Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2012-09-20T20:04:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-09-28T12:30:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-28T12:30:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_AlteracoesHepaticasExposicao.pdf: 2234597 bytes, checksum: 5e5b1e0600a9fb53f88f0a4080ed1ad7 (MD5) Previous issue date: 2011 / Cebus apella foram expostos a 1,5 ppm de metilmércurio (metilHg) na dieta por 120 dias. Foi investigado a hepatotoxicidade do metilHg, as concentrações no sangue total foram monitoradas a cada 30 dias usando espectrofotômetro de absorção atômica a vapor frio Hg201, as transaminases (ALT e AST) e bilirrubina total (BT) foram dosadas no decorrer da exposição. O fígado foi fixado com formaldeido 10%, e preparado por protocolos da histopatologia. Foi observada diferença significativa entre os grupos exposto e controle, quanto aos níveis de Hgtotal, nos períodos de 60, 90 (P < 0,05) e 120 dias (P < 0,01). A histopatologia revelou esteatose moderada e degeneração hidrópica, um achado comum em exposição ao metilmercúrio em muitas outras espécies. Não foi observada diferença significativa entre os níveis de AST (p= 0.38), ALT (p= 0.83) e BT (p= 0.07) do grupo controle e exposto. A correlação de Pearson com Hgtotal demonstrou correlação negativa ( AST r= -0,7; ALT r=0,07; BT r= -0,3 e p > 0,05), o que sugere a necessidade de novos estudos para esclarecer o nível de alerta da concentração de mercúrio e das dosagens hepáticas. / Cebus apella were exposed to 1,5 ppm methylmercury (methylHg) in the diet for 120 days. Hepatotoxicity was investigated, concentrations of mercury in total blood were monitored each 30 days using atomic absorption spectrometry with cold vapor Hg201, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) and total bilirubin (BT) were determined. Liver was fixed by formaldehyde 10% and prepared by histopathology protocols. Significant difference was observed in groups exposed and control about total mercury (Hgtotal) in the periods of 60, 90 (P < 0,05) and 120 days (P < 0,01). The histopathology revealed moderate steatosis and hydropic degeneration, common in methylHg exposed in other species. No Significant difference between the levels of AST (p= 0.38), ALT (p= 0.83) and BT (p= 0.07) in groups exposed and control. The Pearson correlation with Hgtotal was negative (AST r= -0,7; ALT r=0,07; BT r= -0,3 e p > 0,05), suggests another studies to clarify the alert levels of mercury concentrations and liver dosages.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T13:54:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) Previous issue date: 2015-08-27 / A tuberculose persiste como um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas provoca um grande número de hospitalizações, podendo ser fatal se o tratamento não for interrompido. Os mecanismos da hepatite induzida pelas medicações antituberculosas ainda não foram esclarecidos e estudos sugerem que mecanismos imunológicos estão envolvidos na sua patogênese. A citocina TNF-α é um dos principais mediadores inflamatórios do sistema imunológico e variações em seus níveis parecem estar relacionadas à patogênese da hepatite induzida por fármacos. Diferenças observadas nos níveis dessa citocina podem estar relacionadas com polimorfismos no gene TNF. O conhecimento de polimorfismos no gene TNF envolvidos no desenvolvimento de hepatotoxicidade por medicações antituberculosas permitirá a utilização desses marcadores moleculares para melhorar o manejo terapêutico nesses pacientes. O presente estudo investigou a influência dos polimorfismos -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) e -857C>T (rs1799724) do TNF no desenvolvimento da hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 68 pacientes com tuberculose que apresentaram hepatotoxicidade ao esquema básico composto de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (2RHZE/4RH) e 191 pacientes sem efeitos adversos à terapia. Os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, e forneceram dados clínicos e epidemiológicos e amostras de sangue para perfil genético. Os polimorfismos foram determinados por PCR em tempo real com sondas TaqMan. Comparando a frequência dos genótipos entre os casos e controles, identificou-se uma diferença significativa na distribuição dos genótipos do SNP -1031C>T (p = 0,003). A frequência dos homozigotos -1031CC foi maior no grupo caso (8,8%) do que no grupo controle (1,6%). Os pacientes homozigotos -1031CC apresentaram um risco aumentado para o desenvolvimento de hepatotoxicidade quando comparados ao homozigotos -1031TT ou aos portadores do alelo T (OR = 8,632, p = 0,014 e OR = 11,355, p = 0,004). Concluímos que o SNP -1031C>T do gene TNF foi significativamente associado com a susceptibilidade à hepatite induzida por medicações antituberculosas na população do norte do Brasil. / Tuberculosis still remains a serious public health problem worldwide. The hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs