymorphisms sufficient to define haplotypes (tagSNPs). These 8 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were then genotyped in 286 LLA children and were tested for disease outcome by survival analysis. RESULTS A diminished event free survival and a diminished relapse free survival were observed for haplotype 3 (p=0,03 and p=0,02). A diminished overall survival was associated with the exonic T298C>T allele (p=0,03) and with haplotypes 1 and 4 (p=004 and p=0,02) of Bim gene. CONCLUSION Bax and Bim were associated with a diminished survival in LLA children. We still have to test other polymorphisms located in these genes and to define their functions in order to understand their roles in GC response.

Les étiologies des ostéoporoses secondaires sont multiples et souvent intriquées, nous avons étudié chez l'homme et chez l'animal certaines d'entre elles : les ostéoporoses iatrogènes induites par les glucocorticoïdes (GCs) et les inhibiteurs de l'aromatase, l'ostéoporose d'immobilisation et l'ostéoporose associée aux mastocytoses systémiques. Nous avons développé un modèle murin d'ostéoporose cortisonique pour étudier le retentissement des GCs sur les os longs et la mandibule. Nous avons confirmé que les GCs entraînent une réduction du volume osseux trabéculaire des tibias et montré pour la première fois chez la souris qu'ils diminuent le volume d'os alvéolaire. Nous avons ensuite étudié l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes sous GCs en cytodynamique, la Dexaméthasone à 10-6 M n'augmente pas l'apoptose mais induit des modifications morphologiques des cellules. Dans un autre modèle animal nous avons étudié par microtomographie-X les effets d'une immobilisation prolongée sur le muscle et le tissu osseux des tibias chez le rat en croissance. Nous avons montré que cette immobilisation entraîne une perte musculaire et osseuse trabéculaire et corticale très rapide, une réduction de la croissance en épaisseur mais sans retentissement sur la croissance en longueur des tibias ni modification de leur forme. Chez l'homme, nous avons décrit le retentissement osseux des mastocytoses systémiques par analyse des paramètres microarchitecturaux après biopsie osseuse transiliaque chez 60 patients. Enfin, nous avons étudié prospectivement sur 3 ans le retentissement osseux des inhibiteurs de l'aromatase dans une cohorte de 497 femmes. A l'instauration du traitement 20% des femmes ont déjà au moins une fracture vertébrale ostéoporotique. Après 3 ans de traitement les patientes indemnes d'ostéoporose initialement ont un risque de perte osseuse et de fracture faible. L'administration de bisphosphonates stoppe la perte osseuse mais ne prévient pas complètement la survenue de nouvelle fracture vertébrale.

La rupture de la barrière hémato-rétinienne interne (iBRB) se produit dans de nombreux troubles de la rétine et peut provoquer un œdème rétinien souvent responsable de la perte de vision. Le but de cette étude était de caractériser l'impact d'une rupture de l’iBRB sur les changements homéostatiques rétiniens de la dystrophine Dp71, AQP4 et Kir4.1 provoqués par les altérations les cellules gliales de Müller CGM. L'effet protecteur de la Dex a été étudié dans ce modèle. Par ailleurs, les explants rétiniens ont été utilisé pour étudier la formation et la résolution de l'œdème de CGM sans l'influence de l'inflammation du cristallin ainsi que l’effet de différentes doses de glucocorticoïdes (Dex, triamcinolone et fluocinolone) et des inhibiteurs de la voie de l'acide arachidonique. Nous avons observé que la chirurgie partielle du cristallin induit une rupture de l'iBRB et des changements moléculaires dans le CGM, une diminution de l’expression de la Dp71 et d’AQP4 et la délocalisation de Kir4.1. La Dex semble protéger la rétine par l’augmentation de l’expression du HSF1. Nous avons également observé que même si les glucocorticoides étudié ont des effets différents sur l’expression de la Dp71, AQP4 et Kir4.1 les trois sont capables de prévenir la formation de l’œdème de CGM. Nos résultats suggèrent que la formations d'œdème semblent être régulée par la voie des leucotriènes. Nous avons étudié le rôle des isoformes de la dystrophine Dp71 dans les processus d'adhésion intercellulaire des cellules PC12. Nos résultats suggèrent l’existence d’au moins deux mécanismes différents seraient impliqués dans l'adhésion intercellulaire associée à la Dp71, l'une impliquant Dp71dΔ71 et Cx43. / The breakdown of the internal blood-retinal barrier (iBRB) occurs in many retinal disorders and may cause retinal edema, often responsible for vision loss. The aim of this study was to characterize the impact of iBRB disruption on retinal homeostatic changes in Dp71 dystrophin, AQP4 and Kir4.1 caused by Müller glial cells (MGC) alterations. The protective effect of Dex has been studied in this model. In addition, retinal explants were used to study the formation and resolution of CGM edema without the influence of lens inflammation and the effect of different doses of glucocorticoids (Dex, triamcinolone and fluocinolone) and inhibitors of the arachidonic acid pathway. We observed that partial lens surgery induced iBRB breakdown and molecular changes in MGC, decreased expression of Dp71 and AQP4, and miss localization of Kir4.1. Dex seems to protect the retina by increasing the expression of HSF1. We also observed that although the glucocorticoids studied have different effects on the expression of Dp71, AQP4 and Kir4.1 all three can prevent the formation of MGC edema. Our results suggest that edema formation appears to be regulated by leukotrienes. We have studied the role of isoforms of dystrophin Dp71 in intercellular adhesion processes of PC12 cells. Our results suggest the existence of at least two different mechanisms involved in intercellular adhesion associated with Dp71, one involving Dp71dΔ71 and Cx43.

