Resumo não disponível.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. O metilfenidato (MFD) é o fármaco estimulante mais utilizado e o único disponível no Brasil para o tratamento do TDAH, possuindo grande efetividade no tratamento dos sintomas. Embora os efeitos adversos do metilfenidato não sejam graves, eles podem ter impacto em curto e em longo prazo nos domínios do funcionamento. O efeito adverso mais relatado durante o tratamento é a redução de apetite com perda de peso. O gene CES1 codifica a enzima responsável pela hidrólise do MFD ao metabólito inativo ácido ritalínico antes de entrar na corrente sanguínea. Apesar de vários estudos farmacogenéticos do TDAH já terem sido publicados, pouca atenção foi dedicada à variabilidade da farmacocinética do MFD. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo -75T>G (rs3815583) no gene CES1 e a redução de apetite em crianças com TDAH. Um total de 213 crianças com TDAH preencheram os critérios de inclusão para participar do estudo. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foram realizados através de três estágios, previamente descritos na literatura. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos efeitos adversos foi baseada na Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS) e aplicada por psiquiatras, sem o conhecimento prévio dos genótipos, antes do tratamento, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Uma piora significante nos escores redução do apetite desde o início até o primeiro e terceiro mês de tratamento [n = 205; F (2,270) = 82,07, p <0,001] foram observados. O alelo G foi significativamente associado com redução do apetite durante o tratamento [F (1,197) = 4,04, p = 0,046]. Uma interação significativa entre o alelo G e o tempo de tratamento também foi observada [F (2,265) = 3,71, p = 0,026]. Portadores do alelo G apresentavam 3,5 vezes o risco de maiores escores de redução do apetite comparados com indivíduos homozigotos para o alelo T (OR = 3,47, 95% (CI) = 1,38-8,77, p = 0,009). Os resultados sugerem uma influência do polimorfismo -75 T> G do gene CES1 na piora da redução de apetite durante o tratamento com MFD em crianças com TDAH. Este é o primeiro estudo farmacogenético de uma associação de efeitos adversos ao MFD com um gene envolvido na farmacocinética deste fármaco, portanto, a replicação é necessária. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatry disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. Methylphenidate (MPH) is the most widely and the only prescribed stimulant drug for ADHD treatment in Brazil, and it has great effectiveness on the treatment for ADHD symptoms. Although adverse effects of methylphenidate are mild, they can have an impact on the short and long term domains of functioning. The most frequently reported adverse effect during treatment is appetite reduction with weight loss. The CES1 gene encodes the enzyme responsible for hydrolysis of the inactive metabolite MPH to ritalin acid before entering the systemic circulation. Although several ADHD pharmacogenetic studies have been published, little attention has been paid to the genetic variability associated with MPH pharmacokinetics. The aim of the present study was to evaluate the association between the -75 T>G (rs3815583) polymorphism CES1 and appetite reduction in children with ADHD. A total of 213 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the study. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The primary outcome measured was the parent-rated Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS). The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and at 1 and 3 months of treatment. A significant worsening in appetite reduction scores from baseline to the first and three months of treatment [n = 205; F (2,270) = 82.07, p<.001] were observed. The G allele was significantly associated with appetite reduction scores during treatment [F (1,197) =4.04, p = .046]. A significant interaction between the G allele and treatment over time for appetite reduction scores was also observed [F (2,265) = 3.71, p = .026]. G allele carriers presented 3.5 times the risk to develop the highest scores of appetite reduction when compared with subjects homozygous for the T allele (OR=3.47, 95% (CI) = 1.38 - 8.77, p = .009). The present results suggest an influence of the CES1 –75 T>G on appetite reduction worsening of with MPH treatment in children with ADHD. This is the first pharmacogenetic report of an association of MPH side effects with a gene involved in the pharmacokinetics of this drug, therefore replication is warranted.