O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) inclui sintomas de desatenção, impulsividade e hiperatividade acometendo aproximadamente 5% das crianças em idade escolar e 2,5% dos adultos. Um dos mecanismos fisiopatológicos propostos para o TDAH é uma resposta disfuncional ao estresse. O eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) desempenha um importante papel na regulação dos neurotransmissores do sistema nervoso central e no comportamento, estando envolvido em funções relacionadas com atenção, emoção, aprendizado e memória. O receptor mineralocorticóide (MR) é o principal receptor envolvido no desencadeamento inicial da resposta ao estresse e tem um papel fundamental na modulação do eixo HPA. Por este motivo, o gene do MR (NR3C2) é um gene candidato para associação com o TDAH. Há evidências que o alelo Val do polimorfismo MRI180V (rs5522) esteja envolvido na vulnerabilidade a transtornos psiquiátricos e funções cognitivas. Nós testamos possíveis associações entre o MRI180V com o TDAH e com variáveis relacionadas em uma amostra brasileira de 478 pacientes adultos com TDAH e 597 doadores de sangue pareados quanto a variáveis demográficas. O polimorfismo MRI180V não está associado ao TDAH (χ² = 2.71, P = 0.26), mas portadores do alelo Val apresentaram escores mais elevados de desatenção (F = 5.5, P = 0.02) e de hiperatividade/impulsividade (F = 6.47; P = 0.01) comparados aos pacientes com TDAH não portadores do alelo. Apesar da viabilidade biológica desses resultados preliminares, estes devem ser vistos com cautela e aguardam por replicações. / Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a disorder of inattention, impulsivity, and hyperactivity which is prevalent in ~ 5% of school-aged children and persist in 2,5% of adults. One of the proposed pathophysiological mechanisms is a blunted stress response. The hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis plays an important role in the central nervous system neurotransmitters regulation and behavior, involved in biological functions such as attention, emotion, learning and memory. The mineralocorticoid receptor (MR) is the main receptor involved in the initial triggering of stress response. For this reason, the MR gene (NR3C2) is a candidate gene for association to ADHD. There is evidence that the Val allele of the MRI180V polymorphism (rs5522) is involved in the vulnerability to psychiatric disorders and cognitive functions. We tested the possible association between MRI180V with ADHD and comorbid psychiatric disorders in a Brazilian sample of 478 ADHD adult patients and 597 matched blood donors. The MRI180V polymorphism was not associated with ADHD (χ² = 2.71, P = 0.26), but carriers of the Val allele presented slightly higher inattention (F = 5.5, P = 0.02) and hyperactivity/impulsivity (F = 6.47; P = 0.01) scores compared to ADHD patients non-carriers. Despite of the biological plausibility of these findings, these preliminary results should be viewed with caution and wait for replications.

O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos é relativamente pouco estudado, especialmente fora dos Estados Unidos e Europa. Menos ainda é conhecido sobre a heterogeneidade do problema, caracterizada por subtipos, comorbidades ou endofenótipos. No presente conjunto de estudos, avaliamos uma amostra de pacientes adultos descendentes de europeus com TDAH. Uma entrevista diagnóstica ampla identificou os desfechos clínicos que incluíam a gravidade, os subtipos e as comorbidades. Inicialmente, os instrumentos necessários para realizar o diagnóstico de TDAH e o transtorno opositor desafiante (TOD) foram contextualizados para a sua utilização na idade adulta. A concordância entre observadores foi aferida, demonstrando-se que o diagnóstico poderia ser feito de maneira homogênea pela equipe de pesquisadores. A investigação da heterogeneidade clínica teve por base uma amostra de 219 pacientes, sendo 117 (53,5%) do subtipo combinado, 88 (40%) desatentos e 14 (6,5%) hiperativos. Os subtipos de TDAH mostraram-se válidos para adultos de ambos os sexos. A razão homens:mulheres na amostra foi 1,1:1. O gênero não influencia a relação entre os subtipos e as comorbidades. As mulheres apresentaram uma maior incidência de transtornos de ansiedade e os homens maior incidência de transtornos por uso de substâncias e transtorno de personalidade anti-social. Adultos com TDAH do subtipo combinado, de ambos os sexos, obtiveram mais freqüentemente o diagnóstico de transtorno de conduta e TOD do que indivíduos desatentos. Os dados também sugerem uma equivalência transcultural do fenótipo de TDAH. O estudo de associação avaliou 270 pacientes adultos com TDAH e 218 controles. O polimorfismo 5-HTTLPR não se mostrou associado com o TDAH ou às comorbidades avaliadas. Entretanto, os portadores do alelo S apresentaram níveis mais elevados de desatenção e de procura de novidades. Este estudo nos permitiu observar que uma menor expressão do transportador de serotonina pode acarretar numa maior severidade do TDAH de adultos (maior desatenção) e influenciar o perfil de temperamento apresentado por estes pacientes (maior procura de novidades). Este conjunto geral de resultados estimula novos estudos sobre a heterogeneidade genética e fenotípica do TDAH em adultos. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is relatively poorly investigated, especially outside the United States and Europe. Even less is known about its heterogeneity defined by subtypes, comorbidity or endophenotypes. In the present thesis, we evaluated an adult European descent ADHD sample. A comprehensive diagnostic interview identified the clinical outcomes including severity, subtypes and comorbidity. Initially, the instruments to diagnose the disorder and oppositional defiant disorder (ODD) were contextualized to use in adult patients. The interrater reliability was measured, showing that the research team could obtain the ADHD diagnosis homogenously. The investigation on the clinical heterogeneity was performed with 219 patients, where 117 (53.5%) were combined, 88 (40%) inattentive and 14 (6.5%) hyperactive. The adult ADHD subtypes presented crossgender validity. The male:female ratio was 1.1:1. Gender did not moderate the relationship between subtypes and comorbidity. Women presented a higher incidence of anxiety disorders and men a higher incidence of substance use disorders and anti-social personality disorder. ADHD adults of the combined subtype of both genders presented a higher frequency of conduct disorder and ODD than inattentives. Data also suggested a cross-cultural equivalence of the ADHD phenotype. The genetic association study evaluated 270 patients and 218 controls. The 5-HTTLPR polymorphism was not associated with the ADHD diagnosis or comorbidities. However, S allele carriers presented higher scores of inattention and novelty seeking. These results suggest that a smaller expression of the serotonin transporter results in a higher adult ADHD severity (higher inattention) and influence the temperament profile (higher novelty seeking). The overall results stimulate further research on the clinical and genetic heterogeneity of adult ADHD.

Orientador : Iverson Ladewig / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Educação Física. Defesa: Curitiba, 2007 / Inclui bibliografia / Área de concentração: Exercício e esporte / Resumo: o objetivo principal de todos os profissionais que estão envolvidos no processo da educação infantil é fazer com que seus alunos aprendam e para isso o papel da atenção é fundamental. O ambiente de ensino proporciona inúmeros estímulos irrelevantes à tarefa que está· sendo ensinada, e para que a criança possa aprender é preciso descartar essas informações tornando essencial o papel da atenção seletiva. Dependendo da faixa etária as crianças podem ter dificuldades de descartar as informações irrelevantes por não ter a atenção seletiva totalmente desenvolvida, o que pode causar problemas de aprendizagem. Essa situação pode se agravar quando se trata de crianças com desatenção, cuja dificuldade é a manutenção da atenção por um longo período de tempo, ocasionando dificuldade de aprendizagem. As dicas de aprendizagem são estratégias de ensino que visam dirigir o foco de atenção do aluno para os pontos mais importantes da tarefa que est· sendo ensinada. Assim sendo, o objetivo deste estudo foi o de verificar a eficiência das dicas de aprendizagem no trabalho com crianças com características comportamentais de desatenção utilizando-se de algumas habilidades do tênis de campo, denominadas nesta pesquisa de fatores técnicos. Participaram deste estudo 45 crianças de ambos os sexos, com idade entre 7 e 11 anos, com e sem características comportamentais de desatenção. A seleção das crianças com características de desatenção foi realizada através do teste DSM-IV. As crianças foram divididas 4 grupos: CdD (com característica de desatenção e com dicas), CdS (com característica de desatenção e sem dicas), SdD (sem características de desatenção e com dicas) e SdS (sem características de desatenção e sem dicas). O trabalho foi realizado durante 6 aulas, e cada criança rebateu 50 bolinhas por aula. Os grupos CdD e SdD receberam explicações técnicas do movimento mais as dicas de aprendizagem e os grupos CdS e SdS recebiam apenas as explicações técnicas. Ao todo foram ensinados 6 fatores técnicos (empunhadura, visualização, posicionamento do corpo na batida de direita, posicionamento da raquete na batida, posição de espera em relação ao corpo e posição de espera em relação ‡ quadra) e cada fator técnico teve uma dica de aprendizagem. Para a avaliação da aprendizagem foram realizados o pré-teste antes do início das aulas, o pós-teste logo após o final das aulas e a retenção dez dias após o pós-teste. O tratamento estatístico foi realizado através dos testes não paramétricos Kruskal-Wallis para comparar a aprendizagem entre os grupos, Wilcoxon Matched Pairs Test para verificar a aprendizagem dentro dos grupos e a análise descritiva através da mediana e o desvio padrão. Na comparação entre os grupos na retenção só não houve significância na empunhadura, portanto foram encontrados indícios da eficiência das dicas de aprendizagem na maioria dos fatores técnicos, apesar de não terem sido encontradas diferenças na comparação direta entre os grupos com características de desatenção. / Abstract: The main objective of every professional involved in the process of children education is to make their students learn; therefore the role of attention is fundamental. The learning environment provides several irrelevant stimuli to the task being taught, and it is necessary to discard this information so that the child can learn, making essential the role of selective attention. Depending on the children's age they may have difficulties discarding this irrelevant information because they don't have their selective attention totally developed, what may cause learning problems. This situation may become worse when dealing with children's with inattention, whose difficulty is the maintenance of attention for a long period of time, causing difficulty in learning. Learning cues are strategies of learning that aim to direct the studentís focus of attention to the most important points of the task that is being taught. Therefore, the objective of this study was verify the efficiency of learning cues while the working with children with behavioral characteristics of inattention using some skills of the tennis game, referred in this research as technical factors. Forty-five children of both genders, with ages between 7 and 11 years old, with and without behavioral characteristics of inattention, participated in this study. The selection of children with behavioral characteristics of inattention was performed using the DSM-IV test. The children were divided into four groups: CdD (with behavioral characteristics of inattention and with cues), CdS (with behavioral characteristics of inattention and without cues), SdD (without behavioral characteristics of inattention and with cues), SdS (without behavioral characteristics of inattention and without cues). The work was performed in six classes, and each child struck 50 balls per class. The groups CdD and SdD received technical explanations of the movements and learning cues, and