L’utilisation de glucocorticoïdes (GC) pour le traitement de maladies inflammatoires ou d’antagonistes des androgènes pour le cancer de la prostate est limitée par l’induction d’effets secondaires, tels que l’atrophie musculaire. Comme les mécanismes sous-jacents étaient mal connus, nous avons caractérisé le rôle de ces hormones dans la régulation des fonctions musculaires. Nos résultats montrent que le récepteur aux GC des myofibres contrôle négativement la masse musculaire par des actions distinctes en présence de concentrations physiologiques et pharmacologiques de GC. De plus, notre étude a permis d’identifier de nouveaux réseaux de gènes contrôlés par les GC dans le muscle. Nous avons également démontré que les androgènes favorisent le gain de performance musculaire via l’amélioration de la force. Ainsi, cette étude a clarifié les mécanismes régulant l’homéostasie musculaire et ouvre des perspectives prometteuses pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / The use of glucocorticoids (GC) to treat inflammatory diseases or androgen antagonists for prostate cancer is limited by the occurrence of side effects such as muscle atrophy. As the underlying mechanisms were unclear, we characterized the effects of GC and androgens on muscle mass and function. Our results demonstrate that myofiber GC receptor negatively controls muscle mass by distinct actions under physiological and pharmacological levels of GC. Moreover, our data identified many genes and networks controlled by GC in myofibers. We also showed that androgens promote the gain in muscle performance during postnatal development via the improvement of specific maximal force and power. Thus, this study allowed to clarify the molecular and cellular mechanisms regulating muscle homeostasis, and paves the way to identify new therapeutic targets.

L’utilisation chronique des glucocorticoïdes conduit généralement au développement d’une résistance aux glucocorticoïdes impliquant une modulation de l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation ou la progression tumorale comme celui codant la MMP-9. L’expression de la MMP-9 est régulée par des mécanismes épigénétiques notamment l’acétylation des histones gouvernée par la balance HDAC/HAT (histone deacetyltransferase/histone acetyltransferase) et les micro-ARNs (miRs), mécanismes également impliqués dans les phénomènes de cortico-résistance. Cependant, les altérations épigénétiques survenant suite à un traitement chronique aux glucocorticoïdes et leurs répercutions sur l’expression de la MMP-9 ne sont pas encore clairement élucidés. L’objectif de notre étude consiste donc à déterminer le rôle des mécanismes épigénétiques dans le phénomène de résistance aux glucocorticoïdes à travers leur implication dans la régulation de l’expression de la MMP-9. Nous avons montré que l’exposition chronique aux glucocorticoïdes a perturbé, à la fois, la balance HDAC/HAT (favorisant une hyperacétylation des histones) et l’expression des miRs conduisant ainsi à une surexpression de la MMP-9. De plus, nous avons montré qu’en inhibant les HDACs par le MS-275 amplifiant ainsi le phénomène d’hyperacétylation des histones, le profil d’expression des miRs a été davantage perturbé, une perturbation qui s’est répercuté sur l’expression et la sécrétion de la MMP-9. En conclusion, nous avons montré que l’acétylation des histones et la modulation de l’expression des miRs pourraient agir en harmonie pour contrôler l'expression de la MMP-9 dans un contexte de résistance aux glucocorticoïdes. / Chronic use of glucocorticoids generally leads to the development of glucocorticoid resistance which involves a modulation of the expression of genes involved in inflammation or tumor progression as that encoding the MMP-9. MMP-9 expression is regulated by epigenetic mechanisms including histone acetylation governed by the balance HDAC / HAT (histone deacetyltransferase / histone acetyltransferase) and microRNAs (miRs). These mechanisms could be involved in the phenomena of cortico-resistance. However, epigenetic alterations occurring after chronic treatment with glucocorticoids and their repercussions on MMP-9 expression are not yet clearly understood. The aim of our study is to determine the role of epigenetic mechanisms in the phenomenon of glucocorticoid resistance through their involvement in the regulation of MMP-9 expression. We demonstrated that chronic exposure to glucocorticoids disrupted both the balance HDAC / HAT (favoring a histone hyperacetylation) and expression of miRs thus leading to an overexpression of MMP-9. In addition, we have shown that inhibiting HDACs by MS-275 thereby amplifying the phenomenon of histone hyperacetylation, the expression profile of miRs was more disturbed. This disturbance has affected MMP-9 expression and secretion. In conclusion, we have shown that histone acetylation and modulation of miRs expression of harmony miRs could act to control the expression of MMP-9 in a glucocorticoid resistance context.

