Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-18Bitstream added on 2014-06-13T20:59:47Z : No. of bitstreams: 1 machado_da_me_botfm.pdf: 1394729 bytes, checksum: cf122227c1c036a13854129f11cd25e1 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O presente estudo teve por objetivo descrever características sóciodemográficas, psicossociais, clínicas, índices de qualidade de vida, ocorrência de transtorno mental comum, de sintomas depressivos de pacientes portadores de Hepatite C crônica, em tratamento no Ambulatório de Hepatites Virais da Disciplina de Gastroenterologia Clínica do HC da FMB-UNESP, em três momentos de seu tratamento com Interferon Peguilado e Ribavirina: antes do início, nas 12ª e 24ª semanas de tratamento. Foram também estudadas as associações das variáveis sócio-demográficas e clínicas, de transtorno mental comum (TMC), sintomas depressivos, da forma de tratamento com índices de qualidade de vida (QV) nos três momentos estudados e com os resultados de exames indicativos da resposta virológica ao tratamento (detecção do RNA do vírus da Hepatite C pelo método de PCR). Método: Realizou-se estudo transversal e de seguimento. Uma amostra de conveniência foi estabelecida, tendo-se estudado 82 pacientes no estudo transversal e feito o seguimento de 46 no terceiro e sexto mês após o início do tratamento. Utilizou-se formulário estruturado para investigar aspectos sócio-demográficos e clínicos. Sintomas depressivos foram avaliados pelo Beck Depression Inventory (BDI). Utilizou-se o Self Reporting Questionnaire (SRQ) para avaliar Transtorno Mental Comum e o uso nocivo de álcool foi avaliado por meio do Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT). A qualidade de vida foi estudada por meio do The Medical Outcomes Study 36 item Short-Form Health Survey (SF-36). O estudo das associações entre variáveis categoriais foi feito pelo teste do Qui–quadrado (ou Fisher, se adequado). Os Testes de Mann–Whitney e de Kruskal Wallis foram utilizados para comparar as distribuições dos vários domínios do SF-36. Para comparação entre os dados nos momentos subseqüentes foram... / This study aimed at describing socio-demographic, psychosocial and clinical characteristics as well as quality of life indexes, occurrence of common mental disorder and depressive symptoms of patients with chronic hepatitis C undergoing treatment at the Viral Hepatitis Outpatient Unit of the Botucatu Medical School – UNESP, at three different moments of their treatment with Peguilated Interferon and Ribavirin: immediately before treatment, 12 and 24 weeks after its introduction. The association of socio-demographic and clinical variables as well as those for common mental disorder (CMD), depression symptoms and form of treatment with quality-of-life (QL) indexes was evaluated at the three studied moments. The association of such variables with test results indicating virological response to treatment (detection of the hepatitis C virus RNA by the PCR method) was also investigated. Method: A convenience sample was established, and 82 patients were studied in a cross-sectional and follow-up investigation. Forty-six patients were followed 3 and 6 months after the beginning of treatment. A structured questionnaire was used to investigate socio-demographic and clinical aspects. Depression symptoms were evaluated by the Beck Depression Inventory (BDI). The Self Reporting Questionnaire (SRQ) was utilized to evaluate common mental disorder, and harmful use of alcohol was evaluated by the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT). Quality of life was assessed by the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). The study of the associations between categorial variables was performed by the chi-square test (or Fisher, if adequate). The Mann-Whitney and Kruskal Wallis tests were used to compare the distribution of various domains of SF-36. McNemar’s Exact Test was used for category variables to compare the data at the subsequent moments, and Friedman’s Test was... