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L'épithélium de l'intestin grêle est en constant renouvellement.L'équilibre entre la prolifération et la différenciation cellulaire y est finement régulé par de nombreuses interactions entre l'épithélium et son environnement. Les interactions épithéliomésenchymateuses engendrent une signalisation qui affecte l'expression génique essentielle au développement et au maintien d'une muqueuse fonctionnelle. Plusieurs facteurs de transcription endodermiques ont été identifiés comme régulateurs de l'épithélium intestinal. Cdx2 en est un exemple, son expression dans les cellules épithéliales intestinales indifférenciées est suffisante à l'induction de leur différenciation en culture. Manuscrit 1: Afin de mieux comprendre les voies moléculaires impliquées dans la différenciation de l'épithélium intestinal, les gènes dont l'expression est modulée suite à l'induction de Cdx2 dans les cellules épithéliales intestinales ont été analysés. La cathepsine L est induite avec la polarisation et la différenciation des cellules épithéliales intestinales et l'inhibition de son activité interfère avec ces processus. De plus, la perte de l'activité de cette protéase conduit à une augmentation de la multiplicité tumorale dans l'intestin des souris APC[indice supérieur Min]. Ces résultats montrent une fonction intracellulaire non suspectée pour la cathepsine L dans l'épithélium intestinal au cours de la polarisation et de l'initiation tumorale. Manuscrit 2 : Pour identifier de nouveaux régulateurs de la différenciation épithéliale intestinale, un modèle de co-culture cellulaire permettant de récapituler la différenciation de cet épithélium a été établi et caractérisé génétiquement. Hnf-4[alpha] et Hnf-1[alpha] sont fortement induits au cours de cette différenciation.L'expression forcée de Hnf-4[alpha] dans les cellules indifférenciées entraîne l'activation de Hnf-1[alpha] et de plusieurs marqueurs des fonctions digestives, ainsi que l'établissement d'une barrière fonctionnelle en co-culture. Ces observations suggèrent que Hnf-4[alpha] est un joueur important dans la régulation de la différenciation des cellules épithéliales intestinales. Manuscrit 3 : Afin de démontrer les fonctions de Hnf-1[alpha] dans l'homéostasie de l'épithélium intestinal in vivo, le phénotype intestinal des souris invalidées pour Hnf-1[alpha] a été analysé. Ces souris présentent une intestinalomégalie caractérisée par une augmentation de la prolifération cellulaire et cryptale. Ces phénomènes étant associés à une augmentation de l'activité de mTOR. De plus, les souris invalidées pour Hnf-1[alpha] présentent une modulation de l'expression de plusieurs marqueurs de cellules entéroendocrines. Ces observations suggèrent un rôle insoupçonné pour Hnf-1[alpha] dans le maintien de la croissance et le devenir des cellules entéroendocrines de l'intestin grêle. Section 4 : Afin de confirmer la collaboration entre les facteurs Hnf-4[alpha] et Hnf-1[alpha] dans l'homéostasie de l'épithélium intestinal in vivo, des souris invalidées pour Hnf-1[alpha] de façon classique et pour Hnf-4[alpha] uniquement dans l'épithélium intestinal (doublement invalidées), au cours du développement embryonnaire (villine-Cre) ainsi que chez l'adulte (CYP1A1-Cre), ont été produites. Les souris doublement invalidées au cours du développement meurent dans les premières 36 heures suivant leur naissance et les souris doublement invalidées à l'âge adulte meurent au cours du traitement qui permet l'invalidation de Hnf-4[alpha]. Ces résultats indiquent que la double invalidation de Hnf-1[alpha] et de Hnf-4[alpha] au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle est incompatible avec la survie des souris.