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É uma doença bastante complexa, com uma herdabilidade estimada de 76%. A maioria dos estudos moleculares com o TDAH teve como alvo genes codificadores de componentes do sistema dopaminérgico. Entre esses, o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais investigado, sendo considerado um gene de suscetibilidade ao TDAH. Entretanto, ainda existem resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi contribuir para um maior esclarecimento acerca da participação do gene DRD4 na etiologia e nas manifestações clínicas do TDAH. Para tanto, a hipótese de associação do TDAH com o gene DRD4 foi testada através do estudo de quatro polimorfismos: a duplicação de 120 pb e os SNPs -616C>G (rs747302) e -521C>T (rs1800955), todos localizados na região promotora, e o VNTR de 48 pb do exon 3. A amostra foi obtida junto ao Programa do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) e em escolas públicas de Porto Alegre, consistindo de 478 crianças e/ou adolescentes com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. Os polimorfismos do gene DRD4 foram genotipados por PCR convencional seguido de clivagem com endonuclease de restrição quando necessário. A hipótese de associação foi testada por métodos baseados em famílias (Transmit e FBAT) e através de análises dimensionais (PBAT e ANOVA), tanto para cada polimorfismo isoladamente como em haplótipos, tendo-se estimado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os polimorfismos estudados (MLocus). Através do método baseado em famílias, nenhuma das três variantes da região promotora foi associada ao TDAH, seja na amostra clínica total ou em subgrupos de pacientes definidos por diferentes características clínicas (valores de P entre 0,139 e 1). Em relação ao VNTR, houve evidência de associação entre o TDAH e o alelo 2R: observou-se um déficit de transmissão desse alelo dos pais para a prole, através de ambos os programas Transmit e FBAT (valores de P de 0,031 e 0,032, respectivamente), no subgrupo de pacientes do tipo combinado, o que sugere um efeito protetor para esse alelo. Foi detectado um excesso de transmissão do alelo 4R nesse mesmo subgrupo (P=0,017) e no grupo de pacientes que apresentavam as comorbidades transtorno de oposição desafio (TOD) e/ou transtorno de conduta (TC) (P=0.036), ambos através do Transmit, sugerindo um novo alelo de risco na nossa amostra. Esses achados não foram significantes ao se aplicar o FBAT (valores de P de 0,076 e 0,134, respectivamente). As análises dimensionais realizadas não revelaram qualquer associação com nenhum polimorfismo (valores de P entre 0,073 e 0,992). Da mesma maneira, o estudo de haplótipos não teve resultados positivos (valores de P entre 0,234 e 0,981). Houve uma forte evidência de DL entre a duplicação de 120 pb (polimorfismo de posição 5’ mais extrema) e o VNTR de 48 pb (P≤0,001/ D’=0,425 entre o alelo não-duplicado e 2R e P≤0,001/ D’=0,521 entre o alelo duplicado e 7R), mas não entre esses marcadores e os SNPs -616C>G e -521C>T. resultados que confirmam uma estrutura gênica bastante complexa. Embora atípicos, uma vez que o alelo 7R é o considerado de risco pela literatura, nossos achados são plausíveis. É possível que alelos diferentes confiram risco ou proteção ao TDAH em populações diversas. Entender a estrutura e função do gene DRD4 e então estudar sua associação com o TDAH, usando fenótipos definidos através de diferentes abordagens (como, por exemplo, endofenótipos) e diferentes métodos de análise podem ser estratégias mais produtivas do que as empregadas até o momento para elucidar a verdadeira contribuição do loco DRD4 a essa doença. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. It is a very complex disease, with an estimated heritability of 76%. The majority of molecular studies with ADHD had as targets dopaminergic system encoding genes. Among these, dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most investigated locus, being considered an ADHD susceptibility gene. However, there are some conflicting results. The aim of the present study was to contribute to a better understanding of DRD4 role on ADHD etiology and its clinical manifestations. For this, association hypothesis was tested through the study of four polymorphisms: 120 bp tandem duplication, -616C>G (rs747302) and -521C>T (rs1800955) SNPs, all located at promoter region, and 48 bp VNTR of exon 3. The sample was obtained at Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Program of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) and from public schools from Porto Alegre, consisting of 478 children and/or adolescents with ADHD, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The polymorphisms were genotyped through conventional PCR followed by restriction endonuclease cleavage when necessary. Association hypothesis was tested by family-based methods (Transmit and FBAT) and through dimensional analyses (PBAT and ANOVA), for each isolated polymorphism as well as for haplotypes, with linkage disequilibrium (LD) estimated between the studied polymorphisms (MLocus). Using family-based methods, none of the three promoter region variants were associated with ADHD, for either total clinical sample or subgroups of patients defined according to different clinical characteristics (P values ranging from 0.139 to 1). For the VNTR, there was evidence of association between ADHD and 2R allele: it was observed a transmission deficit of this allele from parents to offspring, by both Transmit and FBAT softwares (P values of 0.031 and 0.032, respectively) in the group of combined subtype patients, what suggests a protective effect of this allele. An excess of 4R allele transmission was detected in this same subgroup (P=0.017) and in the group of patients presenting oppositional defiant disorder (ODD) and/or conduct disorder (CD) (P=0.036), with Transmit, suggesting a new risk allele in our sample. These findings were not significant when applying