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Paula Rahal / Coorientador: Isabel Maria Vicente Guedes de Carvalho Mello / Banca: Flora Maria de Campos Fernandes / Banca: Camila Malta Romano / Banca: Adriano Mondini / Banca: Maria Tercília Vilela de Azeredo Oliveira / Resumo: A Hepatite C é uma doença presente em todo o mundo. O vírus da Hepatite C (HCV), o agente etiológico dessa doença, é um vírus de RNA de fita simples positiva. Seu genoma codifica uma única poliproteína precursora que após processamento origina dez proteínas virais. A NS5A, uma das proteínas virais não estruturais, esta associada com a resposta ao tratamento baseado em Interferon, tratamento aprovado para Hepatite C no Brazil.O HCV tem uma alta taxa de mutação levando a uma alta variabilidade, fator importante para a evasão da resposta imune e a resposta ao tratamento. O objetivo deste trabalho foi analisar a evolução das quasiespécies antes, durante e após o tratamento em pacientes infectados com HCV genótipo 3a que apresentaram diferentes respostas ao tratamento. O RNA viral foi extraído, o cDNA sintetizado, a região NS5A amplificada e clonada e 15 clones de cada ponto de coleta foram seqüenciados. As sequências foram analisadas com relação a história evolutiva, diversidade genética e seleção. Nossas análises mostram que a população viral que persiste após o tratamento na maioria dos pacientes não respondedores está presente em amostras pré-tratamento sugerindo uma aptidão para evadir o tratamento. Ainda a maioria das amostras pré-tratamento de pacientes respondedores ao final do tratamento ou não apresentou a população encontrada nas amostras pós-tratamento ou apresentou em menor freqüência. As exceções ilustram a característica única do processo evolutivo e conseqüentemente o processo de resistência ao tratamento em cada paciente. A evolução do vírus da Hepatite C ao longo do tratamento aparenta ser o resultado de uma relação evolutiva única entre as cepas virais e cada hospedeiro humano, levando a persistência do vírus ou a resposta ao tratamento / Abstract: Hepatitis C is a disease spread throughout the world. Hepatitis C virus (HCV), the etiological agent of this disease, is a single-stranded positive RNA virus. Its genome encodes a single precursor protein that yields ten proteins after processing. NS5A, one of the non-structural viral proteins, is most associated with interferon-based therapy response, the approved treatment for hepatitis C in Brazil. HCV has a high mutation rate and therefore high variability, which may be important for evading the immune system and response to therapy. The aim of this study was to analyze the evolution of NS5A quasispecies before, during, and after treatment in patients infected with HCV genotype 3a who presented different therapy responses.Viral RNA was extracted, cDNA was synthesized, the NS5A region was amplified and cloned, and 15 clones from each time-point were sequenced. The sequences were analyzed for evolutionary history, genetic diversity and selection. Our analysis shows that the viral population that persists after treatment for most non-response patients are is present in before-treatment samples, suggesting it is fitted to evasion of treatment. Accordingly, most before-treatment samples from end-of-treatment response patients either did not show the population found after the relapse or showed it in low abundance. The exceptions illustrate the uniqueness of the evolutionary process, and therefore the treatment resistance process, in each patient.Hepatitis C virus evolution throughout treatment appears to be the result of a unique evolutionary relationship between viral strains and each human host, leading to either persistence or clearance / Doutor

Orientador: Rejane Maria T. Grotto / Coorientador: Maria Inês M. C. Pardini / Banca: Giovanni Faria Silva / Banca: Andre Martins / Resumo: A infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) constitui um grave problema de saúde pública mundial, sendo responsável por doenças hepáticas agudas, crônicas, cirrose e hepatocarcinoma. Com o intuito de diminuir a replicação viral e a progressão da infecção pelo VHB, foram aprovadas sete drogas para o tratamento da hepatite B crônica nos últimos 20 anos, sendo que no Brasil, o protocolo de tratamento baseia-se no uso dos fármacos: Interferon-alfa, Inteferon-alfa peguilado, Lamivudina, Tenofovir, Entecavir e Adefovir. No entanto, um obstáculo à utilização das drogas que atuam inibindo enzimas virais é a emergência de variantes resistentes. Desta maneira, sabendo-se que o estudo da variabilidade genética das regiões genômicas do VHB é importante não somente para analisar o perfil de resistência do vírus aos antivirais, mas também para avaliar as variantes virais circulantes no Brasil, a finalidade deste trabalho foi determinar o perfil de mutações de resistência e polimorfismos genéticos em variantes do Vírus da Hepatite B circulantes na região de Botucatu. A região genômica pol do VHB foi amplificada e sequenciada a partir de metodologia in-house, para avaliar o perfil de mutações de resistência e de polimorfismos genéticos. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados do prontuário médico dos pacientes. Os resultados obtidos demonstraram a presença das mutações de resistência rtM204V, rtM204I e rtL180M, que conferem resistência cruzada à Lamivudina e Telbivudina e, podem ocasionar resistência cruzada ao Entecavir quando na presença de mutação adicional. Em relação aos polimorfismos, 37 substituições foram encontradas, das quais várias já foram associadas à resistência primária ou secundária ao tratamento antiviral pelo VHB, sendo que 4 ainda não foram relatadas pela literatura, sendo elas Q262E, Q139H, W79C e W257H, o que demonstra que estas subststituições ... / Abstract: Hepatitis B virus (HBV) infection is a serious global public health problem, being responsible for acute and chronic liver diseases, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In order to reduce viral replication and progression of HBV infection, seven drugs for the treatment of chronic hepatitis B have been approved in the past 20 years, and in Brazil, the treatment protocol is based on the use of the drugs: Interferon-alpha, pegylated Interferon-alfa, Lamivudine, Tenofovir, Entecavir and Adefovir. However, an obstacle to the use of drugs that act by inhibiting viral enzymes is the emergence of resistant variants. Therefore, the study of the variability of HBV genome is important not only to assess the resistance profile of the virus to antivirals, but also to evaluate the circulating viral variants in Brazil. Thus, the purpose of this study was to evaluate the profile of resistance mutations and genetic polymorphisms in Hepatitis B virus variants circulating in Botucatu. HBV pol genomic region was amplified and sequenced by in-house methodology, to evaluate the profile of resistance mutations and genetic polymorphisms. Additional clinical and laboratory parameters were collected from the medical records of patients. The results showed the presence of rtM204V, rtM204I and rtL180M resistance mutations, which confer cross-resistance to Lamivudine and Telbivudine and, may cause cross-resistance to Entecavir in the presence of additional mutation. Regarding polymorphisms, 37 substitutions were found, including those associated to primary and secondary resistance to HBV treatment, and of these four substitutions have not been reported in the literature, which were Q262E, Q139H, W79C and W257H, demonstrating that these substitutions may be characteristic of HBV viral variants found in our region / Mestre

Orientador: Paula Rahal / Coorientador: Yury Khudyakov / Banca: Ana Carolina Gomes Jardim / Banca: Isabel Maria Vicente Guedes de Carvalho Mello Membro / Banca: Camila Malta Romano / Banca: Paola Jocelan Scarin Provazzi Trabulsi / Banca: Cintia Bittar / Resumo: Embora novos medicamentos de ação direta anti-HCV tenham sido recentemente aprovados no mercado, com exceção do genótipo 1, a terapia mais utilizada ainda é baseada em Interferon (IFN) e Ribavirina. Desta forma, o genótipo 3 é o que apresenta mais baixa taxa de sucesso no tratamento, no atual cenário. Um dos fatores determinantes do insucesso deste tratamento no paciente é a variabilidade viral. O HCV apresenta alta taxa de mutação durante a replicação, implicando na produção de variantes intra-hospedeiro, denominadas quasispecies. A região hipervariável 1 (HVR1) da proteína do envelope é uma região de alta variabilidade do genoma viral. A detecção das quasispecies minoritárias pode ser realizada de forma confiável e eficiente por pirossequenciamento de alta cobertura (UPDS), técnica capaz de detectar variantes presentes em frequência <1% na população. Com base neste contexto, foram determinados quasispecies da HVR1-HCV de 14 pacientes infectados com o genótipo 3 do vírus, utilizando a técnica de UPDS. No total, 64.400 sequencias da HVR1 foram obtidas de amostras pré-tratamento. Destas, 27.398 sequências de alta qualidade foram filtradas e corrigidas. Valores de distância genética e entropia de Shannon não foram correlacionados a resposta ao tratamento. Estas sequências foram posteriormente submetidas a construção de redes median-joining e análise Bayesiana de estrutura populacional (BAPS). A análise identificou amostras com diferentes estruturas, desde altamente conservadas (apenas uma população de quasispecies) até altamente estratificadas (6 subpopulações). Este resultado foi condizente com a estrutura das redes median-joining. Várias mutações ao longo da HVR1 do mesmo paciente e algumas repetiram em pacientes do mesmo grupo de resposta. Quanto a avaliação de análise das sequências de aminoácidos, embora haja grande variação quanto a sequência e propriedades físico-químicas, pode-se ... / Abstract: Hepatitis C is a major public health problem. New HCV antiviral drugs were released on market on 2010; however, excluding