Orientador: André Almeida Schenka / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T22:24:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Renno_AndreLisboa_D.pdf: 23208237 bytes, checksum: c782ca447d3fee7cb5573e4b122b7f94 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O câncer mamário é a neoplasia maligna mais incidente e a principal causa de óbito por malignidade no sexo feminino no Brasil e no mundo. Estipula-se que há mais de 1.2 milhões de novos casos anuais de câncer de mama, e que a heterogeneidade e a complexidade molecular do câncer de mama dificultam estratégias terapêuticas de prevenção e tratamento desta doença. Atualmente, acredita-se que, em diversas neoplasias, incluindo o câncer de mama, a célula alvo de mutações cumulativas responsáveis pelo desenvolvimento do fenótipo canceroso é uma célula-tronco adulta. Independentemente da origem da neoplasia (se em célula madura/diferenciada ou em CT), é possível constatar in vitro e in vivo, na grande maioria dos tumores malignos, uma subpopulação de células indiferenciadas, com características fenotípicas de célula-tronco. Tais células são designadas como "células tronco cancerosas ou neoplásicas (CTNs)". Com frequência, especula-se se as CTNs seriam responsáveis pela heterogeneidade morfológica e molecular de algumas neoplasias mamárias. Em conjunto, essas peculiaridades das CTNs as tornam importantes alvos no desenvolvimento de novas abordagens farmacoterapêuticas antineoplásicas. Recentemente, Gauthaman et al (2009) demonstraram de forma inédita em estudos in vitro que estatinas apresentam efeito inibitório específico sobre células tronco embrionárias com alterações cariotípicas e células de linhagens neoplásicas mamárias com fenótipo CTN, não afetando o crescimento de células tronco normais. As estatinas são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) e são amplamente utilizada para o tratamento de doenças cardiovascular primário e secundário. Além de amplamente utilizadas na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares secundárias a dislipidemias, evidências cumulativas apontam para um possível papel destas drogas na prevenção ou regressão de processos neoplásicos. Entre os efeitos antineoplásicos comprovados das estatinas, destacam-se: a inibição da proliferação celular, a promoção de apoptose, a inibição da angiogênese e a prevenção de metástases. Assim, buscou-se neste trabalho elucidar o efeito da sinvastatina e pravastatina sobre células progenitoras e CTNs e em algumas vias de sinalização intracelular em modelo de carcinogênese mamária (baseado na indução com 7,12 dimetilbenz(a)antraceno[DMBA]) em ratas Sprague-Dawley. Após um tratamento de 14 dias com as estatinas, as mamas das ratas foram analisadas para verificar a imunoexpressão de células progenitoras e CTNs (CD133, CD24, CD44 e EpCAM), variáveis biológicas (volume tumoral, mitose, índice proliferativo) além da análise proteica de Akt e Src. A maior dose da sinvastatina testada (40 mg/Kg) diminui o número de tumores desenvolvidos, volume e incremento tumoral e os índices de proliferação celular. Não houve alteração da percentagem de necrose com o tratamento com as estatinas. Ainda, sinvastatina diminuiu os níveis da fosforilação da Akt e aumento da PTEN, não havendo diferenças significantes nos níveis da Src. Sinvastatina também foi capaz de reduzir o número de células positivas CD133, CD24 e CD44. Pelas doses testadas, não houve diferença dos parâmetros biológicos analisados com o tratamento com a pravastatina. Em conclusão, neste modelo, o tratamento crônico com a sinvastatina apresentou efeitos citostáticos, ações reguladoras na via da Akt além do controle de células progenitoras e CTNs em modelo in vivo de carcinoma mamário / Abstract: Breast cancer is the malignant neoplasm with the highest incidence and the main cause of death by cancer within females in Brazil and in the world. It is estimated that there are over 1.2 million new annual cases of breast cancer. The heterogeneity and the molecular complexity of this type of cancer complicate the therapeutic strategies for its prevention and treatment. Nowadays, it is believed that in many different neoplasms, including breast cancer, the cell which is the target of cumulative mutations responsible for the development of