FBAT (P values ranging from 0.076 to 0.134, respectively). Dimensional analyses performed did not reveal association with any polymorphism (P values ranging from 0.073 to 0.992). Haplotype study also did not show positive results (P values ranging from 0.234 to 0.981). There was strong evidence of LD between 120 bp tandem duplication (the most 5’UTR investigated polymorphism) and 48 bp VNTR (P≤0.001/ D’=0.425 between non-duplicated allele and 2R and P≤0.001/ D’=0.521 between duplicated allele and 7R), but not between these markers and -616C>G and -521C>T polymorphisms, results that support a very complex genetic structure. Although unusual, once 7R allele is considered a risk allele by the literature, our findings are plausible. It is possible that different alleles confer risk or protection to ADHD in different populations. To comprehend DRD4 genetic structure and function and then investigate its association with ADHD, using phenotypes defined through different approaches (as endophenotypes, for example) and different methods of analyses might be more productive than strategies applied until now to elucidate the true contribution of DRD4 locus to this disease.

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco. / The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Educação, Programa de Pós-Graduação em Educação, 2012. / Submitted by Elna Araújo (elna@bce.unb.br) on 2012-06-21T23:16:04Z No. of bitstreams: 1 2012_RebecadaSilvaCamposAndrade.pdf: 1477452 bytes, checksum: 6a92d0498dee4f9fa1ce20c632f815fc (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Ferreira de Souza(jaquefs.braz@gmail.com) on 2012-06-22T11:58:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_RebecadaSilvaCamposAndrade.pdf: 1477452 bytes, checksum: 6a92d0498dee4f9fa1ce20c632f815fc (MD5) / Made available in DSpace on 2012-06-22T11:58:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_RebecadaSilvaCamposAndrade.pdf: 1477452 bytes, checksum: 6a92d0498dee4f9fa1ce20c632f815fc (MD5) / Existem evidências de que a utilização de jogos com regras como recurso pedagógico influencia positivamente o desempenho escolar além de beneficiar desenvolvimento moral das crianças. A presente dissertação teve como objetivo investigar a influência desses jogos no desempenho escolar e no desenvolvimento de habilidades sociais de crianças com Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH). Participaram deste estudo 11 crianças (6 do grupo experimental, 5 do grupo controle), 5 professoras e 6 mães. Os resultados indicaram que houve diferença significativa entre os grupos experimental e controle em relação aos pós-testes de escrita (t[9]=2,83; p=0,02), aritmética (t[9]=4,19; p=0,002) e leitura de palavras (t[9]=2,76; p=0,02). Eles demonstram também que houve diferenças significativas entre o pré-teste e o pós-teste de escrita (t[11]=5,13; p=0,001), aritmética (t[11]=7,61; p=0,001), leitura de palavras (t[11]=5,23; p=0,001) e compreensão de orações (t[11]=2,25; p=0,04) do grupo experimental. Corroboram com esses resultados os dados fornecidos pelas crianças, pelas professoras e pelas mães durante a realização da análise qualitativa. Ambos os participantes reconhecem que além do desenvolvimento de habilidades acadêmicas tais como leitura, escrita e aritmética, o uso dos jogos de regras colaborou principalmente para o desenvolvimento da atenção, da concentração e do autocontrole das crianças participantes do grupo experimental. Esses resultados assumem importante relevância na medida em que consubstancia questões metodológicas sobre procedimentos pedagógicos a serem adotados no atendimento de crianças com TDAH. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / There are evidences that the utilization of games as pedagogical resource positively influences the student performance as well as benefices the moral development of the children. This dissertation investigated those influences in the student performance and in the development of social skills of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) children. Tools part of 11 children 6 in the experimental group, 5 in the control group participated in this study, and also 5 teachers and 6 mothers. The results indicated that there were a significant difference between the experimental and the control groups in terms of the post-tests of written skills (t[9] = 2,83; p = 0,02), arithmetic skills (t[9] = 4,19; p= 0,002) and word reading skills (t[9] = 2,76; p = 0,02). They also show that there was significant difference between the pre-test and the post-test of written skills (t[11] = 5,13; p = 0,001), arithmetic skills (t[11] = 7,61; p=0,001), word reading skills (t[11] = 5,23; p=0,001) and text comprehension (t[11] = 2,25; p = 0.04) for the experimental group. All the information provided by the children, teachers and mothers during the qualitative analysis corroborates these results. All the participants recognize that beyond the development of the academic skills, as reading, writing and arithmetic, the employment of games mainly improve the development of the attention, concentration and self-control of the experimental group children. These results become relevant because they substantiate methodological issues about pedagogical procedures to be adopted in the ADHD children attendance.

