Orientador: Anibal Eugenio Vercesi / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:10:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Velho_JesusAntonio_D.pdf: 7243183 bytes, checksum: e41359a2677f40435f99f0f40830ee99 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Resultados recentes do nosso grupo demonstram que mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos por deficiência do receptor de LDL (LDLR-1-) apresentam uma baixa capacidade antioxidante em função do alto consumo de NADPH para sustentar elevadas taxas de lipogênese (Oliveira et al., FASEB J. 19: 278-280; 2005). Neste trabalho, o estresse oxidativo mitocondrial dos camundongos LDLK-/- foi caracterizado, mostrando uma diminuição da razão GSH/GSSG e altos níveis de grupos carbonilas protéicos quando comparado com camundongos controles. Não foram encontradas diferenças significativas na atividade do sistema antioxidante glutationa peroxidase/redutase. Catalase exógena preveniu a oxidação espontânea de NAD(p)H endógeno em mitocôndrias isoladas de camundongos LDLR-/-, indicando que esta oxidação é mediada por 'H IND. 2' 'O IND. 2' gerado pela mitocôndria. A alta taxa de liberação de 'H IND. 2' 'O IND. 2' por mitocôndrias de camundongos LDLR-/- também foi previnida na presença de rotenona e isocitrato exógeno, os quais mantém o conteúdo endógeno de NAD(p) completamente reduzido. A nossa hipótese de que altas taxas de lipogênese diminuem a razão NADPH/NADP+ devido à redução do conteúdo de substratos ligados ao NADP é suportada pela observação de que o consumo de oxigênio mantido por substratos endógenos foi menor em mitocôndrias de camundongos LDLR-/- quando comparado com mitocôndrias controles, mas foi similar na presença de isocitrato exógeno. De fato, os níveis mitocondriais de isocitrato foram significativamente menores em camundongos LDLK-/-. Na segunda parte do trabalho, nós utilizamos estatinas (inibidores da 3- hidróxi-3-metilglutaril CoA redutase) na tentativa de corrigir o estresse oxidativo observado em camundongos LDLR-/-, mas descobrimos que o tratamento com a lovastatina piora este efeito. Mitocôndrias isoladas de figado de camundongos LDLR-/- tratados durante 15 dias com doses terapêuticas (100 mg/kg, v.o.) de lovastatina apresentaram uma maior susceptibilidade para desenvolver transição de permeabilidade mitocondrial (TPM). Em experimentosin vitro, lovastatinainduziuTPM de forma dose-dependente (10-80 'mu'M) por um mecanismo sensível a ciclosporina A (inibidor de ciclofilina), ditiotreitol (agente redutor), ADP (inibidor do translocador de nucleotídeo de adenina), catalase (redutor de 'H IND. 2' 'O IND. 2') e EGTA (quelante de cálcio). Em concordância com a inibição do inchamento mitocondrial por ditiotreitol, a lovastatina também diminuiu o conteúdo de grupos tiólicos de proteínas de membrana. Sinvastatina teve efeitos similares a lovastatina sobre as mitocôndrias; entretanto a pravastatina, uma estatina hidrofilica, apresentou menor capacidade de induzir a TPM. Estes resultados demonstram que estatinas podem atuar diretamente na mitocôndria tanto in vivo quanto in vitro induzindo transição de permeabilidade, que é um processo envolvido na morte celular / Abstract: Recent results from our group demonstrated that hypercholesterolemic LDL receptor knockout (LDLR-/-) mice mitochondria possess a lower antioxidant capacity due to a large consumption of reducing equivalents from NADPH to sustain high rates of lipogenesis (Oliveira et al., FASEB J.; 19: 278-280; 2005). In this work, LDLR-/- mice oxidative stress was further characterized by showing a lower mitochondrial GSH/GSSG ratio and a higher liver content of protein carbonyls as compared to control mice. No differences in the activity of the antioxidant enzyme system glutathione reductase/peroxidase was observed. Exogenous catalase prevented the spontaneous oxidation of endogenous NAD(p)H in mitochondria isolated from LDLR-/- mice, indicating that this oxidation is mediated by mitochondrial generated 'H IND. 2' 'O IND. 2'. The higher rate of 'H IND. 2' 'O IND. 2' release in LDLK/- mitochondria was also prevented by the presence of exogenous isocitrate and rotenone, which maintain NADP fully reduced. Our hypothesis that high rates of lipogenesis decreases NADPH/NADP+ ratio due to a decreased content of NADP-linked substrates is supported by observations that oxygen consumption supported by endogenous substrates was lower in LDLR-/- mice than in control mitochondria, but was similar in the presence of exogenous isocitrate. Indeed, endogenous mitochondriallevels of isocitrate were significantly lower in LDLK-/- mice. ln the second part ofthis work, we used statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors) in an attempt to Correct the oxidative stress observed in LDLK-/- mice, but we found that the drug treatment worsened this defect. We report here that liver mitochondria isolated from hypercholesterolemic LDL receptor knockout mice treated during 15 days with therapeutic doses (100 mg/kg, p.o.) of lovastatin presented a higher susceptibility to develop membrane permeability transition (MPT). In experiments in vitro, lovastatin induced MPT in a dose-dependent manner (10-80 'mu' M) by a mechanism sensitive to cyclosporin A (cyclophilin inhibitor), dithiothreitol (reducing agent), ADP (adenine nucleotide carrier inhibitor), catalase ('H IND. 2' 'O IND. 2' reductant) and EGTA (calcium chelator). In agreement with the inhibition of the mitochondrial swelling by dithiothreitol, lovastatin also decreased the content of total mitochondrial membrane protein thiol groups. Simvastatin had similar effects on mitochondria; however, pravastatin, a hydrophilic statin, had a weaker effect in inducing MPT. These results demonstrate that statins can act directly on mitochondria either in vivo or in vitro inducing permeability transition, which is a process involved in cell death / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica

Introdução: Embora estatinas sejam benéficas após o infarto agudo do miocárdio (IAM), pouco se sabe sobre seus efeitos quando usadas previamente ao evento. Objetivo: Avaliar o efeito do uso prévio de atorvastatina sobre a função cardiovascular, inflamação e GLUT4 no coração de ratos após IAM (oclusão artéria coronária). Métodos: Ratos Wistar-Kyoto, machos, foram tratados com atorvastatina (20mg/kg) ou veículo (gavagem), 14 dias antes do IAM ou cirurgia sham e avaliação ecocardiográfica 48h pós-IAM (Protocolo A) ou + 7 dias de atorvastatina após IAM e avaliação ecocardiográfica 7 dias pós-IAM (Protocolo B), divididos 16/grupo: C (sham+veículo), I (IAM+veículo), CAt (sham+atorvastatina) e IAt (IAM+atorvastatina). Foram avaliados parâmetros funcionais ecocardiográficos, marcadores inflamatórios plasmáticos e GLUT4 no coração (Western blot). Resultados: A área de infarto foi ~50% nos grupos I e IAt. No protocolo A, a fração de encurtamento foi ~60% maior no grupo IAt vs. I (C:50,9±3,9; CAt:47,9±4,0; I:20,7±3,4; IAt:33,4±3,5 %; p=0,036), o que não ocorreu no protocolo B. A fração de ejeção apresentou redução nos animais após IAM (Protocolo A: ~37%; B: ~30%) e a atorvastatina não melhorou este índice. Houve aumento de GLUT4 (miocárdio, membrana plasmática) pelo IAM 48h pós-IAM: C:35,7±6,0; CAt:32,2±10,9; I:49,8±9,8; IAt:54,1±6,3 UA/g tecido; p<0,001, sem benefício pela atorvastatina, e redução 7 dias pós-IAM: C:50,2±4,4; CAt:52,3±3,1; I:39,0±7,9; IAt:26,4±11,0 UA/g tecido; p<0,001, com prejuízo pela atorvastatina (redução de 32% na membrana plasmática). O IAM determinou aumento de marcadores inflamatórios no plasma, não revertido pelo uso de atorvastatina. Conclusão: Atorvastatina prévia ao IAM melhora a contratilidade no miocárdio precocemente independente do GLUT4 cardíaco, efeito que não foi mantido quando da avaliação mais tardia. / Background: Although statins are beneficial after acute myocardial infarction (AMI), its effects when used prior to this event remains unclear. Aim: To evaluate the effect of prior use of atorvastatin on cardiovascular function, inflammatory state and GLUT4 expression in the rat heart after myocardial infarction (coronary artery occlusion). Methods: Wistar-Kyoto male rats were treated with atorvastatin (20mg/kg) or vehicle (gavage), 14 days before the AMI or sham surgery, and echocardiographic evaluation 48 hours after AMI (protocol A) or atorvastatin + 7 days after AMI and echocardiography 7 days after AMI (Protocol B), allocated 16/grupo: C (sham + vehicle), I (AMI + vehicle), CAt (sham + atorvastatin) and IAt (AMI + atorvastatin). Functional echocardiographic parameters, plasma inflammatory markers and GLUT4 in the heart (Western blot) were measured. Results: Infarcted area was ~50% in groups I and IAt. In protocol A, left ventricular fractional shortening was ~60% higher in the IAt vs. I (C: 50.9 ± 3.9; CAt: 47.9 ± 4.0; I: 20.7 ± 3.4; IAt: 33.4 ± 3.5%, p=0.036), which not occur in protocol B. Ejection fraction was reduced in the animals after acute myocardial infarction (Protocol A: ~37%, B: ~30%) and atorvastatin did not improve this parameter. There was an increase of GLUT4 (plasma membrane) in the Protocol A (C: 35.7 ± 6.0; CAt: 32.2 ± 10.9, I: 49.8 ± 9.8; IAt: 54.1 ± 6.3 AU/g tissue, p<0.001) with no benefit by atorvastatin, and reduction in the Protocolo B (C: 50.2 ± 4.4; CAt: 52.3 ± 3.1; I: 39, 0 ± 7.9; IAt: 26.4 ± 11.0 AU/g tissue, p<0.001), damage by atorvastatin (32% reduction in the plasma membrane). The AMI resulted in an increase of inflammatory markers in plasma, not reversed by the use of atorvastatin. Conclusion: Atorvastatin prior to AMI improves myocardial contractility in early heart independent of GLUT4, an effect that was not maintained when evaluating later.

Made available in DSpace on 2014-07-22T16:57:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 66980.pdf: 1324531 bytes, checksum: 1e497344aa46c88cdf2881941ee38024 (MD5) Previous issue date: 2014-06-03 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de janeiro, RJ, Brasil / A sepse é uma condição médica severa, caracterizada por uma resposta inflamatória sistêmica (designada por Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica), que ocorre em vigência de um quadro infeccioso, podendo evoluir para disfunção múltipla dos órgãos e morte. Atualmente é a principal causa de morte nas Unidades de Terapia Intensiva em todo o mundo. Nos últimos anos, diversos medicamentos foram testados na prevenção e tratamento da sepse, com resultados pouco animadores. Estudos recentes mostraram que as estatinas (drogas hipolipemiantes amplamente utilizadas no tratamento de dislipidemias) foram capazes de reduzir a mortalidade em pacientes sépticos, bem como o risco do desenvolvimento de sepse severa. As estatinas atuam inibindo a 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA em mevalonato, etapa limitante na biosíntese do colesterol. Além de agirem na diminuição do colesterol sérico, as estatinas estão emergindo como potentes inibidores de processos inflamatórios, ações conhecidas como efeitos pleiotrópicos. Neste estudo tivemos como principal objetivo a avaliação dos efeitos da sinvastatina em um modelo de ligadura e punção cecal (CLP), especificamente sobre a taxa de sobrevida e parâmetros inflamatórios, como migração celular, ativação celular, eliminação bacteriana e produção de óxido nítrico Observamos que a sinvastatina foi capaz de causar uma tendência de melhora nas funções renais e hepáticas de animais submetidos ao CLP. Observamos também que 24 horas após a cirurgia houve aumento da migração celular para o peritôneo, ocorrendo uma tendência de reversão deste efeito após o tratamento com sinvastatina (2 mg/kg). Nossos resultados também mostraram que a sinvastatina foi capaz de reduzir os níveis de TNF-\F061, MIF, IL-6 e IL1\F062. Nossos resultados mostraram um aumento significativo na produção de óxido nítrico no peritôneo de animais que receberam o tratamento com sinvastatina, o que pode estar relacionado com o resultado obtido na contagem de Unidades Formadoras de Colônias, da qual houve uma tendência de diminuição. O tratamento com sinvastatina ainda mostrou poder ser capaz de diminuir a produção de óxido nítrico na corrente sanguínea. Observamos, também, alteração na formação de corpúsculos lipídicos de células provenientes do lavado peritoneal de camundongos tratados com a droga, sendo este número menor nesses animais. E ainda, foi observado um efeito in vitro da droga sobre macrófagos peritoneais, havendo diminuição do CFU em todas as concentrações utilizadas. Nossos estudos, portanto, indicam que os efeitos da sinvastatina estão relacionados a determinantes da fisiopatologia da sepse, o que torna de grande importância a contínua avaliação de seus mecanismos de ação, para que possivelmente esta