GARCIA, Francisca Adilfa de Oliveira. Estudo dos possíveis mecanismos de ação hipoglicemiante da pentoxifilina no modelo de diabetes Mellitus induzido por aloxano em ratos. 2012. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-10-15T13:20:40Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_faogarcia.pdf: 3124380 bytes, checksum: aa33347a85653dbedbe7dc2a98b49b01 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-10-15T13:27:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_faogarcia.pdf: 3124380 bytes, checksum: aa33347a85653dbedbe7dc2a98b49b01 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-15T13:27:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_faogarcia.pdf: 3124380 bytes, checksum: aa33347a85653dbedbe7dc2a98b49b01 (MD5) Previous issue date: 2012 / Pentoxifylline (PTX) is a non-selective inhibitor of phosphodiesterase with anti-inflammatory vascular and rheological properties. The drug can neutralize some of the changes seen in diabetes mellitus (DM), contributing to attenuate diabetes secondary complications as neuropathy, retinopathy and nephropathy. Considering PTX anti-inflammatory properties and the known involvement of inflammation with DM, we investigated its possible hypoglycemic and hypolipidemic effects in the model of alloxan-induced DM in rats. Pentoxifylline pilot studies in reduced plasma levels of glucose and triglycerides in animals with diabetes induced by alloxan at the doses of 5, 25, 50 and 100 mg/kg. Oral administration of the combination of PTX with glibenclamide (GLI), PTX5 + GLI2, caused significant reductions in plasma levels of glucose and triglycerides in the short and long term, indicating that the mechanism of action of PTX can be explained via K+ATP-dependent channels. The oral administration of the combination of pentoxifylline (PTX) with metformin (MET), PTX5+MET5, caused a reduction of only the long term hyperglycemia, suggesting that these two drugs do not share the same mechanism. PTX did not block the hyperglycemia induced by diazoxide (DZD), an antagonist of GLI, which inhibits insulin secretion by prolonging the opening time of the K+ATP-dependent-channel. This result suggests that other factors, in addition to the blockade of the K+ATP dependent channels, may be involved. The reduction in glycosylated hemoglobin (A1C), and fructosamine showed that treatment with the combination PTX5+GLI2 and PTX50, improved glycemia in the study, indicating that this drug can inhibit the development of macrovascular and microvascular injury resulting from DM. The PTX showed a marked anti-inflammatory effect, improving the general condition of rats subjected to acute inflammation models. PTX reduced significantly, the paw edema at doses of 50 and 100 mg / kg, However, the inflammatory profile in diabetic rats have a different pattern of that seen in non-diabetic rat, showing an amplification of the inflammatory process. We showed that the levels of TNF-α and IL-6 were significantly increased after the induction of paw edema in diabetic rats, but in the rats treated with PTX tissue levels of these cytokines were significantly lower, which indicating a clear anti-inflammatory action of PTX. PTX also showed a significant antioxidant effect reducing significantly the release of tissue and serum nitrite, acting favorably in the reduction of free radicals. The prolonged treatment with PTX was effective in maintaining the normal histological pattern of the pancreas, liver and kidneys in diabetic groups treated with PTX50 PTX5 + and