Lors de l'infection par le VIH-1, l'intégrité de la barrière immunitaire muqueuse est altérée du fait d'une profonde déplétion des lymphocytes T CD4+ intestinaux, notamment des lymphocytes Th17, une sous population de lymphocytes exerçant un rôle majeur dans la lutte contre les bactéries et certains champignons. La translocation de produits microbiens de la lumière intestinale dans la circulation sanguine systémique, liée à la perte des lymphocytes Th17, est une source d'inflammation généralisée délétère. Malgré la mise en place d'un traitement antirétroviral, chez la plupart des patients, la reconstitution des lymphocytes T CD4+ de la lamina propria est différée et incomplète par rapport à celle du sang périphérique. Les travaux exposés dans ce manuscrit suggèrent que chez les patients VIH-1+ traités, une diminution de la production de la chimiokine CCL20 altère l'axe de chimiotactisme CCR6-CCL20, particulièrement important pour les lymphocytes Th17, affaiblissant ainsi l'adressage de ces cellules à la muqueuse intestinale. Les résultats obtenus ne sont pas en faveur d'un rôle direct du virus dans la diminution observée de CCL20. L'infection par différentes souches virales d'un système d'histocultures de tissu intestinal développé au laboratoire induit, au contraire, une augmentation de la production de la chimiokine CCL20. La stimulation de cultures de cellules épithéliales intestinales primaires, spécialement mises au point lors de ce projet, par différentes protéines virales ne montrent pas non plus d'effet négatif sur la production de la chimiokine CCL20. La stimulation des cellules épithéliales intestinales primaires par différents ligands des récepteurs de l'immunité innée aux pathogènes (PRR) a également permis d'écarter la potentielle responsabilité de la translocation résiduelle de produits microbiens observée chez les patients VIH-1+ dans la diminution de la production de CCL20. L'analyse de la distribution des différentes populations lymphocytaires dans les compartiments sanguin et intestinal des patients VIH-1+ traités a mis en évidence une augmentation d'une population de lymphocytes T régulateurs dans l'intestin grêle, qui n'expriment pas le récepteur CCR6 (Treg CCR6-). L'étude présentée souligne la persistance d'un déséquilibre du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- malgré un traitement antirétroviral. La perturbation de l'environnement cytokinique, conséquence de la modification du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- semble impliquée dans la diminution de la chimiokine CCL20 observée chez les patients VIH-1+ traités. La stimulation des cellules épithéliales intestinales primaires par l'IL-17A, synthétisée par les lymphocytes Th17, augmente la production de CCL20, alors que la stimulation par l'IL-10 et le TGF-ß1, produites par les lymphocytes Treg, diminue cette production. La co-culture de cellules épithéliales primaires avec différents ratio de lymphocytes T triés et stimulés, reproduisant ex vivo l'interaction entre l'épithélium intestinal et la lamina propria sous jacente, confirme l'influence du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- sur la production de CCL20 par les cellules épithéliales intestinales. Ces travaux démontrent que l'axe de chimiotactisme CCR6-CCL20 est altéré chez les patients VIH-1+ malgré le traitement antirétroviral prolongé et que la persistance d'un déséquilibre du ratio lymphocytes Th17/Treg CCR6- dans la lamina proria pourrait contribuer à la diminution de la production de CCL20 par les entérocytes, soulignant l'existence d'un cercle vicieux entre la diminution de l'expression de CCL20 et le défaut d'adressage des lymphocytes Th17 à la muqueuse intestinale. / During HIV-1 infection, the integrity of the intestinal immune barrier is disrupted due to a deep depletion of CD4+ T cells in the gut, especially Th17 cells, a T cell subset exerting a major role in antimicrobial immunity. The translocation of microbial products from the gut lumen into the bloodstream, associated with Th17 cells loss, has been linked to systemic inflammation. Despite effective cART, CD4+ T cells restoration in the lamina propria is postponed and incomplete compared with peripheral blood of most individuals. The works exposed in this manuscript suggest that treated HIV-1-infected individuals display a reduced CCL20 production altering the CCR6-CCL20 chemotactic axis, which drives Th17 cells trafficking to the gut. Our results do not support a direct role of the virus in the decreased production of the CCL20 chemokine. The infection of small bowel explants by various viral strains rather leads to an increase of CCL20 production. The stimulation of primary intestinal epithelial cells cultured ex vivo by a technique specially worked out during this project by various viral proteins do