causes a large number of hospitalizations and may be fatal if treatment is not interrupted. The hepatitis induced by anti-tuberculosis drugs are not yet fully understood and clinical studies suggests that immunological mechanisms are involved in its pathogenesis. The cytokine TNF-α is a major mediator of inflammatory and immune changes in the levels of this cytokine may be related to pathogenesis of drug-induced hepatitis. These changes observed may be related to polymorphisms in the TNF gene. The knowledge of which polymorphisms in the TNF gene are involved in the risk of developing hepatotoxicity anti-tuberculosis drugs will permit the use of these molecular markers to improve the therapeutic management of these patients. This study investigated the influence of polymorphisms -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) and -857C>T (rs1799724) in the TNF gene with drug-induced hepatotoxicity. The study included 68 patients with tuberculosis who had hepatotoxicity of the basic regimen consisting of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol (2RHZE/4R) and 191 patients without adverse therapy effects. The polymorphisms were determined by real-time PCR with TaqMan probes. Comparing the frequency of genotypes between cases and controls, a significant difference in the distribution of genotypes of the SNP -1031C>T was identified (p = 0.003). The frequency of homozygous -1031CC was higher in the case group (8.8%) than in the control group (1.6%). The -1031CC homozygous patients had an increased risk for the development of hepatotoxicity when compared to homozygous -1031TT or the T allele carriers (OR = 8.632, p = 0.014, OR = 11.355, p = 0.004). We concluded that -1031C>T SNP was significantly associated with susceptibility to induced hepatitis anti-tuberculosis drugs in the north population of Brazil.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6190_1.pdf: 2047093 bytes, checksum: 26508c8ce6954ef97f2c71b79161d818 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Vernonia brasiliana é um arbusto perene que varia entre 0,5 e 2,5m de altura conhecida popularmente por assa-peixe, hervea-préa ou tramanhém utilizada principalmente no tratamento de doenças do sistema respiratório e digestivo. Estudos científicos já comprovaram atividades antimalárica e antimicrobiana deste vegetal. O nosso trabalho teve como objetivo avaliar a toxicidade aguda e as atividades farmacológicas (antiinflamatória e antineoplásica em roedores) das folhas da V. brasiliana. Foram realizados ensaios de toxicidade aguda, por via intraperitoneal, com notificação das alterações comportamentais resultantes da administração de cada dose. Os animais tratados apresentaram reações tóxicas, sendo as reações comportamentais excitatórias e estimulantes os efeitos mais pronunciados. Verificamos também efeitos depressores e a taxa de mortalidade cresceu progressivamente com o aumento da dose. Os dados histológicos demonstraram que todos os animais que receberam o EHE de V. brasiliana apresentaram fígado com algum grau de congestão vascular. O aparecimento de novos efeitos adversos após 24h da administração e a permanência de vários sintomas (72h) demonstraram que a droga possui reações cumulativas. De acordo com a DL50 obtida, o extrato de V. brasiliana pode ser considerado moderadamente tóxico quando administrado por via intraperitoneal. Na avaliação da atividade antiinflamatória utilizou-se o modelo de edema de pata induzido por carragenina em ratos, com administração do extrato por via intraperitoneal. Os resultados encontrados apresentaram indicativos de combate ao processo inflamatório numa ação tardia, que foi conferido a partir da 5ª hora após administração da maior dose estudada (150mg/Kg). Em relação a atividade antineoplásica frente as linhagens Sarcoma 180 e Carcinoma de Ehrlich, o extrato produziu significativa redução dos tumores, com 93,88% de inibição tumoral para os animais portadores do Sarcoma 180 (31,25mg/kg) e 86,70% para os portadores do Carcinoma de Ehrlich (62,5 mg/Kg). A análise histopatológica demonstrou que o extrato ocasionou um maior número de áreas necróticas, em ambas as linhagens. Ao analisarmos a especificidade tumor-hospedeiro de cada linhagem em relação às diferentes doses de V. brasiliana, observamos que o extrato apresentou efeito mais significante frente ao Sarcoma 180 do que sobre o Carcinoma de Ehrlich