for genotype 1, the most used therapy used currently is still based on Interferon (IFN) and Ribavirin. Nowadays, genotype 3 is the one with the highest rate of treatment failure. Viral genome variability is one of the factors that lead in therapy failure. HCV presents a high mutability during replication course, implicating in arising of intra-host variants called quasispecies. The hypervariable region 1 (HVR1) from envelope protein presents as quasispecies and may be related to IFN therapy resistance. Resistant quasispecies may not represent majority of variants population in the host, therefore, in these cases traditional sequencing techniques are unable to detect. For detection of minority quasispecies, ultra-deep pyrosequencing (UPDS) is a reliable and efficient tool, being able to detect even variants with frequency <1% in the population. Regarding this issue, we determined HVR1 quasispecies from 14 patients infected with HCV genotype 3 using the UPDS approach. In total, 64,400 HVR1 sequences were obtained from pre-therapy sample. From these sequences, 27,398 ones with high quality were filtered. Genetic distance and Shannon entropy values were not related to therapy outcome. These sequences were analyzed using median-joining networks and Bayesian population structural analysis. These analysis identified samples with different structures, from high conserved (one sub-population) to high stratified ones (6 sub-populations). Networks analysis also confirmed this result. Mutations exclusive for a type of response of therapy were identified along HVR1. Amino acid sequences indicated that this region presents conserved structure, even if sequence and physical and chemicals properties seem flexible. Especially in turns and coils positions, this conservation seems notable. Potential epitopes positions are concentrated ... / Doutor

Orientador: Paulo Inácio da Costa / Banca: Miriane da Costa Gileno / Banca: Vanderlei Rodrigues / Banca: Daniele Cardoso Geraldo Maia / Banca: Elisabeth Loshchagin Pizzolitto / Resumo: O vírus da hepatite C (VHC) é um vírus envelopado com cerca de 50 a 70 nm de diâmetro, fita positiva de RNA e pertence ao gênero do Hepacivirus e à família Flaviridae. A detecção e quantificação do antígeno do core, proteína do nucleocapsídeo do VHC tem obtido sucesso em muitos ensaios, sendo considerado um marcador da replicação viral, por apresentar uma sequencia de aminoácidos altamente conservada, o que lhe confere alta sensibilidade e especificidade. A proteína E2 é uma glicoproteína de envelope do VHC com 11 sítios de glicosilação e a maioria deles estão bem conservados, tornando-a um alvo antigênico. O objetivo deste estudo foi o de desenvolver métodos diagnósticos para o VHC de alta sensibilidade, baixo custo e que pudessem ser utilizados na triagem sorológica. As regiões genômicas que codificam as proteínas core (parcial 136 aa) e E2 do VHC foram expressas em E. coli da linhagem Rosetta e clonadas no vetor de expressão pET-42a e induzidas por IPTG 0,4mM, produzindo proteínas recombinantes fusionadas a proteína GST (glutationa S-transferase), que foram então purificadas por cromatografia de afinidade. A imunorreatividade foi avaliada por Western Blot, Slot Blot e os métodos diagnósticos (ensaio imunoenzimático (ELISA) de captura, indireto, imunoblotting e imunocromatográfico) desenvolvidos e aprimorados. Os métodos desenvolvidos foram mais sensíveis e específicos utilizando a mistura das proteínas recombinantes fusionadas a GST (core + E2) / Abstract: The hepatitis C virus (HCV) is an enveloped virus of about 50 to 70 nm in diameter, positive strand RNA, and belongs to the genus Hepacivirus and the family Flaviridae. The detection and quantification of the core antigen, HCV nucleocapsid protein, has been successful in many trials and is considered a marker of viral replication, since it presents a sequence of highly conserved amino acids, giving it high sensitivity and specificity. The E2 protein is an envelope glycoprotein of HCV with 11 glycosylation sites, most of these well-conserved, making it a target antigen. The aim of this study was to develop high sensitivity, low cost diagnostic methods for HCV which could be used for serological screening. The genomic regions encoding the core (part 136 aa) and E2 proteins of HCV were expressed in E. coli Rosetta strain, cloned in expression vector pET-42a, and induced with 0.4 mM IPTG, producing recombinant proteins fused to GST protein (glutathione S-transferase), which were then purified by affinity chromatography. The immunoreactivity was assessed by Western blot, Slot Blot and the developed and improved diagnostic methods (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) capture and indirect, immunoblotting and immunochromatographic). The methods developed were more sensitive and specific using the mixture of the recombinant proteins fused to GST (core + E2) / Doutor