droga seja implementada como terapia adjuvante no tratamento da sepse / Sepsis is a severe medical condition characterized by a systemic inflammatory response (called systemic inflammatory response syndrome), which occurs in the presence of an infection, may progress to multiple organ dysfunction and death. It is currently the leading cause of death in intensive care units worldwide. In recent years, several drugs were tested in the prevention and treatment of sepsis, without good results. Recent studies have shown that statins (lipid-lowering drugs widely used to treat dyslipidemia) were able to reduce mortality in septic patients, as well as the risk of developing severe sepsis. Statins act by inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, an enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, the limiting step in cholesterol biosynthesis. In addition to acting in the reduction of serum cholesterol, statins are emerging as potent inhibitors of inflammatory processes, actions known as pleiotropic effects. This study had as main objective the evaluation of the effects of simvastatin in a model of cecal ligation and puncture (CLP), specifically on the rate of survival and inflammatory parameters, such as cell migration, cell activation, bacterial elimination and production of nitric oxide. We found that simvastatin was able to cause a trend toward improvement in kidney function and liver of animals subjected to CLP. We also note that 24 hours after surgery there was an increase of cell migration to the peritoneum, causing a trend reversal of this effect after treatment with simvastatin (2mg/kg). And also our results showed that simvastatin was able to reduce the levels of TNF-, MIF, IL-6 and IL1. Our results showed a significant increase in the production of nitric oxide in the peritoneum of animals that received treatment with simvastatin, which may be related to the result obtained in the counting of colony forming units, of which was diminished. Treatment with simvastatin also showed to be able to decrease the production of nitric oxide in the bloodstream. We also observe changes in the formation of lipid bodies from the peritoneal cavity of mice treated with the drug, this number is lower in these animals. And yet, there was a drug effect in vitro on peritoneal macrophages, with the CFU decrease at all concentrations used. Our studies thus indicate that the effects of simvastatin are related to determinants of the pathophysiology of sepsis, which makes it of great importance to continuing evaluation of its mechanisms of action, possibly to be implemented as adjunctive therapy in the treatment of sepsis.

Made available in DSpace on 2016-03-10T13:16:19Z (GMT). No. of bitstreams: 2 pedro_alexandre_ioc_dout_2014.pdf: 20335046 bytes, checksum: 3d9e2c2aaa3130789c00674aea4abb6e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A sepse é um dos mais graves problemas de saúde pública mundial, apresentando uma estimativa de 19 milhões de casos por ano. É caracterizada por uma resposta inflamatória sistêmica frente uma infecção. O cérebro é um dos primeiros órgãos a ser afetado. A disfunção no sistema nervoso central se manifesta tipicamente por delirium, déficit de atenção e dano cognitivo. As estatinas são fármacos que têm a capacidade de bloquear a enzima HMG-CoA redutase, reduzindo a síntese de colesterol endógeno. Recentemente, foi observado que as estatinas, apresentam efeitos anti-inflamatórios, com potencial para prevenir a disfunção cerebral em modelo experimental de malária cerebral. Objetivamos neste estudo avaliar a capacidade do tratamento das estatinas em reduzir a neuroinflamação e proteger do dano cognitivo no modelo (ISC) de sepse. Para isso, foi coletado o conteúdo cecal, diluído em solução salina, e centrifugado, sendo sobrenadante recolhido para administração nos animais por via (i.p.) na dose de 5 mg/g (0,5 mL) (n = 5-8/grupo). Os controles receberam 0,5 mL de solução salina. Os animais foram tratados 6, 24 e 48 h após a indução da sepse com imipenem (30 mg/kg de peso corporal, por via subcutânea \2013 s.c.) e 1,0 ml de solução salina (s.c.). As estatinas (atorvastatina e sinvastatina) foram administrados v.o. 1 hora antes e 6, 24 e 48 h após a infecção (20 mg/kg). A mortalidade foi observada por 96 h e um escore de gravidade avaliado. O perfil de citocinas inflamatórias, o dano oxidativo e os níveis de mieloperoxidase foram determinados em 6 e 24 h Além disso, foram avaliados a adesão e rolamento de leucócitos foram avaliados no cérebro dos animais a ativação da microglia, a disfunção da barreira hematoencefálica e alterações na microcirculação vascular cerebral. Após 15 dias analisamos o dano cognitivo utilizando testes comportamentais de esquiva inibitória e o labirinto aquático de Morris. Não observamos diferença significativa no percentual de sobrevida comparando os animais que receberam injeção do sobrenadante cecal (ISC) tratados (56%, 53%) com os animais ISC sem tratamento (37%). Observamos níveis significativamente mais baixos de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6) e quimiocinas (KC/CXCL1 e MCP-1/CCL2) quando comparamos animais ISC tratados e não-tratados. Observamos também uma diminuição no dano oxidativo no cérebro 6 h após a indução da sepse nos grupos tratados com estatina. Observamos que o tratamento com estatinas conferiu proteção à microvasculatura capilar em 24 h, com redução da adesão e rolamento de leucócitos e dos níveis de MPO 6 e 24 h após a indução da sepse Além disso, o tratamento com estatinas foi capaz de proteger os animais ISC do dano cognitivo recuperando a memória aversiva e a memória espacial. Podemos concluir que as estatinas protegeram os animais do dano cognitivo no modelo de sepse induzida pela ISC, reduzindo níveis de mediadores inflamatórios e disfunção microvascular cerebral. Desta forma, as estatinas, podem ser alvos terapêuticos interessantes para futuros ensaios clínicos focados na prevenção do declínio cognitivo gerado pela sepse / Sepsis is one of the most serious problems in worldwide public health, with an estimated 19 million cases a year. It is characterized by a systemic inflammatory response against infection. The brain is one of the first organs to be affected. The dysfunction in the central nervous system (CNS) is typically manifested by delirium, cognitive impairment and attention deficit. The