O sistema de neurotransmissão está envolvido na maioria dos transtornos psiquiátricos e por isso tem sido alvo de muitos estudos genéticos. Genes de receptores e transportadores de neurotransmissores, principalmente do sistema dopaminérgico e serotoninérgico, estão entre os mais estudados; no entanto genes envolvidos com a liberação de tais neurotransmissores também podem estar contribuindo na etiologia desses transtornos. O Complexo SNARE possui um papel central na liberação de neurotransmissores e dessa forma é possível o seu envolvimento no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Sendo o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) um dos transtornos mais comuns, causando prejuízo a milhares indivíduos e a sociedade, esse estudo avaliou o efeito de variantes genéticas do Complexo SNARE sobre o TDAH. Foram avaliadas seis variantes nos principais componentes formadores do complexo: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25), Sintaxina 1A (STX1A), Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/sinaptobrevina) e Sinaptotagmina 1 (SYT1) (SNAP25-rs8636; SNAP25-rs6108461; STX1A-rs2228607; VAMP2-indel26pb; SYT1-rs1880867; SYT1-rs2251214). Encontramos uma associação entre a presença do genótipo GG do SYT1-rs2251214 e o TDAH. Uma exploração mais profunda dessa variante revelou um efeito significativo sobre a idade de início da manifestação dos sintomas, onde o genótipo que confere risco para TDAH (GG) está associado a um início de sintomas mais precoce. Esse genótipo se mostrou ainda associado a diferentes fenótipos externalizantes e comorbidades, o que corrobora com a hipótese de que transtornos externalizantes possuem fatores genéticos em comum. Em suma, o presente estudo destaca a importância da heterogeneidade clínica em estudos genéticos e demonstra um efeito da sinaptotagmina sobre diversos fenótipos externalizantes, reforçando a ideia dos transtornos externalizantes compartilharem fatores genéticos de risco. / The neurotransmitter system is involved in most psychiatric disorders and therefore has been the focus of several genetic studies. Genes encoding neurotransmitter receptors and transporters, mainly regarding the dopamine and serotonin system, are the most studied; however genes involved in the release of such neurotransmitters may also be contributing to the etiology of these disorders. The SNARE complex has a central role in the release of neurotransmitters. Given that Attention Deficit Disorder/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common disorders, causing injury to individuals and society, this study evaluated the effect of gene variants of the SNARE complex on ADHD and related genotypes. We evaluated six variants in the main components forming the SNARE complex: Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25; rs8636; rs6108461), Syntaxin 1A (STX1A; rs2228607) Vesicle-Associated Membrane Protein 2 (VAMP2/synaptobrevin; indel26pb) and synaptotagmin 1 (SYT1; rs1880867; rs2251214). We found an association of SYT1-rs2251214 with susceptibility to ADHD. Further exploration of this variant showed a significant effect on the age of onset of symptoms, in which the genotype that confers risk for ADHD (GG) is associated with early onset of symptoms. Moreover, this genotype was associated with different externalizing phenotypes and comorbidities. Overall, this study highlights the importance of clinical heterogeneity in genetic studies and demonstrates an effect of Synaptotagmin on various externalizing phenotypes, reinforces the idea that externalizing disorders share common genetic risk factors.