GLI2, indicating a protective effect of PTX against alloxan-induced cytotoxicity. The hypoglycemic and hypotriglyceridemic effects of PTX, shown here, may correlate with its effect on oxidative stress and on low grade inflammation, making PTX an important candidate for the management of diabetes mellitus in the clinic. / A pentoxifilina (PTX) é um inibidor não-seletivo da fosfodiesterase, com ações antiinflamatórias vasculares e reológicas que podem neutralizar algumas das mudanças no diabetes mellitus (DM) que contribuem para amenizar os seus efeitos secundários como a neuropatia, a retinopatia e a nefropatia. Tendo em vista as propriedades antiinflamatórias da pentoxifilina e o envolvimento da inflamação com o DM, buscou-se investigar seus possíveis efeitos hipoglicemiante e hipolipemiante no modelo de DM induzido por aloxano em ratos. A pentoxifilina (PTX) em estudos pilotos apresentou efeito hipoglicemiante e reduziu os níveis de triglicerídeos em animais com diabetes induzidos por aloxano, nas doses 5, 25, 50 e 100 mg/Kg. A administração oral da associação de pentoxifilina (PTX) com glibenclamida (GLI), PTX5 + GLI2, causou reduções significativas nos níveis plasmáticos de glicose e triglicerídeos em curto e longo prazo, evidenciando que o mecanismo de ação da PTX pode ser explicado via canais de K+ATP-dependentes. A administração oral da associação de Pentoxifilina (PTX) com Metformina (MET), PTX5 + MET5, ocasionou uma redução da hiperglicemia apenas a longo prazo, sugerindo não compartilharem o mesmo mecanismo. A PTX não bloqueou a hiperglicemia induzida pelo Diazoxido (DZD), um antagonista da GLI, que inibe a secreção de insulina prolongando o tempo de abertura dos canais de K+ATP-dependentes, sugerindo que outros fatores, além do bloqueio de canais de K+-ATP dependentes, podem estar envolvidos. A redução nos valores de hemoglobina glicada (A1C) e de frutosamina mostraram que o tratamento com PTX50 e com a associação PTX5+GLI2 melhorou o controle glicêmico dos animais em estudo, indicando que esta droga pode inibir o desenvolvimento de lesões micro e macrovasculares advindas do DM. A PTX mostrou um marcante efeito antiinflamatório, melhorando o estado geral dos ratos em experimentação. Reduziu, de forma significativa, o edema de pata nas doses de 50 e 100 mg/Kg, todavia foi visto que o perfil inflamatório no rato diabético tem um padrão diferenciado do rato normal, evidenciando uma amplificação do processo inflamatório no rato diabético quando comparado ao rato normal. Foi visto ainda que os níveis de TNF-∝ e IL-6 aumentaram de modo significante após a indução do edema de pata nos ratos diabéticos, entretanto nos ratos tratados com PTX os níveis teciduais destas citocinas mostraram-se significativamente mais baixos, o que fala a favor de uma evidente ação antiinflamatória da PTX. A PTX mostrou também um importante efeito antioxidante reduzindo, de forma significativa, as liberações de nitrito tecidual e sérica, atuando favoravelmente na redução de radicais livres. O tratamento prolongado com PTX foi eficaz em manter o padrão normal do pâncreas, do fígado e dos rins nos grupos diabéticos tratados com PTX50 e com PTX5+GLI2, indicando uma ação protetora da PTX contra a citotoxicidade induzida pelo aloxano. Os efeitos hipoglicemiante e hipotrigliceridêmico da PTX, aqui demonstrados, podem está correlacionado com sua ação sobre o estresse oxidativo e sobre a low grade inflammation, o que torna a PTX um importante alvo terapêutico para o manejo do diabetes mellitus na clínica.