statins are drugs with the ability to inhibit the HMG-CoA reductase enzymatic activity, reducing endogenous cholesterol synthesis. Recently, it was observed that statins have anti-inflammatory effects, with the potential to prevent brain dysfunction in an experimental model of cerebral malaria. We aimed in this study to evaluate the capacity of statins to reduce neuroinflammation and protect from cognitive impairment in an experimental model of sepsis (CSI). For this purpose, the cecal content was collected, diluted in saline solution and centrifuged, and the supernatant collected for administration in animals (i.p.) at a dose of 5 mg/g (0.5 mL) (n= 5-8/grupo). The controls received 0.5 mL of saline. The animals received antibiotic therapy 6, 24 and 48 hours after induction of sepsis with imipenem (30 mg/kg, subcutaneously - s.c.) and 1.0 ml of saline (s.c.). Statins (atorvastatin and simvastatin) were administered orally 1 h before and 6, 24 and 48 h post-infection (20 mg/kg). Mortality was observed for 96 h and a clinical score reported. The profile of cytokines, oxidative stress and myeloperoxidase levels were determined at 6 and 24 h. Moreover, adhesion and rolling of leukocytes in brain, microglial activation, dysfunction of the blood brain barrier (BBB) and vascular changes in the cerebral microcirculation were assessed. After 15 days we analyzed the cognitive impairment using behavioral tests of inhibitory avoidance task and Morris Water Maze. There was no significant difference in survival curve comparing the percentage of animals that received cecal supernatant (ISC) treated with atorvastatin and sinvastatin (56%, 53%) with ISC untreated animals (37%) . We observed significantly lower levels of proinflammatory chemokines (KC/CXCL1 and MCP-1/CCL2) and cytokines (IL- 1, IL -6) when comparing untreated or statin-treated animals . We also observed a decrease in oxidative stress in the brain 6 hours after induction of sepsis in ISC-stimulated groups. We observed that treatment with statins protected the capillary microvasculature within 24 h, with reduced adhesion and rolling of leukocytes and MPO levels 6 and 24 h after sepsis induction. Furthermore, treatment with statins was able to protect animals from cognitive impairment recovering both aversive and spatial memory. We can conclude that statins protected animals from cognitive damage in ISC model of sepsis by reducing levels of inflammatory mediators and cerebral microvascular dysfunction. Thus, statins seem to be interesting therapeutic targets for future clinical trials focused on prevention of cognitive decline generated by sepsis.

Introdução: Embora estatinas sejam benéficas após o infarto agudo do miocárdio (IAM), pouco se sabe sobre seus efeitos quando usadas previamente ao evento. Objetivo: Avaliar o efeito do uso prévio de atorvastatina sobre a função cardiovascular, inflamação e GLUT4 no coração de ratos após IAM (oclusão artéria coronária). Métodos: Ratos Wistar-Kyoto, machos, foram tratados com atorvastatina (20mg/kg) ou veículo (gavagem), 14 dias antes do IAM ou cirurgia sham e avaliação ecocardiográfica 48h pós-IAM (Protocolo A) ou + 7 dias de atorvastatina após IAM e avaliação ecocardiográfica 7 dias pós-IAM (Protocolo B), divididos 16/grupo: C (sham+veículo), I (IAM+veículo), CAt (sham+atorvastatina) e IAt (IAM+atorvastatina). Foram avaliados parâmetros funcionais ecocardiográficos, marcadores inflamatórios plasmáticos e GLUT4 no coração (Western blot). Resultados: A área de infarto foi ~50% nos grupos I e IAt. No protocolo A, a fração de encurtamento foi ~60% maior no grupo IAt vs. I (C:50,9±3,9; CAt:47,9±4,0; I:20,7±3,4; IAt:33,4±3,5 %; p=0,036), o que não ocorreu no protocolo B. A fração de ejeção apresentou redução nos animais após IAM (Protocolo A: ~37%; B: ~30%) e a atorvastatina não melhorou este índice. Houve aumento de GLUT4 (miocárdio, membrana plasmática) pelo IAM 48h pós-IAM: C:35,7±6,0; CAt:32,2±10,9; I:49,8±9,8; IAt:54,1±6,3 UA/g tecido; p<0,001, sem benefício pela atorvastatina, e redução 7 dias pós-IAM: C:50,2±4,4; CAt:52,3±3,1; I:39,0±7,9; IAt:26,4±11,0 UA/g tecido; p<0,001, com prejuízo pela atorvastatina (redução de 32% na membrana plasmática). O IAM determinou aumento de marcadores inflamatórios no plasma, não revertido pelo uso de atorvastatina. Conclusão: Atorvastatina prévia ao IAM melhora a contratilidade no miocárdio precocemente independente do GLUT4 cardíaco, efeito que não foi mantido quando da avaliação mais tardia. / Background: Although statins are beneficial after acute myocardial infarction (AMI), its effects when used prior to this event remains unclear. Aim: To evaluate the effect of prior use of atorvastatin on cardiovascular function, inflammatory state and GLUT4 expression in the rat heart after myocardial infarction (coronary artery occlusion). Methods: Wistar-Kyoto male rats were treated with atorvastatin (20mg/kg) or vehicle (gavage), 14 days before the AMI or sham surgery, and echocardiographic evaluation 48 hours after AMI (protocol A) or atorvastatin + 7 days after AMI and echocardiography 7 days after AMI (Protocol B), allocated 16/grupo: C (sham + vehicle), I (AMI + vehicle), CAt (sham + atorvastatin) and IAt (AMI + atorvastatin). Functional echocardiographic parameters, plasma inflammatory markers and GLUT4 in the heart (Western blot) were measured. Results: Infarcted area was ~50% in groups I and IAt. In protocol A, left ventricular fractional shortening was ~60% higher in the IAt vs. I (C: 50.9 ± 3.9; CAt: 47.9 ± 4.0; I: 20.7 ± 3.4; IAt: 33.4 ± 3.5%, p=0.036), which not occur in protocol B. Ejection fraction was reduced in the animals after acute myocardial infarction (Protocol A: ~37%, B: ~30%) and atorvastatin did not improve this parameter. There was an increase of GLUT4 (plasma membrane) in the Protocol A (C: 35.7 ± 6.0; CAt: 32.2 ± 10.9, I: 49.8 ± 9.8; IAt: 54.1 ± 6.3 AU/g tissue, p<0.001) with no benefit by atorvastatin, and reduction in the Protocolo B (C: 50.2 ± 4.4; CAt: 52.3 ± 3.1; I: 39, 0 ± 7.9; IAt: 26.4 ± 11.0 AU/g tissue, p<0.001), damage by atorvastatin (32% reduction in the plasma membrane). The AMI resulted in an increase of inflammatory markers in plasma, not reversed by the use of atorvastatin. Conclusion: Atorvastatin prior to AMI improves myocardial contractility in early heart independent of GLUT4, an effect that was not maintained when evaluating later.