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Delita Vania Bock Almeida.pdf: 1328786 bytes, checksum: 2c33bf461a3b3566365bb92e30e6826b (MD5) Delita Vania Bock Almeida.pdf.jpg: 3645 bytes, checksum: 646c02170c5e61727474716ed25b1fb7 (MD5) Previous issue date: 2012-03-30 / Carbon nanotubes are among the most promising nanomaterials with special features for use both as biomedical engineering. Several studies on the toxicity and feasibility are performed to assess its application in humans for delivery of drugs. In this study, we performed the evaluation of the hepatotoxic effect of carbon nanotubes multi-wall (MWCNT) by biochemical markers (albumin (ALB), total protein (TP), transaminases (ALT / AST), alkaline phosphatase (ALP), lactate dehydrogenase (LDH)) after administration via the intraperitoneal and intragastric in female mice at a dose of 1.5 mg / kg suspended in saline. Blood samples were analyzed one day, 7 and 30 days after treatment with MWCNT. The results after intraperitoneal administration showed a rise in serum total protein after 1 and 7 days. Serum albumin showed an increase in concentration after 7 days and 30 days after reduction. The activity of ALT levels increased only after 1 day, whereas the activity of AST showed an increase after 7 and 30 days. The LDH activity also increased significantly after 7 and 30 days. The FAL showed an increase in its activity after 1 and 7 days and a reduction after 30 days. The results obtained after intragastric administration of MWCNT showed an increase in serum total protein after 7 days and 30 days after reduction. Albumin did not show significant variations. The ALT activity increased significantly after 1 day and a reduction after 30 days. AST activity showed no significant differences in this way. The activity of LDH showed an increase after 7 days, no significant difference after 1 day and 30 days. The activity of ALP showed an increase after only one day. Serum albumin and total protein indicate an acute inflammatory process by both intraperitoneal and through activities of liver enzymes intragastric. As intraperitoneally showed severe liver injury while intragastrically showed mild reversible liver damage. / Nanotubos de carbono estão entre os nanomateriais mais promissores, com características especiais tanto para uso biomédico quanto para engenharia. Vários estudos sobre a sua toxicidade e viabilidade são realizados para avaliar sua aplicação em seres humanos para entrega de fármacos. Neste estudo, realizamos a avaliação do efeito hepatotóxico de nanotubos de carbono de parede múltipla (NTCPM) através de marcadores bioquímicos albumina (ALB), proteínas totais (PT), transaminases (ALT/AST), fosfatase alcalina (FAL), lactato desidrogenase (LDH)), após administração via intraperitoneal e via intragástrica em camundongos fêmeas na dose de 1,5mg/Kg suspensos em solução salina. As amostras de sangue foram analisadas 1 dia, 7 e 30 dias após o tratamento com NTCPM. Os resultados obtidos após administração intraperitoneal demonstraram uma elevação na concentração sérica de proteínas totais após 1 e 7dias. A albumina sérica apresentou um aumento na sua concentração após 7 dias e uma redução após 30 dias. A atividade de ALT apresentou aumento somente após 1 dia, enquanto que a atividade da AST apresentou aumento após 7 e 30 dias. A atividade de LDH também apresentou um aumento significativo após 7 e 30 dias. A FAL apresentou aumento em sua atividade após 1 e 7 dias e uma redução após 30 dias. Os resultados obtidos após a administração via intragástrica de NTCPM apresentaram um aumento na concentração sérica de proteínas totais após 7dias e uma redução após 30 dias. A albumina não apresentou variações significativas. A atividade de ALT apresentou um aumento significativo após 1 dia e uma redução após 30 dias. A atividade da AST não apresentou diferenças consideráveis por esta via. A atividade de LDH apresentou um aumento após 7dias, não apresentando diferença após 1 dia e 30 dias. A atividade da FAL apenas apresentou aumento após 1 dia. Os valores séricos de albumina e proteínas totais indicam um processo inflamatório agudo tanto pela via intraperitoneal quanto pela via intragástrica.As atividades das enzimas hepáticas por via intraperitoneal indicaram lesão hepática grave enquanto que por via intragástrica indicaram lesão hepática leve reversível.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-16T17:15:53Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DelitaVaniaBockAlmeida.pdf: 1331570 bytes, checksum: e3f48f82f1362d8c3eeda21314c80887 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-16T17:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DelitaVaniaBockAlmeida.pdf: 1331570 bytes, checksum: e3f48f82f1362d8c3eeda21314c80887 (MD5) Previous issue date: 2012-03-30 / Carbon nanotubes are among the most promising nanomaterials with special features for use both as biomedical engineering. Several studies on the toxicity and feasibility are performed to assess its application in humans for delivery of drugs. In this study, we performed the evaluation of the hepatotoxic effect of carbon nanotubes multi-wall (MWCNT) by biochemical markers (albumin (ALB), total protein (TP), transaminases (ALT / AST), alkaline phosphatase (ALP), lactate dehydrogenase (LDH)) after administration via the intraperitoneal and intragastric in female mice at a dose of 1.5 mg / kg suspended in saline. Blood samples were analyzed one day, 7 and 30 days after treatment with MWCNT. The results after intraperitoneal administration showed a rise in serum