Resumo não disponível

A glico-hemoglobina (HbA1c) é um parâmetro importante no controle glicêmico de pacientes diabéticos. Vários estudos clínicos mostraram claramente que a melhora no controle glicêmico está fortemente associada com a diminuição no desenvolvimento e/ou progressão das complicações microvasculares do diabetes. A medida exata e precisa da HbA1c é uma questão importante para os laboratórios clínicos. Vários fatores afetam os resultados e podem levar a resultados errôneos. Este trabalho analisou o efeito de fatores analíticos, estados patológicos e drogas nos resultados de HbA1c. Em um primeiro estudo, demonstramos que a fração lábil de HbA1c contribui significativamente para o resultado final. Quando está fração é separada inadequadamente, há a necessidade de um pré - tratamento na amostra, para evitarmos valores falsamente elevados. O armazenamento das amostras é um fator pré – analítico importante. Amostras mantidas sob refrigeração são estáveis por 10 dias e o armazenamento a longo prazo deve ser feito a – 80oC. No entanto, amostras congeladas a –20oC apresentam uma diminuição significativa nos valores de HbA1c, já nas primeiras 24h de armazenamento. Em um segundo estudo, relatamos que as hemoglobinas anômalas estão associadas com valores muito baixos de HbA1c. Adicionalmente, também demonstramos que a anemia é uma importante fonte de interferência negativa nos resultados. Sugerimos que, para a correta interpretação dos valores de HbA1c, o estado hematológico do paciente seja sempre considerado. Em um terceiro estudo, analisamos o uso crônico de aspirina, vitamina C e vitamina E nos níveis de HbA1c. Houve inexistência de efeito significativo nos resultados de HbA1c, medidos por 3 métodos rotineiramente utilizados pelos laboratórios clínicos, em indivíduos não - diabéticos. O clínico deve conhecer os fatores que afetam a determinação de HbA1c na população atendida e os resultados discordantes com a história clínica do paciente devem ser sempre investigado. / Glycohemoglobin (GHb) has a key role in the assessment of glycemic control in diabetic patients. Several studies have clearly shown that improved glycemic control is strongly associated with decreased development and/or progression of diabetic microvascular complications in both type 1 and 2 diabetes mellitus. Therefore accurate determination of GHb concentration is an important issue for clinical laboratories. Several factors may affect the results and lead to erroneous results. This study analysed the effect of analytical factors, pathologic conditions and drugs on HbA1c results. In a first study we related that labile HbA1c fraction, if not adequately separated, is a positive interference on final HbA1c results. In this cases a pre-treatment to removal this fraction is needed. Storage condition is also an important pre-analytical factor. Samples kept at 4oC are stable for ten days and storage at –80oC is preferred for long-term storage. Sample stored at –20oC showed statistically significant lower HbA1c concentration by one day of storage. In another study we related that the presence of anomalous hemoglobin is associated with very low values of HbA1c. Additionally, we demonstrated that anemia is an important source of negative interference. Hematological status should always be considered to ensure the correct interpretation of GHb results. In a third study we investigate the effect of usual doses of aspirin, vitamin C and E on HbA1c levels. These drugs do not affect HbA1c results measured by three different assays, two HPLCs and one immunoassay, in a group of non-diabetic volunteers. Clinicians must be aware of all pitfalls to avoid adding more confusion to the clinical interpretation of HbA1c values and discrepancies between clinical impressions and laboratory data should be always investigate.

Resumo não disponível

A glico-hemoglobina (HbA1c) é um parâmetro importante no controle glicêmico de pacientes diabéticos. Vários estudos clínicos mostraram claramente que a melhora no controle glicêmico está fortemente associada com a diminuição no desenvolvimento e/ou progressão das complicações microvasculares do diabetes. A medida exata e precisa da HbA1c é uma questão importante para os laboratórios clínicos. Vários fatores afetam os resultados e podem levar a resultados errôneos. Este trabalho analisou o efeito de fatores analíticos, estados patológicos e drogas nos resultados de HbA1c. Em um primeiro estudo, demonstramos que a fração lábil de HbA1c contribui significativamente para o resultado