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade/ impulsividade (TDAH) é um transtorno bastante comum, afetando aproximadamente 5.3% das crianças em idade escolar e 4.4% dos adultos. O Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais (DSM-IV) da Associação Norte-Americana de Psiquiatria divide os sintomas do TDAH em dois grupos: desatenção e hiperatividade/ impulsividade. A contribuição genética é substancial no TDAH e, embora muitos genes sejam considerados como possíveis fatores de susceptibilidade ao transtorno, poucos apresentam claras evidências de associação. No presente estudo, foram abordados polimorfismos em genes candidatos do sistema serotoninérgico. Selecionamos para tanto o polimorfismo MAOA-uVNTR, no gene que codifica a enzima monoamino oxidase A (MAOA), e os polimorfismos HTR2A A-1438G, HTR1B –A161T, T-261G e G861C nos genes codificadores dos receptores de serotonina 2A e 1B.A amostra foi composta por 377 adultos com TDAH. As entrevistas psiquiátricas seguiram os critérios do DSM-IV, utilizando o K-SADS-E para o TDAH e transtorno de oposição desafiante e o SCID-I e MINI para as comorbidades. Os grupos controle foram compostos por 235 homens doadores de sangue e 217 mulheres avaliadas no laboratório de análises da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Os polimorfismos foram genotipados com técnicas envolvendo reação em cadeia da polimerase (PCR), digestão enzimática e eletroforese em gel. Nenhum dos polimorfismos analisados mostrou-se diretamente associado com o TDAH na nossa amostra. No entanto, foi evidenciada associação do alelo de 3 repetições do polimorfismo MAOA-uVNTR com escores mais baixos de QI estimado na amostra de adultos com TDAH (P=0.02). Além disto, a análise haplotípica dos polimorfismos no gene HTR1B evidenciou uma freqüência maior de um haplótipo específico nos pacientes com TDAH e um segundo haplótipo mais freqüente no grupo controle. Nossos resultados sugerem que os polimorfismos analisados neste trabalho não influenciam diretamente o TDAH em adultos. No entanto, apóiam evidências prévias de uma associação entre um haplótipo no gene HTR1B com o TDAH e do envolvimento do gene MAOA em funções cognitivas. / Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) affects aproximately 5.3% of school age children and 4.4% of adults. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) distinguishes two groups of ADHD symptoms, inattention and hyperactivity/ impulsivity. The genetic contribuition in ADHD is substantial and, although many genes are considered as possible susceptibility factors for the disorder, few have shown clear evidences of association. This study investigated polymorphisms in candidate genes of the serotonergic system. We selected the MAOA-uVNTR, in the gene that codes the monoamine oxidase A enzyme (MAOA), and the polymorphisms HTR2A A-1438G, HTR1B –A161T, T-261G and G861C in the genes that code for the serotonin 2A and 1B receptors. The sample was composed by 377 adults with ADHD. The interviews followed the DSM-IV criteria, using the K-SADS-E for ADHD and oppositional defiant disorder, and SCID-I and MINI for comorbidities. The control groups were composed by 235 blood donor men and 217 women recruted from the clinical analysis laboratory of the Pharmacy School of the Federal University of Rio Grande do Sul. The polymorphisms were genotyped with standard techniques comprising PCR, enzymatic digestion and gel electrophoresis. None of the polymorphisms analyzed showed direct association with ADHD. However, there is an association between the 3-repeat allele of the MAOA-uVNTR polymorphim and lower estimated IQ scores in the sample of adult ADHD (P=0.02). Moreover, the haplotype analysis of the polymorphisms in the HTR1B gene showed a high frequency of a specific haplotype in ADHD patients and a second haplotype more frequent in the control group. Our results suggest that the polymorphisms analyzed in this study do not influence directly the ADHD in adults. However, support previous evidences of an association between ADHD and a haplotype in the HTR1B gene and the involvement of the MAOA gene in cognitive functions.