total protein after 1 and 7 days. Serum albumin showed an increase in concentration after 7 days and 30 days after reduction. The activity of ALT levels increased only after 1 day, whereas the activity of AST showed an increase after 7 and 30 days. The LDH activity also increased significantly after 7 and 30 days. The FAL showed an increase in its activity after 1 and 7 days and a reduction after 30 days. The results obtained after intragastric administration of MWCNT showed an increase in serum total protein after 7 days and 30 days after reduction. Albumin did not show significant variations. The ALT activity increased significantly after 1 day and a reduction after 30 days. AST activity showed no significant differences in this way. The activity of LDH showed an increase after 7 days, no significant difference after 1 day and 30 days. The activity of ALP showed an increase after only one day. Serum albumin and total protein indicate an acute inflammatory process by both intraperitoneal and through activities of liver enzymes intragastric. As intraperitoneally showed severe liver injury while intragastrically showed mild reversible liver damage. / Nanotubos de carbono estão entre os nanomateriais mais promissores, com características especiais tanto para uso biomédico quanto para engenharia. Vários estudos sobre a sua toxicidade e viabilidade são realizados para avaliar sua aplicação em seres humanos para entrega de fármacos. Neste estudo, realizamos a avaliação do efeito hepatotóxico de nanotubos de carbono de parede múltipla (NTCPM) através de marcadores bioquímicos albumina (ALB), proteínas totais (PT), transaminases (ALT/AST), fosfatase alcalina (FAL), lactato desidrogenase (LDH)), após administração via intraperitoneal e via intragástrica em camundongos fêmeas na dose de 1,5mg/Kg suspensos em solução salina. As amostras de sangue foram analisadas 1 dia, 7 e 30 dias após o tratamento com NTCPM. Os resultados obtidos após administração intraperitoneal demonstraram uma elevação na concentração sérica de proteínas totais após 1 e 7dias. A albumina sérica apresentou um aumento na sua concentração após 7 dias e uma redução após 30 dias. A atividade de ALT apresentou aumento somente após 1 dia, enquanto que a atividade da AST apresentou aumento após 7 e 30 dias. A atividade de LDH também apresentou um aumento significativo após 7 e 30 dias. A FAL apresentou aumento em sua atividade após 1 e 7 dias e uma redução após 30 dias. Os resultados obtidos após a administração via intragástrica de NTCPM apresentaram um aumento na concentração sérica de proteínas totais após 7dias e uma redução após 30 dias. A albumina não apresentou variações significativas. A atividade de ALT apresentou um aumento significativo após 1 dia e uma redução após 30 dias. A atividade da AST não apresentou diferenças consideráveis por esta via. A atividade de LDH apresentou um aumento após 7dias, não apresentando diferença após 1 dia e 30 dias. A atividade da FAL apenas apresentou aumento após 1 dia. Os valores séricos de albumina e proteínas totais indicam um processo inflamatório agudo tanto pela via intraperitoneal quanto pela via intragástrica.As atividades das enzimas hepáticas por via intraperitoneal indicaram lesão hepática grave enquanto que por via intragástrica indicaram lesão hepática leve reversível.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) Ã o principal composto diterpenÃide presente no extrato da casca do caule de Croton cajucara (Euphorbiaceae). Este diterpeno possui um amplo espectro de atividades farmacolÃgicas que inclui antiinflamatÃria, antinociceptiva, e efeitos hipoglicemiante e hipolipidÃmico. SubstÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo comumente associadas a efeitos deletÃrios sobre o fÃgado. Tendo em vista que estudos in vitro e in vivo mostraram uma hepatotoxicidade da t-DCTN, o presente estudo objetivou analisar em maior profundidade o seu potencial em causar dano hepÃtico e, entÃo, buscar estratÃgias farmacolÃgicas para mitigar tal toxicidade. Desta forma, os experimentos iniciais foram direcionados para observaÃÃo do dano hepÃtico em camundongos que receberam, por gavagem, uma Ãnica (aguda) ou repetidas administraÃÃes de t-DCTN, em doses que variam de 10 a 300 mg/kg. A segunda sÃrie de experiÃncias foi projetada para avaliar os efeitos do (i) prÃ-condicionamento com a menor dose de t-DCTN (10 mg/kg) ou etanol (1 g/kg), e do (ii) prÃ-tratamento com Vitamina E ou N-acetilcisteÃna (NAC) no dano hepÃtico associado a altas doses de t-DCTN em camundongos. Um possÃvel envolvimento de NO tambÃm foi verificado no efeito prÃ-condicionante de t-DCTN e/ou Etanol. t-DCTN em doses mais altas (100 e 300 mg/kg, v.o.) causou dano hepÃtico severo, comprovado por aumentos significativos (p <0,001) nos nÃveis sÃricos de ALT e AST e por alteraÃÃes histopatolÃgicas, quando administrada isolada ou repetidamente. Em contraste, as doses de 10 e 30 mg/kg nÃo promoveram alteraÃÃes significantes, sugerindo que a toxicidade