Orientador: Giovanni Faria Silva / Banca: Fernando Gomes Romeiro / Banca: Elza Cotrim Soares / Inclui material educativo em anexo (Livreto Histórias em Quadrinhos:"Hepatite C e agora?") / Resumo: Os portadores de hepatite C crônica são pacientes que necessitam de um tratamento complexo que abrange um conjunto de técnicas e habilidades a serem desenvolvidas e mantidas ao longo de todo esse período. Dentre as estratégias utilizadas para melhorar a adesão, pesquisas têm apontado a importância de ações educativas para informar e orientar os pacientes acerca da doença e do tratamento. O estudo tem delineamento com pré e pós-teste, e objetiva identificar o nível de conhecimento do paciente sobre a hepatite C e o tratamento antes e após intervenção educativa; e, avaliar junto aos participantes a adequação do conteúdo do manual educativo. Foram utilizados instrumentos para a coleta de dados como o roteiro de entrevista, um teste para avaliar o nível de conhecimento sobre a doença e um inventário para identificar as condutas de adesão relativas à terapêutica. Após a avaliação do conhecimento prévio sobre a doença no início do tratamento, foi feita a intervenção educativa que utilizava um manual educativo para ampliar a visão dos participantes acerca da doença e do tratamento. Em um segundo momento, 12 semanas após o início do tratamento, foi reaplicado um teste de conhecimentos sobre o tratamento e um roteiro de avaliação do manual educativo, além de um inventário de adesão ao tratamento. Após 12 semanas desta aplicação foram avaliadas as fichas clínicas dos participantes, para analisarmos a aderência ao tratamento até a 24ª semana. Participaram desta pesquisa 70 portadores de hepatite C crônica que nunca foram submetidos ao tratamento com medicações antivirais. Da amostra de 70 participantes, 90% aumentaram seu conhecimento prévio sobre aspectos de sua doença após a apresentação do manual educativo, 80% da amostra aderiu ao tratamento até a 24ª semana de tratamento e o manual educativo teve excelente aceitação em 70% dos participantes. O estudo aponta para a importância de se ... / Abstract: Individuals with chronic hepatitis C require complex treatment which involves a set of techniques and skills to be developed and maintained throughout this period. Among the strategies used to improve adherence, research has pointed to the importance of an education program to inform and educate patients about the disease and treatment. The study aims to identify the patient's knowledge about hepatitis C and treatment before and after the educational intervention, and, with participants evaluating the adequacy of the content of the educational manual. Instruments were used to collect data as structured interview, a test to assess the level of knowledge about the disease and an inventory to identify behaviors related to therapeutic adherence. After evaluation of prior knowledge about the disease at baseline, was made the educational intervention that used a manual education to expand the vision of the participants about the disease and treatment. In a second moment, 12 weeks after initiation of treatment was reapplied a knowledge test on the treatment and evaluation of a structured educational manual, plus an inventory of treatment adherence. After 12 weeks of this application we evaluated the medical records of the participants, to analyze adherence to treatment until week 24. In this study participated 70 patients with chronic hepatitis C who were never subjected to treatment with antiviral medications. Sample of 70 participants, 90% increased their prior knowledge about aspects of their disease after the presentation of educational handbook, 80% of the sample adhered to treatment by week 24 of treatment and educational manual had excellent acceptance by 70% of participants. The study points to the importance of using specific graphic materials in health education actions and signals the need for further research and interventions that promote strategies that favor the management of the disease / Mestre