Existem muitos tratamentos para o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos. O metilfenidato é a medicação mais estudada neste transtorno. Embora eficaz, pouco se sabe sobre os fatores associados ao início e ao abandono do metilfenidato em adultos com TDAH. Diversas variáveis sócio-demográficas e clínicas associadas ao início e à permanência em uso de metilfenidato foram avaliadas neste estudo prospectivo de adultos atendidos em um ambulatório especializado em TDAH. Foram diagnosticados 320 pacientes de acordo com os critérios do DSM-IV. O diagnóstico de TDAH foi realizado com a versão para o português do K-SADS, adaptada para adultos. A presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado, seguido de análise dos resíduos. As associações significativas (p ≤ 0,05) foram incluídas conjuntamente em uma regressão logística. Variáveis contínuas foram analisadas através de ANOVA. O abandono pré-tratamento com metilfenidato esteve associado aos diagnósticos de transtorno bipolar e de pânico em remissão e aos diagnósticos atuais de depressão maior, abuso de álcool e transtorno opositor desafiante. A fobia social (atual e em remissão) foi associada ao abandono do tratamento após o início do metilfenidato. Fatores sócio-demográficos e gravidade do TDAH não foram associados aos desfechos estudados. Os achados deste estudo sugerem que as comorbidades desempenham um papel importante no desfecho do tratamento do TDAH em adultos. / There are many treatments available to adult Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). The most studied medication in this disorder is methylphenidate. Although effective, little is known about factors associated to pretreatment attrition and dropout from methylphenidate in adults with ADHD. The present study evaluates several sociodemographic and clinical variables possibly associated to pretreatment attrition (non-attendance and refusal) and dropout from methylphenidate in a sample of adult ADHD patients in a prospective naturalistic design. Three hundred and twenty subjects were evaluated according DSM-IV criteria. ADHD diagnosis was performed with the Portuguese version of KSADS adapted to adults and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with SCID-IV. Comparisons between categorical variables were performed with the chi-square test followed by residual analysis. All significant associations (p ≤ 0.05) were included in a logistic regression analysis. Continuous variables were analyzed by ANOVA. Non-attendance was more common among patients with lifetime diagnoses of bipolar and panic disorders, and current diagnoses of major depressive episode, alcohol abuse and oppositional defiant disorder. Dropout was associated with current and lifetime social phobia. Sociodemographic factors and ADHD severity were not associated to treatment outcomes. The present findings suggest that psychiatric comorbid disorders have a major role in methylphenidate outcomes in adults with ADHD.

Resumo não disponível

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É uma doença bastante complexa, com uma herdabilidade estimada de 76%. A maioria dos estudos moleculares com o TDAH teve como alvo genes codificadores de componentes do sistema dopaminérgico. Entre esses, o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais investigado, sendo considerado um gene de suscetibilidade ao TDAH. Entretanto, ainda existem resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi contribuir para um maior esclarecimento acerca da participação do gene DRD4 na etiologia e nas manifestações clínicas do TDAH. Para tanto, a hipótese de associação do TDAH com o gene DRD4 foi testada através do estudo de quatro polimorfismos: a duplicação de 120 pb e os SNPs -616C>G (rs747302) e -521C>T (rs1800955), todos localizados na região promotora, e o VNTR de 48 pb do exon 3. A amostra foi obtida junto ao Programa do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) e em escolas públicas de Porto Alegre, consistindo de 478 crianças e/ou adolescentes com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. Os polimorfismos do gene DRD4 foram genotipados por PCR convencional seguido de clivagem com endonuclease de restrição quando necessário. A hipótese de associação foi testada por métodos baseados em famílias (Transmit e FBAT) e através de análises dimensionais (PBAT e ANOVA), tanto para cada polimorfismo isoladamente como em haplótipos, tendo-se estimado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os polimorfismos estudados (MLocus). Através do método baseado em famílias, nenhuma das três variantes da região promotora foi associada ao TDAH, seja na amostra clínica total ou em subgrupos de pacientes definidos por diferentes características clínicas (valores de P entre 0,139 e 1). Em relação ao VNTR, houve evidência de associação entre o TDAH e o alelo 2R: observou-se um déficit de transmissão desse alelo dos pais para a prole, através de ambos os programas Transmit e FBAT (valores de P de 0,031 e 0,032, respectivamente), no subgrupo de pacientes do tipo combinado, o que sugere