the groups CdS and SdS received just the technical explanations. Altogether, 6 technical factors were taught (handling, visualization, positioning of the body for the right stroke, positioning of the racket, ready position in relation to the body and ready position in relation to the court) and each technical factor had one learning cue. For the evaluation of learning a pre-test before the beginning of the classes, and a post-test after the final of the classes, and a retention test ten days after the post-test were performed. The statistical treatment was performed using the nonparametric tests of Kruskal-Wallis to compare the learning among the groups, Wilcoxon Matched Pairs Test to verify learning within the groups, and the descriptive analysis through the median and standard error. The results have indicate no significance on the retention test for handling, therefore indications of the efficiency of learning cues were found for the majority of the technical factors, even though no differences were found in the direct comparison between the groups with the behavioral characteristic of inattention.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-02-29Bitstream added on 2014-06-13T19:51:04Z : No. of bitstreams: 1 rossi_lr_me_bauru.pdf: 747104 bytes, checksum: 7ee025a8915725b2392212fdab1718c6 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O TDAH constitui um dos mais importantes transtornos do desenvolvimento dentre os problemas que afetam as crianças em suas relações com seu meio familiar, escolar e social. O objetivo deste trabalho foi analisar a eficácia de um programa interventivo pedagógico-comportamental sobre TDAH para professores, a partir da avaliação da definição e identificação de sintomas do transtorno e, ainda, da indicação de alunos como possíveis portadores do mesmo. Analisou-se, também, o desempenho cognitivo e escolar dos alunos indicados. Para verificar os objetivos propostos dois estudos foram conduzidos sendo que o primeiro verificou o nível de informação dos professores sobre TDAH e o índice de indicações e, o segundo, analisou os efeitos do programa de intervenção e descreveu o desempenho escolar e intelectual dos alunos indicados. Participaram do primeiro estudo, 39 professores e do segundo, 15 deles, 84 pais e 86 alunos, de duas escolas municipais, de uma cidade de porte pequeno, do interior paulista. Para avaliar os conhecimentos sobre TDAH dos professores três instrumentos foram elaborados para este estudo: Inventário para Identificação de Sintomas de TDAH, Protocolo para definição de TDAH e indicação dos alunos com o transtorno e o Protocolo para Hipótese Diagnóstica de TDAH – versão para professores e para pais. Para avaliar o desempenho escolar das crianças foi utilizado o Teste de Desempenho Escolar (TDE) e para avaliar o desempenho intelectual foi utilizado as Matrizes Progressivas Coloridas de Raven – Escala Especial. Os resultados do Estudo 1 revelaram que 75% dos professores acertaram menos que 70% do conteúdo avaliado, assim como, não sabem definir TDAH. Mostraram, também, que 55% dos professores da Escola 1, mais experientes, acertaram mais de 71% das questões propostas... / ADHD is one of the most important behavioral disorders among problems that affect children in their relationship with family, school and social environment. This study aimed at analyzing the efficacy of an interventive pedagogical-behavioral program on ADHD for teachers, based on the evaluation of definition and identification of symptoms of such disorder, as well as of the indication of students who were possible carriers of ADHD. The study also analyzed such sudents’ cognitive and school performance. In order to check the aims proposed two studies were conducted. The first study verified the level of information of the teachers about ADHD and the percentage of students indicated as ADHD carriers, whereas the second study analyzed the effects of the intervention program as well as described school and intellectual performance of the students indicated. The first research involved 39 teachers and the second one involved 15, 84 parents and 86 students from two municipal schools of a small city in the countryside of São Paulo state. Three instruments were used in order to evaluate teachers’ knowledge about ADHD: Inventory for the Identification of ADHD Symptoms, Protocol for the Definition of ADHD and the Indication of Students Carriers of ADHD, and Protocol for the ADHD Diagnosis Hypothesis – versions for parents and for teachers. In order to evaluate students’ school performance, Academic Performance Index (API) was employed, and in order to evaluate their intelectual performance, Raven Colored Progressive Matrices Test-Special Scale was used. The results of the first research showed that 75% of the teachers got right answers in less than 70% of the content evaluated; they also do not know how to define ADHD. Results also showed that 55% of the teachers from School 1, more experienced, got right answers for more than... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:08:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000389349-Texto+Completo-0.pdf: 1847403 bytes, checksum: cb4fafc7f82ead756c1aea7df652692e (MD5) Previous issue date: 2007 / The Hyperactivity/Attention Deficit Disorder (HADD) and the Behavior Disorder (BD) reflect on the life of the child and the adolescent in an invasive fashion, breaking up the expected development for that age range. The damages caused occur in several areas (social placement, interpersonal relations), generating family and personal problems. On the other hand, many adverse family circumstances may be associated to problems of child and adolescent behavior. Based on that, this thesis approaches these topics in two section, theoretical and empirical. The theoretical study, through a revision of the literature, refers to the role of the family and school environment in the background of the subjects, in both the psychic and the social and emotional aspects, regarding the global, healthy development of the child and the adolescent. It lays out the features associated to the hyperactivity/attention deficit and behavior disorders, highlighting the factors within the family and the school environments that may favor the accentuating or the minimizing of their clinical manifestations. The empirical study responds to the research project that originated this thesis and aimed at checking whether children with Behavior Disorder, Oppositional Defiance Disorder and Hyperactivity/Attention Deficit Disorder, when tested against the Family Apperception Test (FAT), tend to provide more responses that denote the apperception of a more conflictive or dysfunctional family functioning than the responses given by children without these disorders. 