Orientador: Giovanni Faria Silva / Banca: Oswaldo Melo da Rocha / Banca: Ana de Lourdes Candolo Martinelli / Resumo: A Hepatite C tem sido associada a várias manifestações extra-hepáticas como comprometimento articular. Em 90 pacientes VHC positivos, foram encontradas manifestações reumatológicas em 31%. A artralgia é mais comum, porém a artrite aparece em 4% dos casos. Clinicamente, a artrite relacionada ao VHC, pode ser indistinguível da artrite tradicional e a maioria dos doentes cumprem com os critérios diagnósticos para a doença preconizados pelo Colégio Americano de Reumatologia (ACR), tornando-se um desafio diagnóstico. O fator reumatóide e as crioglobulinas são os autoanticorpos mais presentes em cerca de 40% a 70% dos pacientes com VHC, portanto não auxiliam no diagnóstico diferencial . Anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-ccp), são considerados anticorpos com grande especificidade e sensibilidade para AR, assim, são capazes de distiguir atrite relacionada ao vírus e AR. Fatores genéticos do hospedeiro também foram associados à infecção pelo VHC, como os polimorfismos dos antígenos plaquetários humanos (HPAs). A avaliação de polimorfismos genéticos pode ser útil na identificação de maior suscetibilidade dos indivíduos infectados ao desenvolvimento de manifestações reumatológicas e/ou de alguns desses serem indicativos de um curso mais grave da doença. Assim, o objetivo deste estudo foi verificar possíveis associações de indicadores de autoimunidade e polimorfismos do HPA com manifestações reumatológicas em pacientes com Hepatite C. Realizamos avaliação clínica mediante consulta com o doente e levantamento em prontuário, coletas e armazenagem de amostras sanguíneas para genotipagem dos HPAs -1 e -3 pela técnica de PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction-Sequence Specific Primers), HPA -5 pela técnica de PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction and Restriction Fragment Length Polymorphism), obtenção de valores de fator reumatóide por aglutinação do látex e anti-ccp pelo teste ELISA ... / Abstract: Hepatitis C has been associated with various extrahepatic manifestations such as joint involvement. In 90 HCV positive patients, rheumatological manifestations were found in 31%. Arthralgia is the most common, however the arthritis appears in 4% of the cases. Clinically, HCV related to arthritis may be indistinguishable from RA, since the majority of patients fulfilling the criteria of the American College of Rheumatology for the diagnosis of RA, making it diagnostic challenge. The rheumatoid factor and crioglobulines may be present in about 40 to 70% of patients with chronic HCV, which does not help in the differential diagnosis. The cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP) are considered good markers for RA, due to their high specificity and sensitivity, they can be useful in distinguishing between HCV arthritis and RA. The genetic factors of the host were also related to virus C infection like polymorphisms of human platelet antigens (HPAs). The evaluation of these genetic polymorphisms may reflect greater susceptibility to rheumatological manifestations and/or one of them be indicative of a more severe disease. So the goal of this study was evaluate possible associations of autoimmunity indicators and HPA polymorphisms with rheumatological manifestations in patients with Hepatitis C. We performed clinical evaluation by appointment and survey in medical chart, collection and storage of blood samples for genotyping of HPA- 1 and -3 by PCR-SSP (Polymerase Chain Reaction-Sequence Specific Primers), HPA-5 by PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction and Restriction Fragment Length Polymorphism), obtaining values of rheumatoid factor by latex agglutination and anti-ccp by ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). The sample size of 160 subjects was determined by Fisher and Belle formula, using a confidence interval of 95%, accuracy of 7% and a ratio of 31% infected with hepatitis C who have rheumatological manifestations. Categorical ... / Mestre

Orientador: Maria Inês de Moura Campos Pardini / Coorientador: Rejane Maria Tommasini Grotto / Banca: Giovanni Faria Silva / Banca: Alexandre Neime Barbosa / Banca: Liliana Moura Massis / Banca: Paulo Inácio da Costa / Resumo: Não disponível / Abstract: Not available / Doutor