da t-DCTN Ã dose dependente. O prÃ-condicionamento farmacolÃgico com t-DCTN (10 mg/kg, v.o.) e Etanol (1 g/kg, v.o.) atenuaram significativamente (p <0,001) a hepatotoxicidade associada a alta dose (100 mg/kg) de t-DCTN, como comprovado pela reduÃÃo na atividade das transaminases sÃricas, como tambÃm nas lesÃes hepÃticas. A suplementaÃÃo em camundongos com L-arginina, um substrato para geraÃÃo de NO, preveniu parcialmente o efeito hepatotÃxico da t-DCTN, possivelmente devido a um aumento na microcirculaÃÃo hepÃtica. Adicionalmente, o prÃ-tratamento com Vitamina E, mas nÃo com NAC, reduziu efetivamente os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN, comprovado pela diminuiÃÃo dos nÃveis sÃricos de ALT e AST, de TBARS hepÃtico e das alteraÃÃes histolÃgicas. Isto sugere que Vitamina E protege contra o aumento da peroxidaÃÃo lipÃdica hepÃtica promovido por alta dose de t-DCTN. Paradoxalmente, comparada a outros hepatotoxicantes relatados na literatura, a t-DCTN aumenta os nÃveis de glutationa hepÃtica que pode ser uma conseqÃÃncia do estresse oxidativo prolongado. Em conjunto, estes resultados confirmam as observaÃÃes anteriores sobre o potencial hepatotÃxico da t-DCTN e sugerem que um aumento no estresse oxidativo e na peroxidaÃÃo lipÃdica das membranas dos hepatÃcitos contribui para o dano hepÃtico desse diterpeno. A suplementaÃÃo com Vitamina E, um antioxidante lipossolÃvel, ou o prÃ-condicionamento com doses menores de t-DCTN ou etanol poderiam ser profilaticamente Ãtil para superar os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN / The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) is a major diterpenoid compound present in bark extracts of Croton cajucara (Euphorbiaceae) stem. This diterpene possesses a wide spectrum of pharmacological activity that include anti-inflammatory, antinociceptive, hypoglycemic and antihyperlipidemic effects. Deleterious effects on liver are not uncommon with substances having this pharmacological profile. Keeping in view the reported hepatotoxicity of t-DCTN in vitro and in vivo, the present study was carried out to analyse in greater depth its potential to cause hepatic damage and then to seek pharmacological strategies to mitigate such a toxicity. Accordingly, our initial experiments were aimed to observe the hepatic damage in mice that received the single (acute) or repeated administrations of t-DCTN by oral gavage, at doses ranging from 10 to 300 mg/kg. The second series of experiments were designed to evaluate the effects of (i) pre-conditioning with a smaller dose t-DCTN or ethanol, and (ii) pre-treatments with Vitamin E or NAC on high-dose -associated hepatic injury in mice. A possible involvement of NO was also verified on the pre-conditioning effects of t-DCTN and or Ethanol. t-DCTN at higher doses (100 e 300 mg/kg, v.o.) caused severe hepatic damage as evidenced by significant (p<0,001) increases in the serum levels of ALT and AST and histopathological alterations, whether administered singly or repeatedly. In contrast, at the doses of 10 e 30 mg/kg, there were no significant alterations suggesting that the toxicity is a dose-related one. Pharmacological pre-conditioning with t-DCTN (10 mg/kg, p.o.) e Ethanol (1 g/kg, p.o.) significantly (p<0,001) attenuated the high-dose t-DCTN (100 mg/kg) -associated hepatotoxicity, as evidenced by reductions in serum enzyme activities as well as the hepatic lesions. In mice supplemented with L-arginine, the substrate for NO generation only partially prevented the hepatotoxic effect of t-DCTN most possibly due to an improved hepatic microcirculation. Additionally, pre-treatment with Vitamin E but not the NAC effectively reduced hepatotoxic effect of t-DCTN, evidenced by diminished serum levels of ALT, AST and hepatic TBARS and histological alterations. This suggests that Vitamine E protects against the increased hepatic lipid peroxidation promoted by high-dose t-DCTN. Paradoxically, compared to other hepatotoxicants reported in literature, t-DCTN enhanced the hepatic glutathione levels, which may be a consequence of prolonged oxidative stress. Taken together, these results confirm the earlier observations on the hepatotoxic potential of t-DCTN and suggest that an increased oxidative stress and lipid peroxidation of hepatocyte membranes contributes to hepatic damage. Supplementation with liposoluble antioxidant Vitamina E, or prÃ-conditioning with smaller doses of t-DCTN or ethanol might be useful prophylactically to overcome hepatotoxic effects of t-DCTN