32 male and female children, aged 06 to 11, divided into two groups (G1 clinical and G2 non-clinical) of 16 subjects participated The instruments used were: a sociodemographical data file, the Child Behavior Checklist – CBCL, the Raven Color Progress Matrix Test – Special Scale and the FAT. The results show significant association between the non-clinical group type and the conflictive response category for pictures 4 (the shop, p=0. 028), 11 (the delay, p=0. 017) and 18 (the trip, p=0. 003). Pictures 7 (the kitchen, p=0. 020), 9 (school tasks, p=0. 019), 11(bed time, p=0. 031) and 18 (the trip, p<0. 001) prove that the non-clinical group found more positive solutions for their conflicts, as compared to the clinical group. In the results for categories, limit imposition, boundaries and kind of system, no association with statistical significance was found. / O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno de Conduta (TC) repercutem na vida da criança e do adolescente de forma invasiva, rompendo com o desenvolvimento esperado para esta faixa etária. Os prejuízos causados ocorrem em diversas áreas (relações interpessoais, inserção social) gerando problemas familiares e pessoais. Por outro lado, muitas circunstâncias familiares adversas podem estar associadas a problemas de comportamento nas crianças e adolescentes. Com base nisso, esta dissertação aborda estes tópicos em duas seções, uma teórica e outra, empírica. O estudo teórico, através de uma revisão da literatura, faz referência ao papel do ambiente familiar e escolar na formação dos sujeitos, tanto no aspecto psíquico, como social e emocional, tendo em vista o desenvolvimento global, saudável, da criança e do adolescente. Expõe as características associadas dos transtornos de déficit de atenção/hiperatividade e de conduta, destacando os fatores do ambiente familiar e escolar que podem favorecer para acentuar ou minimizar as manifestações clínicas dos mesmos. O estudo empírico, responde ao projeto de pesquisa que deu origem a esta dissertação, e teve como objetivo verificar se crianças que apresentam Transtorno de Conduta, Transtorno Desafiador Opositivo e Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade tendem a dar, quando testadas com o Teste de Apercepção Familiar (FAT), mais respostas que denotem a apercepção de um funcionamento familiar mais conflitivo ou disfuncional do que as respostas dadas por crianças sem estes transtornos. Participaram 32 crianças dos sexos masculino e feminino, com idades entre 06 e 11 anos, divididas em dois grupos (G1 clínico e G2 não clínico) de 16 sujeitos. Os instrumentos utilizados foram: uma ficha de dados sociodemográficos, a Child Behavior Checklist – CBCL, o Teste Matrizes Progressivas Coloridas de Raven – Escala Especial e o FAT. Os resultados mostraram associação significativa entre o tipo de grupo não-clínico e a categoria de resposta conflito para as lâminas 4 (da loja, p=0,028), 11 (do atraso, p=0,017) e 18 (da viagem, p=0,003). Constata-se nas lâminas 7 (da cozinha, p=0,020), 9 (das tarefas escolares, p=0,019), 11 (da hora de dormir, p=0,031) e 18 (da viagem, p<0,001), que o grupo não-clínico encontrou mais soluções positivas para seus conflitos, em comparação com o grupo clínico. Nos resultados para as categorias, imposição de limites, fronteiras e tipo de sistema não foi identificada associação com significância estatística.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:02:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000446789-Texto+Completo-0.pdf: 3416943 bytes, checksum: 964084bba40e43672000500c49880011 (MD5) Previous issue date: 2013 / The general aim of this work was to analyze the reading comprehension process of texts with pronominal anaphora by children that have attention deficit hyperactivity disorder or dyslexia. The sample studied consisted of 75 children that speak German and attended from third to seventh grade. Three groups were organized: children with ADHD diagnosis or with dyslexia and children with no disorders, who read two texts of 80 words each. The eye movements of all participants were recorded and, to make sure they were reading with attention, two activities that tested reading comprehension were proposed. The specific objectives of this study were: 1) to test the necessary demand of time for reading comprehension of texts with pronominal anaphora in children that have attention deficit hyperactivity disorder and dyslexic children. 2) to examine the process of resolution of pronominal anaphora in children; 3) to verify the processing of pronominal anaphora in children that have attention deficit hyperactivity disorder and dyslexic children. All objectives proposed were achieved, leading to following conclusions: 1) children with disorders may have results as good as of the control group in reading comprehension tests, however, they need more time; 2) children with disorders carry out atypical eye movements both in fixation and in saccade; 3) the processing of pronominal anaphora in children happens the moment they see the pronoun and not in the following words; 4) children with disorders have difficulty to process the pronominal anaphora, especially dyslexic children. / O presente trabalho teve como objetivo geral analisar a compreensão em leitura de textos com presença de anáforas pronominais em crianças com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e em crianças disléxicas. A amostra estudada compôs-se de 75 crianças falantes de Língua Alemã, que frequentavam a terceira até a sexta série. Foram organizados