final. Quando está fração é separada inadequadamente, há a necessidade de um pré - tratamento na amostra, para evitarmos valores falsamente elevados. O armazenamento das amostras é um fator pré – analítico importante. Amostras mantidas sob refrigeração são estáveis por 10 dias e o armazenamento a longo prazo deve ser feito a – 80oC. No entanto, amostras congeladas a –20oC apresentam uma diminuição significativa nos valores de HbA1c, já nas primeiras 24h de armazenamento. Em um segundo estudo, relatamos que as hemoglobinas anômalas estão associadas com valores muito baixos de HbA1c. Adicionalmente, também demonstramos que a anemia é uma importante fonte de interferência negativa nos resultados. Sugerimos que, para a correta interpretação dos valores de HbA1c, o estado hematológico do paciente seja sempre considerado. Em um terceiro estudo, analisamos o uso crônico de aspirina, vitamina C e vitamina E nos níveis de HbA1c. Houve inexistência de efeito significativo nos resultados de HbA1c, medidos por 3 métodos rotineiramente utilizados pelos laboratórios clínicos, em indivíduos não - diabéticos. O clínico deve conhecer os fatores que afetam a determinação de HbA1c na população atendida e os resultados discordantes com a história clínica do paciente devem ser sempre investigado. / Glycohemoglobin (GHb) has a key role in the assessment of glycemic control in diabetic patients. Several studies have clearly shown that improved glycemic control is strongly associated with decreased development and/or progression of diabetic microvascular complications in both type 1 and 2 diabetes mellitus. Therefore accurate determination of GHb concentration is an important issue for clinical laboratories. Several factors may affect the results and lead to erroneous results. This study analysed the effect of analytical factors, pathologic conditions and drugs on HbA1c results. In a first study we related that labile HbA1c fraction, if not adequately separated, is a positive interference on final HbA1c results. In this cases a pre-treatment to removal this fraction is needed. Storage condition is also an important pre-analytical factor. Samples kept at 4oC are stable for ten days and storage at –80oC is preferred for long-term storage. Sample stored at –20oC showed statistically significant lower HbA1c concentration by one day of storage. In another study we related that the presence of anomalous hemoglobin is associated with very low values of HbA1c. Additionally, we demonstrated that anemia is an important source of negative interference. Hematological status should always be considered to ensure the correct interpretation of GHb results. In a third study we investigate the effect of usual doses of aspirin, vitamin C and E on HbA1c levels. These drugs do not affect HbA1c results measured by three different assays, two HPLCs and one immunoassay, in a group of non-diabetic volunteers. Clinicians must be aware of all pitfalls to avoid adding more confusion to the clinical interpretation of HbA1c values and discrepancies between clinical impressions and laboratory data should be always investigate.

Resumo não disponível

A glico-hemoglobina (HbA1c) é um parâmetro importante no controle glicêmico de pacientes diabéticos. Vários estudos clínicos mostraram claramente que a melhora no controle glicêmico está fortemente associada com a diminuição no desenvolvimento e/ou progressão das complicações microvasculares do diabetes. A medida exata e precisa da HbA1c é uma questão importante para os laboratórios clínicos. Vários fatores afetam os resultados e podem levar a resultados errôneos. Este trabalho analisou o efeito de fatores analíticos, estados patológicos e drogas nos resultados de HbA1c. Em um primeiro estudo, demonstramos que a fração lábil de HbA1c contribui significativamente para o resultado final. Quando está fração é separada inadequadamente, há a necessidade de um pré - tratamento na amostra, para evitarmos valores falsamente elevados. O armazenamento das amostras é um fator pré – analítico importante. Amostras mantidas sob refrigeração são estáveis por 10 dias e o armazenamento a longo prazo deve ser feito a – 80oC. No entanto, amostras congeladas a –20oC apresentam uma diminuição significativa nos valores de HbA1c, já nas primeiras 24h de armazenamento. Em um segundo estudo, relatamos que as hemoglobinas anômalas estão associadas com valores muito baixos de HbA1c. Adicionalmente, também demonstramos que a anemia é uma importante fonte de interferência negativa nos resultados. Sugerimos que, para a