Orientador: Pasqual Barretti / Banca: Giovanni Faria Lima / Banca: Marli Terezinha C. Duarte / Banca: José Abrão Cardeal da Costa / Banca: Joáo Egydio Romão Junior / Resumo: Introdução: A seroconversão à vacina contra o vírus da hepatite B (VHB) em indivíduos imunocompetentes varia de 90-95% enquanto nos pacientes em hemodiálise varia de 40-80%. Manter níveis adequados de anticorpos contra o VHB nas unidades de diálise é estratégia importante para diminuição do risco de transmissão do VHB e redução da incidência de complicações crônicas da hepatite B. Objetivo: Avaliar os fatores que influenciam a seroconversão do anticorpo anti- HbS, em pacientes vacinados contra o VHB, em diferentes estádios da doença renal crônica (DRC) e nos tratados por hemodiálise (HD) e diálise peritoneal (DP). Pacientes e Métodos: Foram incluídos pacientes maiores que 18 anos, portadores de DRC prevalentes em dezembro de 2011 e incidentes entre janeiro de 2012 e abril de 2014, que receberam o primeiro esquema de vacinação completo contra o VHB. Os pacientes foram divididos em quatro grupos conforme o estádio da DRC e a modalidade de diálise: grupo DRC (pacientes no estádio IV da DRC), grupo Pré-diálise (pacientes no estádio V da DRC), grupo DP (pacientes tratados por DP) e grupo HD (pacientes tratados por HD). Associações entre fatores demográficos, laboratoriais, clínicos, dialíticos e nutricionais com a seroconversão à vacina contra o VHB (anticorpo anti-Hbs >10 UI/dl) foram analisadas por regressão logística univariada e multivariada. Resultados: Foram incluídos 191 pacientes, 72 no grupo HD, 40 no DP, 36 no DRC e 43 no Pré diálise). A média de idade foi de 59,6 ± 15,1 anos; 49,7% eram masculinos, 83,5% da raça branca e 47,6% diabéticos. A porcentagem geral de seroconversão foi de 72,8%, sendo 76,4% para o grupo HD, 67,5% para o grupo DP, 75% para o grupo DRC e 69,8% para o grupo Pré-Diálise (p=0,72). Os fatores independentemente associados à maior chance de seroconversão foram a contagem total de linfócitos (p=0,02) e o ângulo de fase (p= 0,02), considerando a amostra total de... / Abstract: Introduction: Seroconversion to the vaccine against hepatitis B virus (HBV) in immunocompetent individuals ranges from 90-95% while in hemodialysis patients varies from 40-80%. The maintenance of adequate levels of antibodies against HBV in the dialysis units is an important strategy for reducing the risk of HBV transmission and of incidence of chronic complications of hepatitis B. Objectives: To evaluate the factors influencing seroconversion of antibody anti-HbS in patients vaccinated against HBV in different stages of chronic kidney disease (CKD) and treated by hemodialysis (HD) or peritoneal dialysis (PD). Patients and Methods: We included patients greater than 18 years, patients with CKD prevalent in December 2011 and 2012 incidents between January and April 2014, who received the first full vaccination scheme against HBV. The patients were divided into four groups according to the stage of CKD and dialysis modality: DRC Group (patients in stage IV of the CKD), Pre-dialysis group (patients in stage V of the CKD), HD group (patients treated by HD), and PD Group (patients treated by PD). Associations between demographic, clinical, laboratory, dialytic, and nutritional factors with seroconversion to the vaccine against HBV (antibody anti-HBS > 10 IU/dl) were analyzed by univariate and multivariate logistic regression. Results: A total of 191 patients were included; 72 in the HD, 40 at DP, 36 in the DRC, and 43 in the Pre dialysis group). The average age was 59.6 ± 15.1 years; 49.7% were male, 83.5% of the white race and 47.6% diabetics. The overall percentage of seroconversion was 72.8%; 76.4% for the HD, 67.5% for DP, 75% for the DRC and 69.8% for Pre dialysis group (p = 0.72). The factors independently associated with the greater chance of seroconversion were the total lymphocyte count (p = 0.02) and the phase angle (p = 0.02), considering the total sample of patients; the total lymphocyte count (p = 0.033) and the use of vitamin D ... / Doutor

Aprovados para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) em 2011, os inibidores da protease (IPs) de primeira geração telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC) representaram o início de uma nova era caracterizada pelo desenvolvimento de fármacos de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV). Os principais objetivos do presente trabalho foram descrever a efetividade e as incidências de eventos adversos ao uso de BOC ou TVR em esquema triplos com interferon peguilado (Peg-INF) e ribavirina (RBV), verificar a associação de fatores do hospedeiro e de fatores virais com a resposta virológica sustentada (RVS) e com a cirrose hepática (CH), além de realizar uma análise de custo-efetividade envolvendo a incorporação de TVR e BOC ao Sistema Único de Saúde (SUS). Foi realizado um estudo descritivo que incluiu pacientes cronicamente infectados pelo genótipo 1 do HCV cujo tratamento para HCC foi iniciado entre julho de 2013 e dezembro de 2015. Realizou-se ainda uma análise de custo-efetividade comparando as terapias triplas com a terapia dupla com RBV e Peg- INF alfa-2a. Foram incluídos 115 indivíduos, dos quais 58 (50,4%) tinham CH e 103 (89,6%) utilizaram