La grande diversité des réponses de stress observée entre individus a pour origine des facteurs génétiques en interaction avec des facteurs environnementaux. Certaines réponses peuvent être moins adaptées et accroitre la vulnérabilité de l’individu aux divers troubles et pathologies liées au stress. La CBG est une glycoprotéine plasmatique impliquée dans la biodisponibilité des glucocorticoïdes, un des principaux médiateurs de la réponse au stress. Des études génétiques ont montré que des polymorphismes du gène codant la CBG ont un impact significatif sur la réponse des glucocorticoïdes au stress. Pour comprendre les mécanismes de l’impact de la CBG sur l’action des glucocorticoïdes et les conséquences sur les réponses endocriniennes et comportementales de stress, notre équipe a développé un modèle de souris déficiente pour le gène Cbg. Ces souris présentent une réponse diminuée des glucocorticoïdes au stress, associée à un niveau élevé de comportement émotionnel de type dépressif. Cette thèse a pour but d’explorer plus en profondeur les altérations physiologiques et comportementales des souris Cbg ko. Nous avons montré que le niveau plus faible de glucocorticoïdes observé chez la souris Cbg ko provient d’une élimination plasmatique plus importante. Une étude chez la souris Cbg ko femelles a montré que les estrogènes se surimposent à la déficience en CBG pour induire des comportements de type dépressif. Nous avons également démontré que la déficience en CBG conduit a une atténuation de la sensibilité comportementale et endocrinienne au stress chronique. Enfin, nous avons observé une détérioration de la mémoire long terme de ces souris. Par ailleurs, nous montrons que dans des conditions de stress chronique associé à un régime alimentaire déséquilibré le métabolisme du glucose était altéré chez les animaux déficients en CBG. Ces résultats renforcent l’importance du rôle de la CBG influençant l’ensemble des mécanismes d’actions des glucocorticoïdes par la modulation de leurs niveaux et de leur disponibilité. / The great diversity in the response to stress observed among individuals originates from their genetic background in interaction with environmental factors. Some responses can be less adaptive and increase the vulnerability to develop stress-associated disorders. CBG is a plasma glycoprotein that regulates the bioavailability of glucocorticoids, one of the main mediators of the stress response. Genetic studies pointed out variations in the gene coding for CBG as a major factor influencing the glucocorticoid response to stress. To better understand the mechanisms involved and the consequences on endocrine and behavioral responses to stress, our team has developed a mouse model of CBG deficiency. These mice present blunted glucocorticoid response to stress associated with increased despair-like behaviors. This thesis aimed at further exploring the physiological and behavioral alterations presented by the Cbg ko mice. We showed that the lower glucocorticoid levels observed in Cbg ko mice stems from their higher clearance from plasma. A study performed on Cbg ko female mice revealed that estrogens outpass CBG deficiency in inducing despair-like behavior. Additionally, we evidenced that CBG deficiency leads to lower behavioral and endocrine sensitivity to chronic stress, and we observed impairment of hippocampal-dependent long-term memory in these mice. Finally, we found that chronic stress combined to high-fat diet leads to alteration in glucose metabolism in CBG deficient animals. These findings reinforce the important role of CBG influencing the broad range of actions of glucocorticoids by modulating their levels and availability.