Introdução: Embora estatinas sejam benéficas após o infarto agudo do miocárdio (IAM), pouco se sabe sobre seus efeitos quando usadas previamente ao evento. Objetivo: Avaliar o efeito do uso prévio de atorvastatina sobre a função cardiovascular, inflamação e GLUT4 no coração de ratos após IAM (oclusão artéria coronária). Métodos: Ratos Wistar-Kyoto, machos, foram tratados com atorvastatina (20mg/kg) ou veículo (gavagem), 14 dias antes do IAM ou cirurgia sham e avaliação ecocardiográfica 48h pós-IAM (Protocolo A) ou + 7 dias de atorvastatina após IAM e avaliação ecocardiográfica 7 dias pós-IAM (Protocolo B), divididos 16/grupo: C (sham+veículo), I (IAM+veículo), CAt (sham+atorvastatina) e IAt (IAM+atorvastatina). Foram avaliados parâmetros funcionais ecocardiográficos, marcadores inflamatórios plasmáticos e GLUT4 no coração (Western blot). Resultados: A área de infarto foi ~50% nos grupos I e IAt. No protocolo A, a fração de encurtamento foi ~60% maior no grupo IAt vs. I (C:50,9±3,9; CAt:47,9±4,0; I:20,7±3,4; IAt:33,4±3,5 %; p=0,036), o que não ocorreu no protocolo B. A fração de ejeção apresentou redução nos animais após IAM (Protocolo A: ~37%; B: ~30%) e a atorvastatina não melhorou este índice. Houve aumento de GLUT4 (miocárdio, membrana plasmática) pelo IAM 48h pós-IAM: C:35,7±6,0; CAt:32,2±10,9; I:49,8±9,8; IAt:54,1±6,3 UA/g tecido; p<0,001, sem benefício pela atorvastatina, e redução 7 dias pós-IAM: C:50,2±4,4; CAt:52,3±3,1; I:39,0±7,9; IAt:26,4±11,0 UA/g tecido; p<0,001, com prejuízo pela atorvastatina (redução de 32% na membrana plasmática). O IAM determinou aumento de marcadores inflamatórios no plasma, não revertido pelo uso de atorvastatina. Conclusão: Atorvastatina prévia ao IAM melhora a contratilidade no miocárdio precocemente independente do GLUT4 cardíaco, efeito que não foi mantido quando da avaliação mais tardia. / Background: Although statins are beneficial after acute myocardial infarction (AMI), its effects when used prior to this event remains unclear. Aim: To evaluate the effect of prior use of atorvastatin on cardiovascular function, inflammatory state and GLUT4 expression in the rat heart after myocardial infarction (coronary artery occlusion). Methods: Wistar-Kyoto male rats were treated with atorvastatin (20mg/kg) or vehicle (gavage), 14 days before the AMI or sham surgery, and echocardiographic evaluation 48 hours after AMI (protocol A) or atorvastatin + 7 days after AMI and echocardiography 7 days after AMI (Protocol B), allocated 16/grupo: C (sham + vehicle), I (AMI + vehicle), CAt (sham + atorvastatin) and IAt (AMI + atorvastatin). Functional echocardiographic parameters, plasma inflammatory markers and GLUT4 in the heart (Western blot) were measured. Results: Infarcted area was ~50% in groups I and IAt. In protocol A, left ventricular fractional shortening was ~60% higher in the IAt vs. I (C: 50.9 ± 3.9; CAt: 47.9 ± 4.0; I: 20.7 ± 3.4; IAt: 33.4 ± 3.5%, p=0.036), which not occur in protocol B. Ejection fraction was reduced in the animals after acute myocardial infarction (Protocol A: ~37%, B: ~30%) and atorvastatin did not improve this parameter. There was an increase of GLUT4 (plasma membrane) in the Protocol A (C: 35.7 ± 6.0; CAt: 32.2 ± 10.9, I: 49.8 ± 9.8; IAt: 54.1 ± 6.3 AU/g tissue, p<0.001) with no benefit by atorvastatin, and reduction in the Protocolo B (C: 50.2 ± 4.4; CAt: 52.3 ± 3.1; I: 39, 0 ± 7.9; IAt: 26.4 ± 11.0 AU/g tissue, p<0.001), damage by atorvastatin (32% reduction in the plasma membrane). The AMI resulted in an increase of inflammatory markers in plasma, not reversed by the use of atorvastatin. Conclusion: Atorvastatin prior to AMI improves myocardial contractility in early heart independent of GLUT4, an effect that was not maintained when evaluating later.