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-03-17T11:16:45Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Barbara Martins Vieira - 2014.pdf: 1451459 bytes, checksum: 595a3718c8c4e83f9334cf6513f85119 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-03-20T14:04:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Barbara Martins Vieira - 2014.pdf: 1451459 bytes, checksum: 595a3718c8c4e83f9334cf6513f85119 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-20T14:04:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Barbara Martins Vieira - 2014.pdf: 1451459 bytes, checksum: 595a3718c8c4e83f9334cf6513f85119 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-08-22 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / The carbon tetrachloride (CCl4) is recognized as a classic hepatotoxin, being considered the best method to induce liver injury, commonly used as a model to test the hepatoprotective effect of drugs and natural substances and for investigation of hepatotoxicity, cytotoxicity and oxidative stress, in both in vivo and in vitro studies. This study aimed to standardize the lowest dose of CCl4 to cause acute liver injury by oxidative stress in Wistar rats. The in vivo experiment was carried out with 12 male Wistar rats (180-240g),which were maintained for 16 days under controlled environment and supplied with water and Purina® rodent ad libitum. The animals were separated into four groups: CG - control group; G0,5 - dose of 0.5 ml / kg body weight (bw); G0,75 - dose of 0.75 ml / kg bw and G1 - dose of 1 ml / kg bw. CCl4 was administered by intraperitoneal injection twice a week. 24h after the last CCl4 administration, all animals were anesthetized (xylazine: ketamine - 1: 1 v / v) for performing cardiac puncture, euthanasia and dissection of the liver for removal and analysis. Results obtained were subjected to normality test, and followed by the analysis of variance (ANOVA) and comparison of means (Tukey at 5% probability - post-hoc). It was observed that the mean weights of rats treated with CCl4 were higher than that of to the GC and the liver protein content (in g / 100 g) was lower in the treated groups, with no statistical difference between the test groups. Histopathological analysis showed changes in the structure, increased numbers of macrophages with intracellular lipid accumulation and increased cellular infiltration in groups treated with CCl4. By quantifying the enzymes alanine aminotransferase (ALT), aspartate and alanine aminotransferase (AST), it was found that the CCl4-treated groups showed significantly higher levels than CG, being higher in G1 compared to the other groups tested. All tested concentrations of CCl4 induced liver injury in vivo, in different degrees, and the concentration of 0.5 mL / kg bw, administered twice weekly, was the lowest dose tested that could cause changes in all the parameters evaluated. Therefore, this is the ideal dose for induction of acute liver injury, aiming to test the modulatory role of dietary and nutritional factors. / O Tetracloreto de Carbono (CCl4) é reconhecido como hepatotoxina clássica, sendo considerada a melhor substância para induzir lesão hepática, comumente utilizado como modelo para testar o efeito hepatoprotetor de drogas e substâncias naturais e para investigação de hepatotoxicidade, citotoxicidade e estresse oxidativo, tanto para estudos in vivo quanto in vitro. O presente estudo visou padronizar a menor dose de CCl4 capaz de provocar lesão hepática aguda por estresse oxidativo em ratos Wistar. O experimento in vivo foi realizado com 12 ratos Wistar adultos, machos, mantidos em condições de ambiente controladas e fornecimento de água e ração distribuídos ad libitum. O ensaio teve duração de 16 dias. Os animais foram separados em quatro grupos, sendo: GC – grupo controle; G0,5 – dose de 0,5 mL/kg de peso corporal (pc); G0,75 – dose de 0,75 mL/kg de pc e G1 – dose de 1 mL/kg de pc. O CCI4 foi administrado via injeção intraperitoneal, duas vezes por semana. Após 24h da última administração de CCI4, todos os animais foram anestesiados para realização de punção cardíaca, eutanásia e dissecação para retirada do fígado e análises. Os resultados obtidos foram submetidos ao teste de normalidade e, posteriormente, à análise de variância e comparação de médias. Observou-se que o peso do fígado dos ratos tratados com CCl4 foi maior em todos os grupos tratados em comparação ao GC e o teor protéico do fígado (em g/100g) foi menor nos grupos tratados, sem diferença estatística entre os grupos teste. As análises histopatológicas mostraram alteração na estrutura do tecido hepático, aumento do número de macrófagos com acúmulo intracelular de lipídeos e aumento do infiltrado celular nos grupos tratados com CCl4. Por meio da quantificação das enzimas alanina aminotransferase (ALT) e alanina aspartato aminotransferase (AST), verificou-se que os grupos tratados com CCl4 apresentaram concentrações significativamente mais elevadas em relação ao GC, sendo maiores no G1 em comparação aos demais grupos testados. Todas as concentrações de CCl4 testadas induziram lesão hepática, em diferentes graus, sendo a concentração de 0,5 mL/kg de pc, administrada duas vezes por semana, a menor dose testada que conseguiu provocar alterações em todos os parâmentos avaliados. Portanto, esta é a dose mais indicada para indução de lesão hepática aguda, objetivando testar o papel modulador de fatores alimentares e nutricionais.