not show any negative effects on the production of CCL20. Stimulation of primary intestinal epithelial cells by several ligands of innate microbial sensors (PRR) also allows to rule out a potential responsibility of the residual microbial translocation observed in treated HIV-1-infected individuals in the decreased production of the CCL20 chemokine. The detailed analysis of various lymphocyte populations distribution in the blood and intestinal compartments of treated HIV-1-infected individuals highlights an increase of a regulatory T cell subset in the small intestine, which do not show the CCR6 chemokine receptor (CCR6- Treg). Despite antiretroviral therapy, the presented study underlines the persistence of an imbalanced Th17/CCR6- Treg ratio. The cytokinic microenvironment disruption, as a consequence of the modification of the Th17/CCR6- Treg ratio seems involved in the decrease of the CCL20 chemokine observed in treated HIV-1-infected individuals. Stimulation of primary intestinal epithelial cells with IL-17A produced by Th17 cells increases CCL20 production whereas Treg cytokines both IL-10 and TGF-ß1 decrease it. Ex vivo co-culture of primary small intestine epithelial cells with various proportions of T lymphocytes sorted by flow cytometry, activated and placed into the bottom chamber of the transwell to mimic lamina propria-epithelium interactions, confirms the influence of the Th17/CCR6- Treg ratio on the production of CCL20 by the intestinal epithelial cells. All together, our data demonstrate that the CCL20-CCR6 axis driving Th17 cells gut homing is altered in HIV-1-infected individuals despite antiretroviral therapy, and the persistence of an imbalanced Th17/CCR6- Treg ratio into the lamina propria could contribute to the decrease of the CCL20 chemokine production by enterocytes, highlighting the existence of a vicious circle between the decrease of the CCL20 expression and the defective gut homing of CD4+ T cells, notably Th17 cells.

L'insuffisance intestinale chronique résulte le plus souvent d'une malabsorption nécessitant une nutrition parentérale pour maintenir l'équilibre nutritionnel. Sa cause habituelle est le syndrome de grêle court (SGC). Dans ce dernier (n=124) nous avons déterminé par analyse actuarielle multidimensionnelle les facteurs de dépendance à la nutrition parentérale et de survie. Nous avons ainsi discriminé l'insuffisance intestinale transitoire et permanente par les césures de longueur de grêle selon le type anatomique et de période adaptative post-résection (2 ans). Notre objectif a ensuite été de déterminer, dans l'insuffisance intestinale, un marqueur biologique de la masse entérocytaire absorptive. Après avoir optimisé chez l'homme sain l'administration digestive des traceurs isotopiques du métabolisme protéique (leucine, glutamine) en démontrant que seule la perfusion duodénale, par rapport à la perfusion gastrique, permettait d'obtenir des résultats reproductibles pour l'état stationnaire et l'extraction splanchnique, nous avons fait l'hypothèse que la citrullinémie, acide aminé non protéique produit du métabolisme entérocytaire de la glutamine, pouvait être un marqueur candidat. En préalable, dans le SGC, nous avons validé une méthode radiologique pour évaluer anatomiquement la masse intestinale et modélisé la masse intestinale fonctionnelle grâce aux bilans d'absorption. Nous avons montré que l'hyperphagie était l'un des facteurs majeurs qui caractérisait ces patients (présente chez 82%) et qu'elle participait à l'expression de l'adaptation intestinale. Nous avons alors, dans le SGC (n=57), pu démontrer que la citrullinémie est un marqueur de la masse entérocytaire du fait : a) de son abaissement par rapport aux contrôles, b) de sa corrélation positive (r=0.83, P<0.0001) avec la longueur de grêle, c) de sa liaison avec les coefficients d'absorption, d) de son pouvoir discriminant pour le type et la sévérité de l'insuffisance intestinale. Nous avons confirmé notre hypothèse en montrant dans un 2ème type d'insuffisance intestinale potentielle, le syndrome d'atrophie villositaire (n=52 dont 42 maladies cœliaques), que la citrullinémie indiquait l'intensité et l'étendue des lésions sur l'intestin grêle. Par contre dans la pseudo-obstruction intestinale chronique (n=6), la citrullinémie est (sauf en cas de lésions histologiques intestinales) subnormale. Nous avons vérifié que la dénutrition pure (marasme par anorexie mentale restrictive, n=57) n'influençait pas la citrullinémie. L'évolution et la normalisation de la citrullinémie après transplantation intestinale pour insuffisance intestinale permanente nous a confirmé que, in vivo chez l'homme, la citrullinémie est bien d'origine grêlique. Ainsi la citrullinémie veineuse post-absorptive peut être utilisée comme marqueur de la masse entérocytaire absorptive.