Orientador: Otavio Rizzi Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T04:45:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Almeida_RaitanyCostade_M.pdf: 2666422 bytes, checksum: 10b733ae4ca57255b813baf100fd8a15 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Entre as operações não cardíacas, as vasculares apresentam os índices de complicações cardiovasculares mais elevados. A doença arterial coronariana (D/KC) é a principal causa de morte após operação vascular. Apesar dos efeitos benéficos comprovados das estatinas em termos de prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares, não existem estudos analisando o efeito de diferentes doses de estatinas na morbimortalidade cardiovascular em uma população de pacientes submetidos a operações não cardíacas. Este estudo clínico, prospectivo, aleatorizado, controlado e duplo-cego, conduzido pela Disciplina de Cardiologia no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, foi desenvolvido para avaliar se atorvastatina 80 mg reduz mortalidade e morbídade cardiovascular periope rato ria nos 30 dias após cirurgia vascular em comparação com a dose atorvastatina 20 mg. Foram definidos como eventos cardiovasculares: morte de causa cardíaca; infarto agudo do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral. O objetivo secundário do estudo foi avaliar o efeito das diferentes doses de atorvastatina nos níveis séricos de LDL-C, HDL-C, Colesterol total, triglicérides e proteína C-reativa. Segurança foi avaliada através de monitoramento de níveis de creatinoquinase e aminotransferases hepáticas. Os pacientes incluídos foram aleatorizados para receber, diariamente, por um período de 60 dias, 80 mg de atorvastatina ou 20 mg de atorvastatina. A operação vascular ocorreu durante o período de administração do medicamento do estudo. Acompanhamos 106 pacientes, sendo que, 53 em cada grupo. No total 10 pacientes (9,43%) apresentaram algum dos eventos pesquisados.Três pacientes pertenciam ao grupo atorvastatina 80 mg e 7 pacientes pertenciam ao grupo atorvastatina 20 mg. Observou-se incidência duas vezes maior no grupo atorvastatina 20 mg (13,20%) do que no grupo atorvastatina 80 mg (5,66%), sendo esta diferença não estatisticamente significativa (p= 0,319). A análise da probabilidade de sobrevida dos pacientes em 30 dias evidenciou uma diferença não estatisticamente significativa entre as curvas de sobrevida dos dois grupos (p= 0.179), sendo que a probabilidade livre de eventos cardiovasculares caiu mais rapidamente para o grupo atorvastatina 20mg, sugerindo que dose alta de atorvastatina é um fator de proteção para esses pacientes. Ocorreu uma redução, significativamente, maior no níveis de Colesterol total (36% x 28% p=0.013 ), LDL-C (47% X 35% - p= 0.011) e Proteína C reativa (25% x 20% p=0.022) no grupo atorvastatina 80 mg. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto a elevação de creatinofosfoquinase e transaminases hepáticas. Com estes dados concluímos que o uso de atorvastatina 80 mg tende a reduzir mais eventos cardiovasculares adversos do que 20mg de atorvastatina no perioperatório de cirurgia vascular / Abstract: Among noncardiac operations, the vascular surgery has been associated with highest incidence of cardiovascular complications. Coronary artery disease (CAD) has been the most common cause of death after major vascular surgery. Despite its beneficial effects on primary and secondary prevention of cardiovascular events, there is no clinical trial analyzing the effect of different doses statins on perioperative cardiovascular mortality and morbidity of patients undergoing -noncardiac surgery. This study is a clinical, prospective, randomized, controlled and double-blind trial, developed by Cardiology Department of Clinics Hospital -Campinas University to analyze the effects of atorvastatin 80 mg compared to atorvastatin 20 mg on the occurrence of a 30 days composite of perioperative cardiac mortality and cardiovascular events (non-fatal myocardial infarction and stroke) after noncardiac vascular surgery. Secondary endpoint was the analysis of the effect on Low Density Lipoprotein-Cholesterol, High Density Lipoprotein-Cholesterol, Total Cholesterol, Triglycerides and C-reactive protein levels. Safety was assessed by monitoring levels of liver enzymes and creatine-kinase.Subjects who satisfied the inclusion criteria were randomly assigned to receive once a day, for 60 days, 80 mg of atorvastatin or 20 mg atorvastatin. We prospectively studied 106 patients during 30 days after vascular surgery, 53 patients in each group. Ten patients (9,43%) developed primary endpoint, of which 3 belonged to atorvastatin 80 mg group and 7 to atorvastatin 20 mg group. An incidence of cardiac events two times higher at atorvastatin 20 mg group (13,20%) than at atorvastatin 80 mg group (5,66% ), but there is no statistically differences (p= 0,319 ). The analysis of survival-probability of patients at 30 days showed a difference not statistically significant between the survival curves of the two groups (p = 0,179), and the probability free of cardiovascular events fell faster for atorvastatin 20 mg group, suggesting that high dose of atorvastatin is a protective factor for these patients. There was a reduction, significantly higher in levels of total cholesterol (36% vs. 28% p = 0.013), LDL-C (47% vs. 35% - p = 0,011) and C-reactive protein (25% vs. 20% p = 0.022) in the atorvastatin 80 mg group. There was no significant difference between groups in the elevation of creatine kinase and liver transaminases. With-these data we conclude that the use of atorvastatin 80 mg tends to reduce adverse cardiovascular events more than 20 mg of atorvastatin in the perioperative of vascular surgery / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Otavio Rizzi Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T03:33:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marsaro_EliandraAparecida_D.pdf: 2012256 bytes, checksum: 4f444be0b390a7068513571b25f2a026 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução: Estudos têm sugerido que as estatinas aumentam a sobrevida em pacientes portadores de insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, benefício provavelmente atribuído aos seus efeitos pleiotrópicos em co-morbidades como doença arterial coronariana e hipertrofia de ventrículo esquerdo. Objetivos: avaliar se o uso de sinvastatina em dose máxima por um período de 6 meses pode alterar