um efeito protetor para esse alelo. Foi detectado um excesso de transmissão do alelo 4R nesse mesmo subgrupo (P=0,017) e no grupo de pacientes que apresentavam as comorbidades transtorno de oposição desafio (TOD) e/ou transtorno de conduta (TC) (P=0.036), ambos através do Transmit, sugerindo um novo alelo de risco na nossa amostra. Esses achados não foram significantes ao se aplicar o FBAT (valores de P de 0,076 e 0,134, respectivamente). As análises dimensionais realizadas não revelaram qualquer associação com nenhum polimorfismo (valores de P entre 0,073 e 0,992). Da mesma maneira, o estudo de haplótipos não teve resultados positivos (valores de P entre 0,234 e 0,981). Houve uma forte evidência de DL entre a duplicação de 120 pb (polimorfismo de posição 5’ mais extrema) e o VNTR de 48 pb (P≤0,001/ D’=0,425 entre o alelo não-duplicado e 2R e P≤0,001/ D’=0,521 entre o alelo duplicado e 7R), mas não entre esses marcadores e os SNPs -616C>G e -521C>T. resultados que confirmam uma estrutura gênica bastante complexa. Embora atípicos, uma vez que o alelo 7R é o considerado de risco pela literatura, nossos achados são plausíveis. É possível que alelos diferentes confiram risco ou proteção ao TDAH em populações diversas. Entender a estrutura e função do gene DRD4 e então estudar sua associação com o TDAH, usando fenótipos definidos através de diferentes abordagens (como, por exemplo, endofenótipos) e diferentes métodos de análise podem ser estratégias mais produtivas do que as empregadas até o momento para elucidar a verdadeira contribuição do loco DRD4 a essa doença. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. It is a very complex disease, with an estimated heritability of 76%. The majority of molecular studies with ADHD had as targets dopaminergic system encoding genes. Among these, dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most investigated locus, being considered an ADHD susceptibility gene. However, there are some conflicting results. The aim of the present study was to contribute to a better understanding of DRD4 role on ADHD etiology and its clinical manifestations. For this, association hypothesis was tested through the study of four polymorphisms: 120 bp tandem duplication, -616C>G (rs747302) and -521C>T (rs1800955) SNPs, all located at promoter region, and 48 bp VNTR of exon 3. The sample was obtained at Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Program of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) and from public schools from Porto Alegre, consisting of 478 children and/or adolescents with ADHD, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The polymorphisms were genotyped through conventional PCR followed by restriction endonuclease cleavage when necessary. Association hypothesis was tested by family-based methods (Transmit and FBAT) and through dimensional analyses (PBAT and ANOVA), for each isolated polymorphism as well as for haplotypes, with linkage disequilibrium (LD) estimated between the studied polymorphisms (MLocus). Using family-based methods, none of the three promoter region variants were associated with ADHD, for either total clinical sample or subgroups of patients defined according to different clinical characteristics (P values ranging from 0.139 to 1). For the VNTR, there was evidence of association between ADHD and 2R allele: it was observed a transmission deficit of this allele from parents to offspring, by both Transmit and FBAT softwares (P values of 0.031 and 0.032, respectively) in the group of combined subtype patients, what suggests a protective effect of this allele. An excess of 4R allele transmission was detected in this same subgroup (P=0.017) and in the group of patients presenting oppositional defiant disorder (ODD) and/or conduct disorder (CD) (P=0.036), with Transmit, suggesting a new risk allele in our sample. These findings were not significant when applying FBAT (P values ranging from 0.076 to 0.134, respectively). Dimensional analyses performed did not reveal association with any polymorphism (P values ranging from 0.073 to 0.992). Haplotype study also did not show positive results (P values ranging from 0.234 to 0.981). There was strong evidence of LD between 120 bp tandem duplication (the most 5’UTR investigated polymorphism) and 48 bp VNTR (P≤0.001/ D’=0.425 between non-duplicated allele and 2R and P≤0.001/ D’=0.521 between duplicated allele and 7R), but not between these markers and -616C>G and -521C>T polymorphisms, results that support a very complex genetic structure. Although unusual, once 7R allele is considered a risk allele by the literature, our findings are plausible. It is possible that different alleles confer risk or protection to ADHD in different populations. To comprehend DRD4 genetic structure and function and then investigate its association with ADHD, using phenotypes defined through different approaches (as endophenotypes, for example) and different methods of analyses might be more productive than strategies applied until now to elucidate the true contribution of DRD4 locus to this disease.