A distrofia muscular dos cães Golden Retriever (GRMD), uma miopatia degenerativa causada pela ausência da distrofina é geneticamente homóloga a distrofia muscular de Duchenne que acomete humanos, portanto, estes cães são considerados modelos experimentais para estudos em terapia celular. Seu sucesso depende da imunossupressão adequada. A ciclosporina A (CsA) é indicada para tal, a monitorização de suas concentrações sangüíneas e efeitos adversos são essenciais para viabilizar a terapia. Foram estudados cães GRMD, e normais da mesma raça, submetidos a terapia com CsA, associada, nos GRMD, ao transplante. Foram avaliados as concentrações sangüíneas do fármaco e seus possíveis efeitos sobre as funções renal e hepática sendo consideradas as manifestações clínicas relacionadas, urinálise, hemograma, testes de função glomerular, e concentrações séricas de uréia, creatinina, alanina amino transferase (ALT), fosfatase alcalina (FA), cálcio, fósforo, sódio e potássio. Como resultados houve aumento discreto na uréia sérica de ambos os grupos; reações adversas como vômito, diarréia, tricose, periodontite e gengivite; diminuição dos níveis de ALT, cilindrúria e proteinúria e aumento da densidade urinária no grupo dos GRMD. As concentrações séricas de CsA oscilaram muito, em seis dos oito animais. Concluímos que maiores estudos devem ser realizados quanto à função renal dos GRMD e que as doses variam individualmente sendo de maior importância avaliar a concentração do fármaco no sangue e sua viabilização no uso da terapia celular. / The muscular dystrophy of Golden Retriever (GRMD) is a degenerative miopaty caused by the absence of dystrophy and it is genetically homologue of the Duchenne muscular dystrophy in humans, so, these dogs are considerably experimental models for studies on cellular therapy. Their successful depends of the adequate immunosuppression. Cyclosporin A (CsA) is indicated for that, the monitoring of the blood concentration and adverse effects are essential to viabilise the therapy. It was studied GRMD dogs, and normal dogs from the same breed, submitted for therapy with CsA, associated, on GRMD, of cell transplantation. It was evaluated blood concentration of the drug, and their possible effects on renal and hepatic functions has been considerate the clinic manifestations, urinalisis, blood counts, testis of glomerular function and blood concentrations of urea, cretinine, alanine aminotransferase, alkaline fosfatase, calcium, phosphorus, sodium and potassium. In our results we found a discrete increase of blood urea on booth groups; adverse reactions like vomits, diarrhea, tricose, periodontitis and gingivitis; decrease of blood alanine aminotransferase, increased levels of urine?s cylinders and protein and also increase of urinary density on GRMD group. The CsA blood concentrations oscillated too much on six than eight of our animals. We concluded that more researches wants to be done to evaluated renal functions of GRMD dogs and also that the doses varieties individually and the correct dosage as to important as the evaluation of the blood concentration of the drug and became viable for cell therapy.

Submitted by Adriana Martinez (amartinez@unoeste.br) on 2018-05-10T22:40:35Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Isabella Saneshigue.pdf: 688383 bytes, checksum: dcc746f15532dd8ee811a23185cc4201 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-10T22:40:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Isabella Saneshigue.pdf: 688383 bytes, checksum: dcc746f15532dd8ee811a23185cc4201 (MD5) Previous issue date: 2017-11-24 / Accidents caused by venom of Crotalus snakes, popularly known in Brazil as rattlesnake, cause the highest number of deaths in humans and animals, mainly due to the great neurotoxic, myotoxic, coagulant, nephrotoxic and hepatotoxic potential of their venom. The present study had the objective of analyzing by histology and fractal dimension liver samples of Wistar rats experimentally poisoned with venom of the snake Crotalus durissus terrificus. The hypothesis is that the venom of Crotalus durissus terrificus is capable of inducing hepatic damage at the dose recommended in this study, that its alterations can be quantified by the fractal dimension and that the antiofidic serum be able to minimize the hepatic lesions induced by the venom. Ninety rats were divided into different groups and treated with: control group (GC, n = 30) 0.9% sodium chloride solution; venom group (GV, n = 30) crotalic venom; (GVS, n = 30) Crotalic venom and antiofidic serum 6 hours after the application of the venom. Liver samples were collected at 2h (M1), 8h (M2) and 24h (M3) after venom administration and submitted to histological analysis and fractal dimension (DF) using the ImageJ® software and box-counting method. Procedures for collecting, processing and analyzing samples were standardized. No significant lesions were observed in GC and GV. Necrosis, cytoplasmic and nuclear vacuolization and absence of inflammatory infiltrate were observed in M2 and M3, whereas in GVS, mononuclear inflammatory infiltrate was evident at all times, in addition to the lesions found in GV. The lesions of necrosis, cytoplasmic and nuclear vacuolization, considered of greater severity were visualized in M3 in both GV and