La maladie de Cushing est caractérisée par une sécrétion excessive de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) à partir des tumeur corticotropes de l'hypophyse. Un excès d'ACTH entraîne un hypercortisolisme et provoque des symptômes tels que diabète, hypertension, obésité et les maladies cardiovasculaires entraînant un risque accru de mortalité si la maladie n’est pas traitée. Les tumeurs corticotropes sont caractérisées par la perte du rétro-contrôle négatif exercé par les glucocorticoïdes (GCs) sur la proopiomélanocortine (POMC) qui est le précurseur de l’ACTH : c'est la caractéristique majeure de la maladie de Cushing. Les causes de la résistance aux GC dans les adénomes corticotropes sont encore mal connues. Des études récentes ont montré une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans les adénomes corticotropes provoquant une augmentation de l'activité du gène POMC et de la sécrétion d'ACTH. Les principaux objectifs de ce travail étaient de comprendre la relation entre la signalisation dérégulée de EGF et la résistance aux GCs. Dans le présent travail, nous avons identifié la voie JAK/STAT3 comme la principale voie de signalisation EGFR qui active la transcription du gène POMC. De plus, nous montrons que l'activation de la signalisation EGFR entraîne une résistance du promoteur POMC aux GCs et que l’activation de STAT3 est responsable de cette résistance. STAT3 affecte le mécanisme de transrepression de GR sans affecter le recrutement de GR au promoteur POMC. L’utilisation d’un inhibiteur de STAT3 restaure la répression de la transcription du promoteur POMC par les GCs. Nous avons aussi trouvé que 50% des adénomes corticotropes humains montrent une surexpression de la forme active de STAT3. Nous avons aussi étudié les mécanismes sous le contrôle des GCs qui régulent la prolifération cellulaire et qui pourraient être dérégulés dans la maladie de Cushing. CABLES1 est un régulateur négatif du cycle cellulaire et son expression est sous le contrôle des GCs. L’expression de CABLES1 est perdue dans 55 % des adénomes hypophysaires corticotropes, mais la cause de cette perte est encore mal comprise. Dans ce travail, nous avons identifié quatre variants faux-sens dans le gène CABLES1, deux chez de jeunes adultes (c.532G > A, c.718C > T) et deux chez des enfants (c.935G > A, et c.1388A > G) atteints de la maladie de Cushing. Les quatre variants touchent une région de la protéine CABLES1 qui est proche du motif de liaison de la kinase-3 dépendante des cyclines (CDK3). Ces variants ont perdu la capacité d’inhiber la croissance de cellules corticotropes tumorales (AtT20). Les quatre variantes sont donc des mutations de perte de fonction. En résumé, nos travaux révèlent le rôle important de STAT3 dans la résistance aux GC et ainsi, le blocage de l'action de STAT3 peut être une nouvelle stratégie pour le traitement de la maladie de Cushing. Nous avons aussi supporté un rôle de CABLES1 en tant que nouveau gène prédisposant aux tumeurs hypophysaires. / Cushing’s disease (CD) is characterized by excess secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from corticotroph tumors of the pituitary gland. Excessive ACTH leads to hypercortisolism that causes disabling symptoms such as diabetes, hypertension, obesity and cardiovascular disease resulting in an increased risk of mortality if it is not treated. Corticotroph tumors are characterized by the loss of glucocorticoid (GC) feedback repression of the proopiomelanocortin (POMC) that encodes the precursor of ACTH: this is the hallmark of CD. The causes of GC resistance in corticotroph adenomas of CD patients remain unknown. Recent findings showed overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in corticotroph adenomas causing increased POMC activity and ACTH secretion. The main objectives of this work were to understand the relationship between deregulated EGF signaling and GC resistance in the tumorigenesis of CD. In the present work, we identified the JAK/STAT3 pathway as the main EGFR pathway activating transcription of the POMC gene. We found that sustained activation of EGFR signaling or overactivation of STAT3 causes unresponsiveness of the POMC promoter to GCs and that activated STAT3 is responsible for GC resistance. STAT3 affects the transrepression mechanism of GR without affecting GR recruitment to the POMC promoter. The use of STAT3 inhibitor restores the repressive effect of GC on POMC transcription. Importantly, 50% of human corticotroph adenomas showed overexpression of activated STAT3. We also studied the mechanisms under the control of GCs that regulate cell proliferation and that could be deregulated in CD. CABLES1 is a negative cell cycle regulator, its expression is under the control of GC. CABLES1 expression is lost in 55 % of corticotroph adenomas and the underlying reasons remain unclear. In this work, we identified the presence of four missense variants in CABLES1 gene, two in young adults (c.532G > A, c.718C > T) and two in children (c.935G > A, and c.1388A > G) with CD. The four variants are close to the predicted cyclin-dependent kinase-3 (CDK3)-binding region of the CABLES1 protein. The variants have lost the ability to inhibit growth of corticotropinoma cells (AtT20). The four variants are thus loss of function mutations. In summary, our work revealed the important role of STAT3 in GC resistance and further indicates that inhibition of STAT3 action may be a novel strategy for CD treatment. We also provided evidence for a role of CABLES1 as a novel pituitary tumor-predisposing gene.