correta interpretação dos valores de HbA1c, o estado hematológico do paciente seja sempre considerado. Em um terceiro estudo, analisamos o uso crônico de aspirina, vitamina C e vitamina E nos níveis de HbA1c. Houve inexistência de efeito significativo nos resultados de HbA1c, medidos por 3 métodos rotineiramente utilizados pelos laboratórios clínicos, em indivíduos não - diabéticos. O clínico deve conhecer os fatores que afetam a determinação de HbA1c na população atendida e os resultados discordantes com a história clínica do paciente devem ser sempre investigado. / Glycohemoglobin (GHb) has a key role in the assessment of glycemic control in diabetic patients. Several studies have clearly shown that improved glycemic control is strongly associated with decreased development and/or progression of diabetic microvascular complications in both type 1 and 2 diabetes mellitus. Therefore accurate determination of GHb concentration is an important issue for clinical laboratories. Several factors may affect the results and lead to erroneous results. This study analysed the effect of analytical factors, pathologic conditions and drugs on HbA1c results. In a first study we related that labile HbA1c fraction, if not adequately separated, is a positive interference on final HbA1c results. In this cases a pre-treatment to removal this fraction is needed. Storage condition is also an important pre-analytical factor. Samples kept at 4oC are stable for ten days and storage at –80oC is preferred for long-term storage. Sample stored at –20oC showed statistically significant lower HbA1c concentration by one day of storage. In another study we related that the presence of anomalous hemoglobin is associated with very low values of HbA1c. Additionally, we demonstrated that anemia is an important source of negative interference. Hematological status should always be considered to ensure the correct interpretation of GHb results. In a third study we investigate the effect of usual doses of aspirin, vitamin C and E on HbA1c levels. These drugs do not affect HbA1c results measured by three different assays, two HPLCs and one immunoassay, in a group of non-diabetic volunteers. Clinicians must be aware of all pitfalls to avoid adding more confusion to the clinical interpretation of HbA1c values and discrepancies between clinical impressions and laboratory data should be always investigate.

Anemia é cada vez mais reconhecida em pacientes com diabetes melito (DM). O dano renal é o mais importante determinante dos níveis de hemoglobina (Hb) nestes pacientes, pois resulta na diminuição da síntese de eritropoetina (Epo) sérica. A redução de Epo disponível, em paralelo com a situação inflamatória gerada pela doença renal que interfere na absorção intestinal de ferro e na mobilização dos estoques, leva à anemia na nefropatia diabética (ND). Entretanto, a triagem de anemia em pacientes diabéticos não deve ser limitada àqueles pacientes com ND, pois existe uma grande parcela de pacientes com DM com aparente função renal normal que apresentam anemia. Dependendo da metodologia laboratorial utilizada, muitos fatores podem afetar ou interferir nos resultados de hemoglobina glicada (HbA1c). A anemia parece ser um destes fatores, podendo levar a interpretações equivocadas do controle glicêmico. O objetivo deste trabalho é revisar os principais aspectos relacionados à anemia em pacientes diabéticos e sua relação com os níveis de HbA1c, na presença ou não de ND. / Anaemia is a common finding in patients with diabetes mellitus (DM). The renal damage is the most important determinant of hemoglobin (Hb) levels in these patients, due to reduction of the synthesis of erythropoietin (Epo). The decrease of available Epo, in parallel with the inflammatory situation produced by the renal disease, which interferes in the intestinal absorption of iron and in the mobilization of its stores, leads to anaemia in diabetic nephropathy (ND). However, the screening of anaemia in diabetic patients must not be limited to those patients with ND, since there is a great portion of patients with DM with apparent normal renal function who presents anaemia. Depending on laboratorial methodology, many factors can affect or interfere in the glycated hemoglobin (HbA1c) results. Anaemia may be one of these factors and may result in misinterpretations of the glycemic control when assessed by HbA1c. The aim of this work is to revise the main aspects of anaemia in diabetic patients and its relationship with HbA1c levels, in the presence or not of ND.