três grupos: crianças com diagnóstico de TDAH ou com dislexia e crianças sem transtornos, que leram dois textos de 80 palavras cada um deles. Os movimentos oculares de todos os participantes foram gravados e, para certificação de uma leitura com atenção, foram realizadas duas atividades que testaram a compreesão em leitura. Esta pesquisa teve como objetivos específicos: 1) testar a demanda de tempo necessária para a compreensão de textos com presença de anáforas pronominais em crianças com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e em crianças disléxicas; 2) examinar o processo de resolução de anáforas pronominais em crianças; 3) verificar o processamento da anáfora pronominal em crianças com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e em crianças disléxicas. Todos os objetivos propostos foram alcançados, resultando nas seguintes conclusões: 1) as crianças com os transtornos podem obter resultados tão bons quanto as do grupo controle em testes de compreensão em leitura, mas necessitam de mais tempo para isso; 2) as crianças com transtornos realizam movimentos oculares atípicos tanto nas fixações quanto nas sacadas; 3) o processamento da anáfora pronominal em crianças se dá no momento em que elas visualizam o pronome e não nas palavras seguintes; 4) as crianças com transtornos têm dificuldade em processar a anáfora pronominal, em especial as crianças disléxicas.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma doença psiquiátrica de etiologia complexa, muito comum em crianças e adolescentes. Caracteriza-se pelos sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, além de uma alta taxa de comorbidade com transtornos disruptivos do comportamento. Em relação a sua neurobiologia, uma hipótese atualmente aceita é de que crianças com TDAH apresentam um déficit funcional significativo do córtex pré-frontal, com um aparente desequilíbrio de catecolaminas. A enzima Catecol-O-metiltransferase (COMT) atua na degradação de catecolaminas na fenda sináptica e é responsável pela maior parte da degradação de dopamina no córtex pré-frontal. Dessa forma, esta enzima age diretamente no balanço dopaminérgico e noradrenérgico. O polimorfismo Val158Met do gene COMT ocasiona uma troca de aminoácidos, afetando sua termoestabilidade enzimática. Estudos indicam que esta variação enzimática da COMT tem um papel relevante na heterogeneidade fenotípica encontrada no TDAH, podendo estar envolvida no surgimento de transtornos disruptivos do comportamento. Em relação ao tratamento, o fármaco comumente prescrito é o metilfenidato. Este medicamento parece agir diretamente no aumento dos níveis de catecolaminas na fenda sináptica, através do bloqueio do transportador de dopamina e de noradrenalina. Devida a ação direta da COMT na degradação de catecolaminas e a importância do nível desses neurotransmissores na melhora da sintomatologia do TDAH, fazse também necessário o conhecimento sobre o possível efeito farmacogenético do gene no transtorno. Um total de 473 crianças foram genotipadas para o polimorfismo Val158Met. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foi realizado através de três estágios, previamente descrito na literatura. Dentre esses pacientes, 251 satisfizeram os critérios de inclusão para participar do estudo farmacogenético. Variáveis que poderiam atuar como potenciais confundidores foram analisadas. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos sintomas foi baseada na Escala de Swanson, Nolan e 4 Pelham versão IV, e aplicada pelos psiquiatras (sem o conhecimento dos genótipos dos pacientes) antes do tratamento e no primeiro e terceiro mês de tratamento Pacientes com o genótipo Val/Val mostraram uma taxa 12% maior de transtornos disruptivos do comportamento quando comparados com indivíduos portadores do alelo Met (2 = 5,729, p = 0,017, OR = 1,62). De acordo com o teste farmacogenético, foi encontrado um efeito significante do tempo de tratamento (n = 112; F2,231 = 5,35, p = 0,005) e do gene COMT (F1,148 = 5,02, p = 0,027) na melhora clínica dos escores de oposição. Além disso, também foi vista uma interação significante entre a presença do alelo Met e o tempo de tratamento nos escores de oposição nesse período (F2,229 = 6,40, p = 0,002). Nossos resultados indicam que existe uma diferença significante na presença de transtorno disruptivo do comportamento em crianças com TDAH, de acordo com o genótipo do polimorfismo Val158Met. O genótipo Val/Val parece predizer a presença desse comportamento antissocial em crianças com TDAH. Além disso, nosso estudo farmacogenético mostrou um efeito prejudicial do genótipo Val/Val na melhora clínica dos sintomas de oposição em meninos com TDAH tratados com metilfenidato. / Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that affects children and adolescents worldwide. This disorder is defined by symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. Comorbidity with other disorders, such as Disruptive Behaviour Disorders (DBD) is very common. Regarding ADHD‟s neurobiology, there is a hypothesis that children with ADHD have prefrontal cortex (PFC) deficits with inadequate catecholamine transmission. The enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) degrades catecholamines and it has been suggested that it plays a key role in prefrontal cortical functioning. COMT accounts for most of the degradation of dopamine in the PFC. The Val158Met polymorphism is functional. It affects the thermostability of the protein. Several studies suggest that this variation in COMT has a relevant role in ADHD heterogeneity, and it can lead to emergence of DBD. Methylphenidate (MPH) is the most widely used drug to treat ADHD. The effect of MPH on catecholaminergic pathways results in an improvement of the PFC functioning by blockade of dopamine and norepinephrine transporters. Due to action of COMT in catecholaminergic balance, it is necessary to know about the pharmacogenetic effect of COMT in ADHD. A sample of 473 children with ADHD was genotyped for the Val158Met polymorphism. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Around these patients, 251 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the pharmacogenetic study. Potential confounders were evaluated. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The outcome measure was the parent-rated oppositional subscale of the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV. The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and in the first and third months. Patients homozygous for Val allele showed a higher frequency of DBD (+ 12%) than Met allele carriers (2 = 5.729, p = 0.017, OR = 1.62). We detected 6 significant improvement in SNAP-IV oppositional scores from baseline to the first and three months of treatment (n = 112; F2,231 = 5.35, p = 0.005). A significant effect of the presence of Met allele during three months of treatment (F1,148 = 5.02, p = 0.027), and a significant interaction between the Met allele and treatment over time for the SNAP-IV oppositional scores during this period of treatment (F2,229 = 6.40, p = 0.002) were both observed. Therefore, our results indicate that there is a significant difference in the presence of disruptive behavior disorders in children with ADHD according to Val158Met genotype. This antisocial behavior in children with ADHD seems to be predicted by Val/Val genotype in COMT gene. Moreover, pharmacogenetic results suggest an effect of the COMT genotype on the trajectory of ODD symptoms improvement with MPH treatment in boys with ADHD.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. Os estudos moleculares nos últimos anos não foram suficientes para entender a base genética do transtorno nem esclarecer quais os genes envolvidos, devido ao pequeno efeito de cada um e da interação entre genes e destes com fatores ambientais. Estudos recentes sugerem que os sintomas de hiperatividade/impulsividade do TDAH podem ser devido à falha da inibição comportamental resultante de uma modulação inapropriada das sinalizações GABA e glutamato. É possível que os déficits de transmissão de catecolaminas presentes no TDAH sejam um efeito secundário do desbalanço excitatório/inibitório. Os estudos de variantes genéticas envolvidas na variabilidade de resposta ao tratamento com o metilfenidato, o fármaco mais utilizado para tratar o TDAH, poderiam fornecer dados que potencialmente poderiam auxiliar no aprimoramento do tratamento. Portanto o presente trabalho teve como objetivo geral investigar o papel de variantes nos genes LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 na suscetibilidade e na farmacogenética do TDAH. Ao longo da Tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro, o estudo de associação entre a LPHN3 e o TDAH avaliou 523 crianças e adolescentes com TDAH e 132 controles, o estudo farmacogenético avaliou 172 crianças através da escala de sintomas SNAP-IV no momento da prescrição, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Os resultados sugerem o haplótipo CGC derivado dos SNPs rs6813183, rs1355368 e rs734644 como sendo de risco para o TDAH (P = 0,02; OR = 1,46; IC95%: 1.07 – 1,97). A interação desse haplótipo com o SNP rs965560, localizado no cromossomo 11q, aumenta levemente o risco ao nível nominal (P = 0,03; OR = 1,55; IC95%: 1,02 - 2,36). Pacientes homozigotos para o haplótipo CGC mostraram uma resposta mais rápida ao tratamento, com interação significante entre o haplótipo e o tratamento ao longo do tempo (P < 0,001). Homozigotos para o haplótipo GT derivado dos SNPs rs6551665 e rs1947275 mostraram uma interação nominalmente significante com o tratamento ao longo do tempo (P = 0,04). Nossos resultados replicaram estudos prévios, demonstrando que a LPHN3 confere suscetibilidade ao TDAH, interage com o cromossomo 11q e modula a resposta ao metilfenidato. No segundo trabalho, o estudo de associação de GAD1 e o TDAH avaliou 547 crianças com TDAH e seus pais biológicos, e os sintomas de hiperatividade/impulsividade foram avaliados pela escala SNAP-IV em 323 crianças. Uma amostra composta de 2.000 crianças que nasceram em Pelotas em 1993 e que foram avaliadas aos 10 e 15 anos para a escala de hiperatividade SDQ também foi analisada. Os resultados demonstram que o alelo C do SNP rs11542313 foi mais transmitido dos pais para crianças com TDAH (χ2= 5,02; P = 0,03); os haplótipos de GAD1 foram associados com escores de sintomas de hiperatividade/impulsividade (χ2= 8,98; P=0,01), sendo que o haplótipo CG derivado dos SNPs rs3749034 e rs11542313 confere os escores mais altos desses sintomas (IC95%: 0,02–0,43; P=0,03). Embora GAD1 não tenha sido associado com os sintomas de hiperatividade na amostra populacional, nossos resultados na amostra clínica sugerem que o GAD1 está associado à suscetibilidade do TDAH, contribuindo principalmente para os sintomas de hiperatividade/impulsividade. No terceiro trabalho, avaliamos SNPs nos genes GABRA1, GABRB2 e GAT1 através de análises caso-controle e baseadas em famílias. A amostra compreendeu 542 crianças com TDAH e seus pais biológicos e 132 controles. Não houve evidência de associação entre esses polimorfismos e a suscetibilidade ao TDAH (valores de P entre 0,108 e 0, 937). O quarto trabalho foi uma revisão sistemática entre os anos de 2010 e 2013 sobre os estudos farmacogenéticos do TDAH. Nós pudemos comprovar o aumento exponencial dos estudos marcados principalmente pela mudança de foco do sistema dopaminérgico para outros genes de neurotransmissão e de neurodesenvolvimento; e o aumento de estudos com novas abordagens. Contudo, a heterogeneidade metodológica ainda provavelmente determina as divergências encontradas na literatura. A presente Tese acrescenta dados de uma rota biológica pouco explorada que é o balanço excitatório/inibitório gerado por glutamato e GABA, e que pode estar envolvida na etiologia do TDAH. Mais estudos são necessários para reiterar a participação desses sistemas e aumentar a compreensão dos mecanismos moleculares na suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, leading to significant impairments in the life quality of patients. At present, molecular studies still did not disclose the genetic basis of the disorder or clarified which genes are implicated in the disorder, due to the small effect of each variant and the interaction between genes and among them with environmental