TVR. A taxa de RVS global foi de 61,7% (62,1%, considerando TVR e 58,3%, considerando BOC). As análises bivariadas indicaram que ausência de CH, recidiva a tratamento prévio em relação a outros tipos de resposta, ausência de varizes de esôfago, presença dos alelos CC localizados no sítio rs12979860 do gene que codifica a interleucina-28 e razão entre o valor de aspartato aminotransferase (AST) pré-tratamento e o limite superior da normalidade menor que 3,0 são fatores associados com a RVS. A regressão logística evidenciou que o nível de AST e o tipo de resposta ao tratamento prévio seriam as variáveis mais fortemente associadas. Evidenciou-se ainda que valores maiores de transaminases estão associados ao diagnóstico de CH, sendo a alanina aminotransferase mais fortemente associada. Com relação às reações adversas a medicamentos, foi evidenciado que a inclusão de um dos IPs à terapia para HCC aumenta a incidência destas, com destaque para os eventos hematológicos que foram observados em quase 100,0% dos pacientes. Sobre a análise farmacoeconômica, os cálculos das razões de custo-efetividade, das razões de custoefetividade incremental e as análises de sensibilidade foram favoráveis à terapia dupla. As taxas de RVS foram superiores àquelas descritas nos estudos com terapia dupla e inferiores às taxas de efetividade encontradas nos principais estudos précomercialização com TVR ou BOC. Fatores relacionados à condição clínica do paciente infectado e ao seu sistema imune estão associados com a RVS aos IPs de primeira geração. As terapias triplas mostraram um perfil de segurança desfavorável em relação ao esquema com RBV e Peg-INF. O estudo sugeriu ainda que a incorporação de TVR ou BOC ao SUS não foi uma conduta custo-efetiva. / Approved for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in 2011, the protease inhibitors (PIs) telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC) were the beginning of a new era characterized by the development of direct action drugs against the hepatitis C virus (HCV). The main aims of the present study were to describe effectiveness and the incidence of adverse events to the use of BOC or TVR with pegylated interferon (Peg-INF) and ribavirin (RBV) in triple therapy, to verify the association of host factors and viral factors with sustained virological response (SVR) and with cirrhosis and to perform a cost-effectiveness analysis involving the incorporation of TVR and BOC to Brazilian Public Health System (BPHS). A descriptive study was carried out which included patients chronically infected with HCV genotype 1 whose treatment for CHC was started between July 2013 and December 2015. A cost-effectiveness analysis comparing triple therapies to a therapy with RBV and Peg-INF alpha-2a was also performed. A total of 115 subjects were included, of which 58 (50,4 %) had cirrhosis and 103 (89,6 %) used TVR. The overall SVR rate was 61,7 % (62,1 %, considering TVR and 58,3 %, considering BOC). Bivariate analyzes indicated that absence of cirrhosis, relapse of previous treatment in relation to other types of response, absence of esophageal varices, presence of the CC alleles located at the site rs12979860 of the gene coding the interleukin-28 and ratio between the pre-treatment aspartate aminotransferase (AST) value and the upper limit of normality less than 3.0 are factors associated to SVR. The logistic regression showed that the level of AST and type of response to previous treatment would be as variables more strongly associated. It was also evidenced that higher values of transaminases are associated to the diagnosis of cirrhosis, being the alanine aminotransferase more strongly associated. In relation to the adverse drug reactions, it was evidenced that the inclusion of one of the PIs to the therapy for CHC increases the incidence of these, highlighting the hematological disorders that were observed in almost 100,0% of the patients. About the pharmacoeconomic analysis performed, the calculations of the cost-effectiveness ratios, incremental cost-effectiveness ratios and the sensitivity analyzes were favorable to the dual therapy. The SVR rates were higher than those described in most studies with dual therapy and lower than the rates of effectiveness found in the main premarketing studies with TVR or BOC. Factors related to the infected patients clinical condition and to their immune system are associated with SVR to the firstgeneration PIs. The triple therapies showed an unfavorable safety profile in relation to dual regimen with RBV and Peg-INF. The study also suggested that incorporation of TVR or BOC to BPHS was not a cost-effective conduct.