GVS. There was an increase in DF for the same changes in GV and GVS over time, but with no difference between them, but with a significant difference compared to CG. The lesions evidenced in the liver were not minimized by the application of the antiofidic serum. This study agrees with other authors about the hepatotoxicity of crotalic venom in relation to histological findings and the results indicate an increase in FD for the findings of vacuolization and necrosis, proving to be an efficient method for the quantitative evaluation of morphological changes induced by venom without observer interference. In addition, non-protection of the liver by antiofidic serum was evident. It is concluded that Crotalus durissus terrificus venom has hepatotoxic effects; FD is effective in the quantitative morphological evaluation of the liver for vacuolization and necrosis, and antiofidic serum did not protect the liver from venom-induced lesions. / Os acidentes causados pelo veneno das serpentes do gênero Crotalus, conhecidas popularmente no Brasil como cascavel, causam o maior índice de óbitos em seres humanos e animais, principalmente pelo grande potencial neurotóxico, miotóxico, coagulante, nefrotóxico e hepatotóxico do seu veneno. O presente estudo teve por objetivo analisar pela a dimensão fractal e achados histológicos em amostras de fígado de ratos Wistar intoxicados experimentalmente com veneno da serpente Crotalus durissus terrificus. A hipótese é que o veneno da Crotalus durissus terrificus seja capaz de induzir lesão hepática na dose preconizada neste estudo, que suas alterações possam ser quantificadas pela dimensão fractal e que o soro antiofídico seja capaz de minimizar as lesões hepáticas induzidas pelo veneno. Noventa ratos, foram distribuídos em diferentes grupos e tratados com: grupo controle (GC, n=30) solução de cloreto de sódio 0,9%; grupo veneno (GV, n=30) veneno crotálico; grupo veneno/soro antiofídico (GVS, n=30) veneno crotálico e soro antiofídico 6 horas após aplicação do veneno. As amostras do fígado foram realizadas nos momentos 2h (M1), 8h (M2) e 24h (M3) após administração do veneno e submetidas a análise histológica e dimensão fractal (DF) utilizou o software ImageJ® e método de box-counting. Os procedimentos para coletar, processar e analisar as amostras foram padronizados. Não foram observadas lesões significativas no GC e no GV foram evidenciadas necrose, vacuolização citoplasmática e nuclear e ausência de infiltrado inflamatório nos M2 e M3, enquanto que no GVS evidenciou-se infiltrado inflamatório mononuclear em todos os momentos, além das lesões constatadas no GV. As lesões de necrose, vacuolização citoplasmática e nuclear, consideradas de maior severidade foram visualizadas no M3 tanto no GV quanto no GVS. Observou-se uma elevação da DF para as mesmas alterações nos GV e GVS ao longo do tempo, porém sem diferença entre eles, mas com diferença significativa comparado ao GC. As lesões evidenciadas em fígado não foram minimizadas pela aplicação do soro antiofídico. Este estudo concorda com outros autores quanto a hepatotoxicidade do veneno crotálico frente aos achados histológicos e os resultados apontam aumento da DF para os achados de vacuolização e necrose, mostrando ser um método eficaz na avaliação quantitativa de alterações morfológicas induzidas pelo veneno, sem a interferência do observador. Além disso, a não proteção do fígado pelo soro antiofídico foi evidente. Conclui-se que o veneno de Crotalus durissus terrificus apresenta efeitos hepatotóxicos; a DF é eficaz na avaliação morfológica quantitativa do fígado para vacuolização e necrose, e o soro antiofídico não protegeu o fígado de lesões induzidas pelo veneno.

Orientador: Daisy Maria Fávero Salvadori / Resumo: As consequências da poluição ambiental não se limitam a danos ao ambiente, mas também atingem diretamente a saúde humana. Recentemente, a Organização Mundial de Saúde divulgou que um terço da população mundial não tem acesso a água potável e, mesmo quando existe, há o perigo desta conter poluentes nocivos à saúde, e que não foram totalmente eliminados após as etapas de tratamento. Nesse contexto, os possíveis efeitos toxicológicos dos resíduos dos compostos corantes descartados pela indústria têxtil em rios que abastecem cidades vêm sendo investigados, na tentativa de eliminar, ou mesmo reduzir, os riscos para as populações expostas. Assim, este estudo foi delineado com o objetivo de avaliar o potencial carcinogênico de amostras de água sob a influência de atividades têxteis (água do Ribeirão Quilombo - RQ - e do efluente tratado da Estação de Tratamento de Esgoto - ETE - de Americana, SP) em cólon de ratos e o potencial toxicogenômico dos corantes sintéticos Disperse Red 1 (DR1) e Disperse Blue 291 (DB291) em células de medula óssea, sangue periférico, fígado e rins de camundongos. Foi também investigado o potencial tóxico-reprodutivo do DR1 em células germinativas de camundongos. Os resultados mostraram que a exposição crônica às amostras de água do RQ e do efluente tratado da ETE não induziram lesões pré-neoplásicas no cólon de ratos, mas foram detectados sinais de hepatotoxicidade. Em relação aos corantes DR1 e DB291 foi observado aumento na frequência de micronúcleos em ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: / Doutor