factors. Recent studies have suggested that ADHD hyperactive/impulsive symptoms are due to behavioral disinhibition resulting from inappropriate modulation of both glutamatergic and GABAergic signaling. It is possible that deficits in catecholaminergic transmission observed in ADHD may arise as a secondary effect of excitatory/inhibitory imbalance. Genetic variants studies involved in the variability of methylphenidate response, the most widely drug used to treat ADHD, could provide data that potentially help to improve the treatment management. The aim of the present study was to investigate the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) at LPHN3, GAD1, GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes to ADHD susceptibility and pharmacogenetics. First, the association between LPHN3 and ADHD was evaluated in 523 children and adolescents with ADHD and 132 controls. In the pharmacogenetics study, 172 children with ADHD were investigated. The primary outcome measure was the parent-rated Swanson, Nolan, and Pelham Scale - version IV (SNAP-IV) applied at baseline, first and third months of treatment with methylphenidate. The results suggest that the CGC haplotype derived from SNPs rs6813183, rs1355368, rs734644 as an ADHD risk haplotype (P = 0.02; OR = 1.46; CI95%: 1.07 – 1.97). Its interaction with the 11q chromosome SNP rs965560 slightly increases risk, at nominal level (P = 0.03; OR = 1.55; CI95%: 1.02 – 2.36). Homozygous individuals for the CGC haplotype showed a faster response to MPH treatment as a significant interaction effect between CGC haplotype and treatment over time (P < 0.001). Homozygous individuals for the GT haplotype derived from SNPs rs6551665 and rs1947275 showed a nominally significant interaction with treatment over time (P = 0.04). Our findings replicate previous findings reporting that LPHN3 confers ADHD susceptibility, interacts with 11q region, and moderates MPH treatment response in children and adolescents with ADHD. In the second paper, the association study evaluated a clinical sample that consisted of 547 families with ADHD probands and hyperactive/impulsive symptoms which were evaluated based on SNAP-IV scores. Also, a population-based sample comprised of 2,000 individuals from the Pelotas 1993 Birth Cohort Study was evaluated for SDQ hyperactivity subscale collected at both 11 and 15 years assessments. The C allele of rs11542313 was significantly overtransmitted from parents to ADHD probands (χ2= 5.02; P = 0.03). GAD1 haplotypes were associated with higher hyperactive/impulsive scores in ADHD youths (χ2= 8.98; P=0.01). In the specific haplotype test, the GC haplotype was the one with the highest hyperactive/impulsive scores (CI 95%: 0.02–0.43; P=0.03). Even though GAD1 was not associated with ADHD symptoms in the general population sample, our results from the clinical sample suggest that the GAD1 gene is associated with ADHD susceptibility, contributing particularly to the hyperactive/impulsive symptoms domain. The SNPs at GABRA1, GABRB2 e GAT1 genes were investigated by family-based and case-control approaches. The sample comprised 542 youths with ADHD and their parents, and 132 youths without ADHD as controls. There was no evidence of association between these polymorphisms and ADHD susceptibility (P values ranging from 0.108 to 0.937). The last paper was a systematic review of the literature on ADHD pharmacogenetics between 2010 and 2013. We observed that the number of studies continues to grow with a focus shift on ADHD pharmacogenetics studies from dopaminergic genes to other neurotransmitters and neurodevelopmental genes. An increasing number of studies using new approaches were also observed. However, the heterogeneity in methodological strategies of the studies likely explains the inconsistent results. All these findings add data about an underexplored pathway which is the excitatory/inhibitory balance induced by glutamate and GABA, and may be involved in ADHD etiology. Further studies are needed to elucidate the potential role of these systems and increase the understanding of molecular mechanisms to ADHD susceptibility.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Departamento de Processos Psicológicos Básicos, 2010. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2011-02-21T13:41:51Z No. of bitstreams: 1 2010_LeticiaFariaSantos.pdf: 1406750 bytes, checksum: 9c947e0322190a16c6468659fea538b1 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2011-02-23T12:19:33Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_LeticiaFariaSantos.pdf: 1406750 bytes, checksum: 9c947e0322190a16c6468659fea538b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-02-23T12:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_LeticiaFariaSantos.pdf: 1406750 bytes, checksum: 9c947e0322190a16c6468659fea538b1 (MD5) / O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é constituído por uma tríade sintomatológica que envolve déficit de atenção e altos níveis de hiperatividade e impulsividade. Hoje, o TDAH é um dos temas mais estudados em crianças em idade escolar. Em parte, pelos prejuízos significativos verificados nas relações educacionais, familiares e ocupacionais das crianças com esse diagnóstico. O tratamento do TDAH envolve intervenções psicossociais e ou psicofarmacológicas, que incluem a administração do psicoestimulante Metilfenidato. O objetivo geral deste estudo foi de investigar os padrões de respostas de aquisição repetida e de desempenho (Tarefa Complexa) em crianças em idade escolar, diagnosticadas com TDAH com e sem o uso de Metilfenidato. O procedimento (ABA) envolveu a exposição de todos dos grupos de crianças com diagnóstico (TDAH), com diagnóstico e tratamento fármaco (TDAHM) e sem diagnóstico (STDAH) às duas condições de Tarefa Complexa: Linha de Base em Tarefa Complexa (LB TC) e Teste em Tarefa Complexa (TESTE TC). Após LB TC, metade dos participantes de cada grupo experimental foi exposto a Fase de Autocontrole. O procedimento de Tarefa Complexa foi composto por um esquema múltiplo com dois componentes: aquisição e desempenho. Nessa contingência, a unidade de resposta a ser reforçada envolvia três respostas (FR 3) em um painel contendo uma matriz de 3 x 3 círculos. A Fase de Autocontrole envolveu uma adaptação do modelo de Rachlin e Green (1972) utilizando tarefa de quebra-cabeça. A Fase de autocontrole utilizou um procedimento de fading, o qual foram manipulados os parâmetros número de peças do quebra-cabeça e magnitude de reforço (maior número de peças e magnitude do reforço no elo Autocontrole versus menores números de peças e magnitude do reforço no elo Impulsividade). Os resultados não indicaram interação entre o treino autocontrole com a aquisição repetida. Padrões distintos entre os grupos, com efeito farmacológico na Fase Autocontrole, foram verificados. De forma geral, as crianças TDAH com uso de Metilfenidato apresentaram padrões similares às crianças sem diagnóstico e maiores do que as com TDAH nas medidas de Proporção de Resposta, Reforço e Tempo, no Treino de autocontrole. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) consists of a triad of symptoms involving the deficit of attention, and high levels of hyperactivity and impulsivity. ADHD is nowadays one of the most studied issues in school-age children, because of the significant losses observed in the educational, familiar and occupational relationships. The treatment of ADHD involves psychosocial and/or psychopharmacological interventions, which include the prescription of the psychostimulant methylphenidate. The general objective of this study was to investigate the response patterns of repeated acquisition and performance (Complex Task) in school-age children diagnosed with ADHD with and without the use of methylphenidate. The procedure (ABA) involved the exposure of all groups of children – with a diagnostics only (TDAH), with a diagnostics and drug treatment (TDAHM) and without a diagnostic (STDAH) – to the two conditions of complex tasks: Baseline in a Complex Tasks (LB TC) and Test in a Complex Task (TEST TC). After the LB TC, half of the participants in each experimental group were exposed to the Phase of Self-Control. The procedure of the complex tasks involved a multiple schedule with two components: – acquisition and performance. In this contingency, the unity of response to be strengthened involved three responses (FR 3) in a panel containing a 3 x 3 matrix of circles. This phase involved an adaptation of the Rachlin and Green (1972) model using a puzzle task. The Self-Control phase involved a fading procedure, in which the parameters number of pieces of the puzzle and magnitude of reinforcement were manipulated (higher number of parts and magnitude of reinforcement of the self-control link versus smaller numbers of parts and magnitude of reinforcement of the impulsivity link). The results indicated no interaction between the self-control training with the repeated acquisition. Distinct patterns among the groups, with pharmacological effect in Self-Control phase, were verified. Generally, the children diagnosed with ADHD using methylphenidate have similar patterns to children without the diagnostic, and higher than those with ADHD but no treatment on measures of Response Rate, Reinforcement and Time, in Self-Control training.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) inclui sintomas de desatenção, impulsividade e hiperatividade acometendo aproximadamente 5% das crianças em idade escolar e 2,5% dos adultos. Um dos mecanismos fisiopatológicos propostos para o TDAH é uma resposta disfuncional ao estresse. O eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) desempenha um importante papel na regulação dos neurotransmissores do sistema nervoso central e no comportamento, estando envolvido em funções relacionadas com atenção, emoção, aprendizado e memória. O receptor mineralocorticóide (MR) é o principal receptor envolvido no desencadeamento inicial da resposta ao estresse e tem um papel fundamental na modulação do eixo HPA. Por este motivo, o gene do MR (NR3C2) é um gene candidato para associação com o TDAH. Há evidências que o alelo Val do polimorfismo MRI180V (rs5522) esteja envolvido na vulnerabilidade a transtornos psiquiátricos e funções cognitivas. Nós testamos possíveis associações entre o MRI180V com o TDAH e com variáveis relacionadas em uma amostra brasileira de 478 pacientes adultos com TDAH e 597 doadores de sangue pareados quanto a variáveis demográficas. O polimorfismo MRI180V não está associado ao TDAH (χ² = 2.71, P = 0.26), mas portadores do alelo Val apresentaram escores mais elevados de desatenção (F = 5.5, P = 0.02) e de hiperatividade/impulsividade (F = 6.47; P = 0.01) comparados aos pacientes com TDAH não portadores do alelo. Apesar da viabilidade biológica desses resultados preliminares, estes devem ser vistos com cautela e aguardam por replicações. / Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a disorder of inattention, impulsivity, and hyperactivity which is prevalent in ~ 5% of school-aged children and persist in 2,5% of adults. One of the proposed pathophysiological mechanisms is a blunted stress response. The hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis plays an important role in the central nervous system neurotransmitters regulation and behavior, involved in biological functions such as attention, emotion, learning and memory. The mineralocorticoid receptor (MR) is the main receptor involved in the initial triggering of stress response. For this reason, the MR gene (NR3C2) is a candidate gene for association to ADHD. There is evidence that the Val allele of the MRI180V polymorphism (rs5522) is involved in the vulnerability to psychiatric disorders and cognitive functions. We tested the possible association between MRI180V with ADHD and comorbid psychiatric disorders in a Brazilian sample of 478 ADHD adult patients and 597 matched blood donors. The MRI180V polymorphism was not associated with ADHD (χ² = 2.71, P = 0.26), but carriers of the Val allele presented slightly higher inattention (F = 5.5, P = 0.02) and hyperactivity/impulsivity (F = 6.47; P = 0.01) scores compared to ADHD patients non-carriers. Despite of the biological plausibility of these findings, these preliminary results should be viewed with caution and wait for replications.