L’inflammation de bas grade est un trait commun aux maladies cardiométaboliques (CMDs). Dans l’obésité et le diabète de type-2 (DT2) en particulier, l’insulino-résistance a été associée à une inflammation dans plusieurs tissus. L’objectif de ce travail est d’évaluer les interactions entre les altérations des cellules immunitaires et les perturbations du métabolisme dans les CMDs. Dans une première étude, nous avons étudié l’immunité intestinale et la production cytokinique des lymphocytes T (LT) jéjunaux de sujets minces et obèses et évalué la relation fonctionnelle entre LT et entérocytes. Nous montrons que la densité des LT est augmentée dans la muqueuse dans l’obésité et que l’augmentation de la production de cytokines par les LT de sujets obèses induit une résistance à l’insuline sur les entérocytes in vitro. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les cellules MAIT (mucosal-associated invariant T cells), une sous-population de LT qui reconnait des métabolites bactériens dérivés de la vitamine B, dans le sang de 5 groupes de patients présentant différentes CMDs par rapport à des sujets contrôles. Dans tous les groupes de patients, nous observons une diminution des cellules MAIT circulantes qui est corrélée avec l’HbA1c. Nous montrons ex vivo que cette diminution pourrait être liée à une plus forte apoptose provoquée par une glucotoxicité. Nos résultats indiquent que l’environnement immunitaire intestinal pourrait participer aux perturbations métaboliques locales et systémiques dans l’obésité humaine. De plus, l’abondance de certaines cellules immunitaires, comme les MAIT, pourrait servir de marqueur précoce de la dysfonction cardiométabolique. / A common feature between cardiometabolic diseases (CMDs) is a state of chronic low-grade inflammation. In obesity and type-2-diabetes (T2D) notably, insulin resistance has been linked to inflammation in several tissues. The objective of this project is to evaluate the interactions between immune cell alterations and metabolic perturbations in CMDs. In a first study, we investigated intestinal immunity and cytokine production of intestinal T cells in a cohort of lean and obese subjects and evaluated the functional relationship between T cells and enterocytes. We demonstrated that T cell density and cytokine production was increased in the jejunal mucosa of obese subjects and promoted insulin resistance in enterocytes in vitro. In a second study, we characterized mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, a subset of T cells recognizing bacterial vitamin B derivatives, in 5 groups of patients with different forms CMDs (metabolic syndrome, obesity, T2D, coronary artery disease with or without heart failure) compared to healthy subjects. We demonstrated that MAIT cell decrease is correlated with HbA1c and is a common feature in all CMD groups. In an ex vivo study, we show that their depletion in the blood could be explained by a higher propensity to apoptosis under high glucose concentrations. Altogether, our findings suggest that the jejunal immune microenvironment could participate in local and systemic metabolic perturbations in human obesity. We also demonstrate that the abundance immune cells, such as circulating MAIT cells could serve as an early marker of cardiometabolic dysfunction.

En Tunisie, le caractère aléatoire du phénomène de la grêle, qui a comme corollaire son extrême variabilité, en fréquence d’apparition, en localisation et en intensité, a empêché un suivi permanent de ce type de précipitations. Le manque de périodes d’observation assez longues et les lacunes au niveau des données disponibles ont laissé cet aléa peu étudié donc peu connu. La trace de la grêle provoque de lourds dégâts agricoles chaque année et soulève des questions quant aux stratégies de gestion d’autant plus que les systèmes antigrêle sont quasiment absents. La présence des précipitations de grêle ou d’averse de grêle en Tunisie est commandée souvent par un rythme méditerranéen à l’instar des autres formes de précipitations telles que les pluies. Ce phénomène très localisé en Tunisie, concerne particulièrement le nord-ouest et le centre-ouest du pays, abritant les reliefs les plus élevés, demeurant ainsi le siège des trajectoires ouest/est, nord-ouest/sud-est et sud-ouest/nord-est des nuages de grêle. Les dégâts résultant de ce phénomène, qui touchent différents biens de valeur, menacent souvent le domaine d’agriculture qui est le secteur d’activités humaines le plus vital pratiquement en plein printemps et tout l’été ; certaines années, l’agriculteur voit ses récoltes totalement détruites par ce fléau. La région de Kasserine au Centre-ouest de la Tunisie est la région la plus vulnérable et ses vergers de pomme sont les plus touchés. Les pertes se classent le plus souvent très graves mais elles se trouvent d’autant plus prégnantes que les moyens antigrêle et les systèmes d’assurance agricole contre ce fléau ne sont souvent pas utilisés par les agriculteurs. [etc.] / In Tunisia, the random character of hail phenomenon, which has as corollary its extreme variability, in