parâmetros ecoDopplercardiográficos de função diastólica em pacientes hipertensos com disfunção diastólica isolada. Pacientes e Métodos: Este é um estudo aleatorizado duplo-cego placebo controlado. Foram estudados 30 indivíduos hipertensos normocolesterolêmicos com idade = 50 anos sem evidência de hipertrofia de ventrículo esquerdo ou isquemia miocárdica investigada por ecocardiografia de estresse. Os pacientes foram aleatorizados para placebo ou sinvastatina (80mg) e reavaliados após 6 meses. Resultados: Os grupos Sinvastatina e Placebo apresentavam características semelhantes no início do estudo. Após 6 meses de acompanhamento, 67% dos pacientes do grupo Sinvastatina apresentaram normalização da função diastólica contra 33% do grupo Placebo (p<0.05). Todos os indivíduos tratados com sinvastatina que não apresentaram normalização da função diastólica tiveram aumentos da pressão arterial sistólica e diastólica após os 6 meses (p<0.05 para ambas). Conclusão: O tratamento de hipertensos com sinvastatina 80mg/d por 6 meses foi associado a uma maior taxa de normalização da função diastólica quando comparado a placebo. O aumento da pressão arterial observado em alguns indivíduos aparentemente aboliu esse benefício / Abstract: Background: Therapy with statins was suggested to improve survival on heart failure with preserved systolic function. This benefit was attributed probably to their pleiotropic effects on co-morbidities like coronary heart disease or left ventricular hypertrophy. Aims: evaluate the impact of the treatment with simvastatin on echocardiografic parameters of diastolic function in hypertensive patients without coronary heart disease or left ventricular hypertrophy. Patients and methods: This is a randomized, placebo-controlled, double-blind study. We studied 30 normocholesterolemic hypertensive patients = 50 years without evidence of left ventricular hypertrophy or coronary artery disease assessed under rest and stress echocardiography. The patients have been randomized for placebo or simvastatin (80mg) and reevaluated after 6 months. Results: The baseline characteristics were similar between groups. After six months of treatment, 67% of the patients of simvastatin group presented normalization of diastolic function against 33% in the placebo group (p<0.05). All subjects in simvastatin group who not presented normalization of the diastolic function have increased on systolic and diastolic blood pressure after 6 months (p<0.05 for both). Conclusion: This study demonstrates that a 6 months therapy with simvastatin 80mg/d in asymptomatics hypertensive subjects with diastolic dysfunction had a higher rate of normalization of diastolic function than placebo. The increased of blood pressure observed in some subjects in the simvastatin group appearentelly abolished this benefit / Doutorado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

As dislipidemias são importantes fatores de risco para desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares (DCV) comprovado através de grandes estudos observacionais. Estudos demonstraram que a prescrição regular de hipolipemiantes (estatinas e fibratos) pode reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares e diminuir a mortalidade. Objetivou-se realizar uma análise econômica e a influência de atorvastatina, sinvastatina, bezafibrato e ciprofibrato sobre a morbimortalidade cardiovascular em indivíduos que fizeram uso destes medicamentos em 2007 dispensados no Programa de Medicamentos Excepcionais do Ministério da Saúde distribuídos pela Farmácia Ambulatorial do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Trata-se de um estudo observacional, descritivo e de caráter transversal. A casuística foi composta por 332 (31,11%) indivíduos sorteados aleatoriamente dentre 1067 pacientes (erro padrão de 5%), de ambos os sexos, encaminhados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e consultórios particulares. Os indivíduos selecionados foram submetidos a uma entrevista e seus prontuários médicos analisados. Dos 310 pacientes entrevistados, 157 (51%) eram do sexo masculino. A faixa etária variou de 15 a 63 anos (X= 62,0 ± 12,23). Constatou-se 5 óbitos em 2007, sendo 100% do sexo masculino, com idade variando de 57 a 74 anos (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) pacientes fizeram uso de estatinas, 54 (17,42%) de fibratos e 31 (10%) controles (sem uso de medicamentos). De 246 (79,35%) indivíduos analisados, a média do índice de massa corpórea (IMC) foi >28,7 Kg/m2; 121 (39%) pacientes fizeram uso de sinvastatina, 104 (34%) atorvastatina, 25 (8%) ciprofibrato, 29 (9%) bezafibrato. O perfil lipídico apresentou-se mais elevado no grupo atorvastatina e bezafibrato. Em relação aos eventos e/ou procedimentos, houve um total de 253. 132 (52,17%) pacientes apresentaram aterosclerose documentada, 60 (23,71%), angina pectoris, 28 (11,47%) insuficiência cardíaca, 6 (2,44%) infarto agudo do miocárdio, 6 (2,44%) aneurisma arterial e 4 (1,62%) acidente vascular encefálico. Quanto aos procedimentos, constatou-se a realização de 11 cateterismos cardíacos e 7 angioplastias. Quanto à análise econômica, o tratamento do grupo atorvastatina apresentou o maior custo (R$994,69 paciente/ano), já no grupo da sinvastatina (R$337,61 paciente/ano) houve maiores gastos com exames laboratoriais e complementares. Entre o grupo dos fibratos não houve diferenças importantes com relação ao custo do tratamento. Conclui-se que entre os indivíduos estudados, prevaleceu a população idosa, maior número de óbitos no sexo masculino; houve a prevalência de sobrepeso/obesidade (IMC > 25 kg/m2); aterosclerose documentada e angina pectoris foram os eventos cardiovasculares predominantes e o cateterismo cardíaco o procedimento mais realizado. O tratamento com atorvastatina foi o mais oneroso, entretanto, seus pacientes apresentaram menor ocorrência de eventos e procedimentos cardiovasculares, além do menor custo com exames laboratoriais. / Dyslipidemias are a major risk factor for the development of cardiovascular diseases. Several studies have shown that regular prescribing of lipid-lowering drugs (statins and fibrates) can reduce cardiovascular events and decrease overall mortality. The objectives of this study were to perform a economic analysis and the influence of atorvastatin, simvastatin, bezafibrate or ciprofibrate on the cardiovascular morbimortality in individuals who used these drugs during the year of 2007, dispensed