Submitted by Barroso Patrícia (barroso.p2010@gmail.com) on 2013-04-04T18:10:02Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_final_REVMarcos_Freire_21ago_REVNidia_01set_ 201.pdf: 6532433 bytes, checksum: 4a5a2e9ee929d891b888a1270d2b4604 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-04T18:10:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_final_REVMarcos_Freire_21ago_REVNidia_01set_ 201.pdf: 6532433 bytes, checksum: 4a5a2e9ee929d891b888a1270d2b4604 (MD5) Previous issue date: 2011 / Introdução: O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia como resultado de resistência insulínica e posterior falência das células beta.Este estudo avalia os efeitos do taijiqigong, uma sequência de qigong, sobre a qualidade de vida, controle agudo da glicemia, controle glicêmico e controle lipêmico de pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado. Houve um grupo experimental (n = 11), que praticou o taijiqigong por três meses, numa frequência de uma vez por semana, por 40 minutos diários, enquanto um grupo controle (n = 13), não submetido a qualquer tipo de intervenção, manteve o tratamento medicamentoso. Além das análises clínicas de glicemia em jejum, hemoglobina glicada (HbA1c) e lipídios (triglicérides, colesterol total e frações: LDL, VLDL, HDL), os pacientes responderam ao questionário de qualidade de vida Diabetes Qualityof Life Measure (DQOL). Nos dias de intervenção, os pacientes eram analisados quanto à glicemia capilar, antes e depois da prática. Resultados: Em relação à qualidade de vida, no grupo experimental houve melhora dos escores de satisfação e preocupações sociais e vocacionais antes e após a intervenção; também houve melhora do domínio satisfação na comparação entre grupo experimental e controle. Em relação à avaliação laboratorial, não foram encontradas diferenças significativas na HbA1c, glicemia de jejum e perfil lipêmico,exceto uma piora no valor do HDL no grupo experimental após a intervenção, em comparação com o grupo controle. Considerando 12 sessões de qigong, a variação da glicemia capilar no grupo experimental, após a realização da prática, teve melhores valores quando comparados com a variação no repouso. Conclusões: O qigong foi eficaz em melhorar a qualidade de vida e favorecer o controle agudo da glicemia dos pacientes estudados. Houve diminuição da glicemia capilar ao longo das semanas de intervenção. Não foram observados efeitos positivos sobre o controle lipêmico nos pacientes portadores de DM2. / Universidade Federal da Bahia, Instituto de Ciências da Saúde

Diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica que afeta aproximadamente 382 milhões de pessoas. Atualmente, o diagnóstico de DM é baseado nos resultados dos testes da hemoglobina glicada (A1C), além dos testes baseados em glicemia. Estes testes identificam grupos diferentes de pacientese aqueles identificados pela A1C parecem ter um perfil mais desfavorável às complicações do que os identificados pelos testes de glicemia. No entanto, o uso da A1C apresenta algumas limitações e tem sido questionada como teste de escolha para o diagnóstico de DM devido a fatores que afetam a sua interpretação. A anemia pode ocasionar aumento ou diminuição dos níveis da A1C, devido à alteração no tempo de meia vida das hemácias. Hemoglobinopatias e a hemoglobina carbamilada podem aumentar ou diminuir os valores da A1C. Recentemente, estudos demonstraram que existe diferença nos níveis de A1C entre as etnias, a qual parece ser independente das alterações glicêmicas ou hematológicas. Neste trabalho analisamos a influência de possíveis fatores que podem afetar os níveis de A1C em adultos sem DM através de revisão sistemática e metanálise. Avaliamos também a associação dos níveis de A1C com os níveis de albuminúria e prevalência de DRD no momento do diagnóstico do DM tipo 2 em estudo transversal. Nossos resultados mostraram que os efeitos da HbAS e uremia sobre os níveis de A1C em indivíduos sem DM estão dentro da variação individual esperada, e não devem afetar a interpretação dos resultados de A1C para diagnosticar DM. No entanto, mais estudos são necessários para elucidar os efeitos da anemia por deficiência de ferro e/ou deficiência de ferro nos níveis de A1C. Também demostramos que os níveis de A1C são diferentes entre negros, asiáticos e latinos quando comparados com brancos na ausência de DM. Estas diferenças são relevantes quando se considera o uso da A1C como critério diagnóstico utilizando apenas um ponto de corte para todas as populações, sem considerar a origem étnica. Em relação à associação da A1C com DRD, nossos dados mostraram que indivíduos com maiores níveis de A1C tem um perfil renal desfavorável. No entanto, tanto A1Ccomo os testes baseados na glicemia apresentam baixo desempenho para identificar pacientes com albuminuria elevada.