frequency, location and intensity, prevented a continued study of this kind of falls. The lack of long periods of observation and the gaps in the available data level explain the little interest that hail suggested among scientists. Hail falls cause heavy agricultural damage every year which raise different elements at risk especially crops while no efficient mean of protection is widely used. The hail falls in Tunisia follow a Mediterranean rhythm as the other forms of precipitation such as rain. This phenomenon which seems very localized in Tunisia, concerns particularly the northwest and the west central regions of the country, with the highest reliefs of the country. The tracks of hail showers follow west/east, northwest/southeast and southwest/northeast directions. In addition, and despite the damages that result from the phenomena which may touch many valuable sectors, agriculture is the economic sector that more suffers from hail especially when hail falls in spring and in summer. Some years, farmers find their harvests totally destroyed by this plague. The region of Kasserine in the central western of Tunisia is the most vulnerable region and its apple orchards are the most touched. The losses are mostly classified more and more dangerous when anti-hail tools and agricultural insurance systems against this plague are not often used by farmers. [etc.]

INTRODUCTION : S'il est fortement pressenti que la viscerosensibilité chimique intestinale, c'est-à-dire la détection des macronutriments dans le contenu intestinal est un des paramètres clé de la régulation de la prise alimentaire pendant la digestion, nos connaissances sur ces phénomènes sont encore très fragmentaires. On ignore notamment les mécanismes précis responsables de la détection des nutriments dans l'intestin et les modalités de transmission (nerveuse ou humorale) des signaux ainsi générés vers les centres de régulation du comportement alimentaire. OBJECTIF : L'objet de ces travaux a été de préciser les mécanismes de la détection des nutriments dans l'intestin et de déterminer l'implication du nerf vague dans la transmission des informations de la viscerosensibilité chimique intestinale vers le système nerveux central. RESULTATS : Les résultats obtenus ici confirment le modèle selon lequel l'intestin peut être perçu comme un organe sensoriel capable, pendant la digestion, de détecter la présence de certains macronutriments. Le nerf vague participe activement à la transmission de l'information générée au niveau de l'intestin vers le système nerveux central. CONCLUSIONS : Le système viscérosensoriel chimique intestinal est une composante sensorielle à part entière qui exerce un puissant rôle dans le contrôle de la prise alimentaire. Les avancées dans la compréhension de ces mécanismes et de leur rôle dans l'homéostasie énergétique ouvriront sans nul doute de nouvelles voies dans le développement de thérapies contre l'obésité.

L'intestin est reconnu comme un organe métabolique clé impliqué dans le développement des complications de l'obésité et du diabète. En présence d'obésité, l'intestin grêle développe un état local de résistance à l'insuline, un métabolisme lipidique altéré et une inflammation ainsi qu'une perméabilité paracellulaire accrue. En raison de l'environnement complexe des cellules épithéliales intestinales, il n'est pas clair à ce jour si la dyshoméostasie intestinale peut être induite par des altérations endogènes liées à l'obésité de l'hôte. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact individuel de l'hyperglycémie, la dyslipidémie et l'inflammation sur les fonctions épithéliales intestinales en utilisant des organoïdes de crypte intestinale. Les organoïdes, dérivés du duodénum de souris mâle C57BL/6, ont été incubés 24 h dans des conditions inflammatoires, dyslipidémiques avec un taux élevé d'acide gras libres et hyperglycémiques. L'expression génique ainsi que la sensibilité à l'insuline ont été mesuré par qPCR et analyse densitométrique, respectivement. Nous montrons que les organoïdes, et donc les cellules de l'épithélium intestinal, répondent bien à l'insuline car cette hormone induit une activation dose-réponse de la phosphorylation d'Akt, un effecteur clé de cette voie de signalisation. La signalisation de l'insuline a été réduite par le cocktail inflammatoire et par la dyslipidémie, alors que l'hyperglycémie réduit la sensibilité à l'insuline à des niveaux élevés de glucose. L'état inflammatoire affecte l'expression des gènes liés à la perméabilité paracellulaire intestinale, à la réponse immunitaire et inflammatoire, au métabolisme des lipides et des lipoprotéines et au transport des nutriments, alors que la dyslipidémie a eu peu d'effet sur ces gènes. Cette étude suggère que les changements endogènes de l'hôte liés à l'obésité représentent un mécanisme important dans le développement des altérations de l'intestin grêle lors du développement de l'obésité. Ces altérations auraient à leur tour un impact sur les complications systémiques, notamment en augmentant le taux de lipoprotéines et de glucose libéré en circulation.