by the Outpatient Pharmacy of Clinical Hospital of FMRP-USP according to the Exceptional Medicines Program of Ministry of Health. This is an observational and descriptive study of transversal character. The sample was composed of 332 (31,11%) individuals, randomly selected among 1067 patients (standard error of 5%), of both sexes, living in Ribeirão Preto-SP conveyed by the Single System of Health (SUS) and private clinics. Individuals were submitted to an interview and had their medical records examined. Among the 310 patients interviewed, 157 (51%) were males with ages ranging from 15 to 63 years old (X= 62,0 ± 12,23). Five deaths were reported in 2007, and of those patients, 100% were males, with ages ranging from 57 to 74 years old (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) patients were using statins, 54 (17,42%) fibrates and 31 (10%) controls (no use of drugs). The average of body mass index (BMI) of 246 (79,35%) patients evaluated was above 28,7 Kg/m2; 121 (39%) patients were using simvastatin, 104 (34%) atorvastatin, 25 (8%) ciprofibrate and 29 (9%) bezafibrate. The lipid profile was more elevated in atorvastatin and bezafibrate groups. A total of 253 events and/or procedures were found. 132 (52,17%) patients had atherosclerosis documented, 60 (23,71%) angina pectoris, 28 (11,47%) heart failure, 6 (2,44%) acute myocardial infarction, 6 (2,44%) arterial aneurysm, 4 (1,62%) vascular brain accident. Regarding the procedures, 11 cardiac catheterism and 7 angioplasties were verified. Regarding the economic analysis, atorvastatin treatment group showed to be the most expensive one (R$ 994,69 patient/year). For the simvastatin group (R$337,61 patient/year), there were increased costs for lab and complementary tests, while among the group of fibrates there were no substantial differences in the cost of treatments. It is concluded that among the evaluated individuals, there was a prevalence of elderly people, deaths of male patients and overweight (BMI > 25kg/m2). The presence of atherosclerosis and angina pectoris were the predominant cardiovascular events and the cardiac catheterism procedure was the most performed. Although treatment with atorvastatin was the most expensive, patients in that treatment had a lower incidence of cardiovascular events and procedures, and lower costs with lab and complementary tests.

Orientador: Maria Helena de Melo Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Enfermagem / Made available in DSpace on 2018-08-23T13:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Banhesse_VanessaFerrazSuzuki_M.pdf: 2526761 bytes, checksum: 40666dc2d8f53b2d7f50666126a76702 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A cicatrização de feridas em pele é um processo biológico complexo e dinâmico, que envolve eventos como inflamação, proliferação, e remodelamento. Estudos recentes mostraram que estatinas, por meio de efeitos pleiotrópicos independentes da ação hipolipemiante, são novas opções terapêuticas para tratamento de diferentes patologias por suas ações anti-inflamatórias, antioxidantes, sobre vasodilatação, neoangiogênese e na redução da disfunção endotelial. O objetivo deste estudo foi investigar a ação da atorvastatina no reparo tecidual em lesões agudas em animais saudáveis. Os animais foram distribuídos em quatro grupos: placebo (P); atorvastatina tópica (AT); atorvastatina oral (AO); atorvastatina tópica e oral (ATO). Sob anestesia, a lesão na região dorsal foi confeccionada com punch de 8mm. As lesões foram fotografadas nos dias 0, 1, 3, 7, 10 e 14 pós-lesão e amostras destas extraídas nos dias 1, 3, 7 e 14, para análise da expressão de proteínas PI3K, Akt, GSK-3, eNOS, VEGF, TGF-?, ERK, IL- 10, IL-1?, IL-6 e TNF-?. Na avaliação macroscópica, houve melhora significativa quanto à redução das áreas das lesões nos grupos AT, AO e ATO em relação ao placebo. Na avaliação da expressão de proteínas, no 1o dia houve aumento da expressão PI3K, Akt, GSK-3, eNOS e IL-10 nos grupos AT e AO, em relação ao placebo. No 3o dia, houve aumento da expressão das proteínas PI3K, Akt, GSK-3 e IL-10 e no 7o dia, houve aumento da expressão da PI3K, Akt, GSK-3, IL-10, eNOS, VEGF e ERK em todos os grupos tratados com atorvastatina, em relação ao placebo. No 1o, 3o e 7o, houve redução na expressão das citocinas IL-6 e TNF-? em todos os tratados em relação ao placebo. Concluímos que atorvastatina acelera o reparo tecidual em modelo de lesões agudas em ratos e modula a expressão das proteínas nas vias de crescimento celular e citocinas / Abstract: Wound healing in skin is a complex and dynamic biological process, involving events such as inflammation, proliferation, and remodeling. Recent studies have shown that statins, through pleiotropic effects independent of its lipid lowering action, are new therapeutic options for the treatment of different diseases for their anti-inflammatory and antioxidant actions, on vasodilation and neoangiogenesis and reduction of endothelial dysfunction. The aim of this study was to investigate the effect of atorvastatin in tissue repair after acute injury in healthy animals. The animals were divided into four groups: placebo (P); topical atorvastatin (AT); oral atorvastatin (AO); topical and oral atorvastatin (ATO). Under anesthesia, a lesion in the dorsal region in the animal was made with 8mm punch. The lesions were photographed on days 0, 1, 3, 7, 10 and 14 post-injury and the samples drawn on days 1, 3, 7 and 14 for protein expression analysis of PI3K, Akt, GSK-3, eNOS VEGF, TGF-?, ERK, IL-10, IL-1?, IL-6 and TNF-?. At macroscopic examination, there was significant improvement in the reduction of the lesion areas in groups AT, AO and ATO relative to placebo. Evaluating the expression of proteins on day 1, there was an increased expression of PI3K, Akt, GSK-3, eNOS and IL-10 in AT and AO groups, when compared to placebo. At day 3, there was increased expression of PI3K, Akt, GSK-3 and IL-10 and in the day 7, there was increased expression of PI3K, Akt, GSK-3, IL-10, eNOS, VEGF and ERK in all atorvastatin-treated groups versus placebo. In the days 1, 3 and 7, there was a reduction in the expression of IL-6 and TNF-? in all atorvastatin-treated versus placebo. We conclude that atorvastatin accelerates tissue repair in a model of acute lesions in rats and modulates expressions of proteins in cell growth pathways and cytokines / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestra em Ciências da Saúde