En Tunisie, le caractère aléatoire du phénomène de la grêle, qui a comme corollaire son extrême variabilité, en fréquence d'apparition, en localisation et en intensité, a empêché un suivi permanent de ce type de précipitations. Le manque de périodes d'observation assez longues et les lacunes au niveau des données disponibles ont laissé cet aléa peu étudié donc peu connu. La trace de la grêle provoque de lourds dégâts agricoles chaque année et soulève des questions quant aux stratégies de gestion d'autant plus que les systèmes antigrêle sont quasiment absents. La présence des précipitations de grêle ou d'averse de grêle en Tunisie est commandée souvent par un rythme méditerranéen à l'instar des autres formes de précipitations telles que les pluies. Ce phénomène très localisé en Tunisie, concerne particulièrement le nord-ouest et le centre-ouest du pays, abritant les reliefs les plus élevés, demeurant ainsi le siège des trajectoires ouest/est, nord-ouest/sud-est et sud-ouest/nord-est des nuages de grêle. Les dégâts résultant de ce phénomène, qui touchent différents biens de valeur, menacent souvent le domaine d'agriculture qui est le secteur d'activités humaines le plus vital pratiquement en plein printemps et tout l'été ; certaines années, l'agriculteur voit ses récoltes totalement détruites par ce fléau. La région de Kasserine au Centre-ouest de la Tunisie est la région la plus vulnérable et ses vergers de pomme sont les plus touchés. Les pertes se classent le plus souvent très graves mais elles se trouvent d'autant plus prégnantes que les moyens antigrêle et les systèmes d'assurance agricole contre ce fléau ne sont souvent pas utilisés par les agriculteurs. [etc.]

L'objectif de ce travail est de présenter un modèle générique de la digestion dans l'intestin grêle. Dans la première partie de ce travail, un modèle mécaniste basé sur les équations différentielles ordinaires est utilisé pour présenter la digestion : les équations décrivent l'évolution de la position et de la composition du bolus provenant de l'estomac. Chaque bolus est représenté par un cylindre. Ce modèle prend en compte simultanément les différents aspects de la digestion à savoir le transport du bolus dans la lumière intestinale, la dégradation des aliments par des enzymes, et l'absorption des nutriments. Dans la deuxième partie de cette étude, nous utilisons les méthodes d'homogénéisation mathématique pour justifier le modèle de la digestion développé dans la première partie. Nous montrons que ce modèle peut être considéré comme une version macroscopique des modèles plus réalistes, qui contiennent des phénomènes biologiques à des échelles inférieures de l'intestin grêle : (i) les ondes péristaltiques à haute fréquence (échelle du temps microscopique) et leurs effets sur la vitesse du bolus, (ii) la présence des villosités intestinales (échelle microscopique de l'espace) et leur influence sur la digestion. Enfin, dans la troisième partie de ce travail, nous étudions l'influence du changement de la structure de bolus sur la digestion en intégrant les fibres alimentaires dans sa composition. Les deux principales caractéristiques des fibres alimentaires qui interagissent avec la fonction de l'intestin grêle, à savoir, la viscosité et la capacité de rétention d'eau ont été modélisées. Ce modèle nous a permis de considérer, en particulier, la relation entre l'évolution de la matière sèche et de l'eau au sein du bolus. Bien que ce modèle est générique et contient un grand nombre de paramètres, à notre connaissance, il est parmi les premiers modèles dynamiques qualitatives de l'influence des fibres sur la digestion intestinale.