the cancerous phenotype is an adult stem cell. Regardless the origin of the neoplasm (whether in mature/differentiated cell or in SC), a subpopulation of undifferentiated cells with phenotypic characteristics of stem cells can be seen in vitro and in vivo in most malignant tumours. These cells are designated as "neoplastics or cancer stem cells (CSCs)". It is often especulated whether CSCs would be responsible for the molecular and morphological heterogeneity in some breast neoplasms. The peculiarities of the CSCs make them a relevant/an important/a serious object for the development of new antineoplastic pharmacotherapeutic approaches. Recently, Gauthaman et al (2009) demonstrated in unprecedented in vitro studies that statins exhibit specific inhibitory effect on embryonic stem cells with karyotypic alterations and neoplastic mammary cell lines with phenotype CSC, not affecting the growth of normal stem cells. Statins are competitive inhibitors of coenzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl A (HMG-CoA) reductase and are widely used for the primary and secondary treatment of cardiovascular diseases. Moreover, cumulative evidence points to a possible role of these drugs in the prevention or regression of neoplastic processes. Amongst the proven anticancer effects of statins, some of them stand out such as: inhibition of cell proliferation, promotion of apoptosis, inhibition of angiogenesis and metastasis prevention. Thus, this study sough to elucidate simvastatin and pravastatin effects on progenitor cells and NSCs, and on some signaling pathways in breast carcinogenesis model (based on induction 7,12 dimethylbenz (a) anthracene [DMBA]) in female Sprague-Dawley rats. After a 14 days treatment with the statins, the rats' breasts were examined to verify immunostaining of progenitor cells and CSCs (CD133, CD24, CD44 and EpCAM), biological variables (tumor volume, mitosis, proliferation index) in addition to protein analysis of Akt and Src. The highest dose of the tested simvastatin (40mg/kg) decreased the number of tumors developed, volume and tumor growth as well as the cell proliferation index. There was no change in the percentage of necrosis to treatment with statins. Furthermore, simvastatin decreased the levels of Akt phosphorylation and increased PTEN levels, without significant differences in Src levels. Simvastatin was also able to reduce the number of CD133, CD24 and CD44 positive cells. For the doses tested, there was no difference on the analyzed parameters in the treatment with pravastatin. As a conclusion, in this model, chronic treatment with simvastatin showed cytostatic effects, regulatory actions towards Akt, as well as the control of CSCs and progenitor cells in the in vivo model of mammary carcinoma / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

O Brasil, que conta hoje com 7% de idosos, será a sexta maior população de idosos do Planeta em 2020. A doença cardiovascular aumenta significativamente com a idade e evidências indicam a importância do endotélio e da hipercolesterolemia na aterosclerose. Contudo, não está bem estabelecido, que o tratamento da dislipidemia em idosos melhora a função vasomotora. Objetivos: Analisar a resposta vasomotora e parâmetros metabólicos em idosos com hipercolesterolemia ao tratamento com estatina. Delineamento: Ensaio Clínico Randomizado Duplo Cego. Casuística e Métodos: 72 idosos com idade 65 anos [75 ± 7,7 (65 a 92)], 64% mulheres, excluídos diabéticos, hipertensos graves, obesos, corticoterapia, reposição hormonal, doença em estágio terminal; todos realizaram avaliação clínica, laboratorial (glicose, lípides, TGO, TGP, CPK, Proteina C reativa ultra-sensível (PCR)) e função vasomotora por ultra-sonografia de alta resolução da artéria braquial, com equipamento ATL HDI 5000 e transdutor multifreqüencial de 7 a 10 MHz, segundo Diretrizes. Utilizou-se hiperemia reativa para resposta vasomotora dependente do endotélio (DMF) e nitrato sub-lingual para a independente do endotélio (DNT). Destes, 47 pacientes apresentaram LDL 130 mg/dL e foram randomicamente designados para grupo placebo (GP) e grupo tratamento (GT); todos realizaram avaliação antes e depois da intervenção (placebo ou atorvastatina 20mg oral por 30 dias). Para a análise estatística, utilizaram-se testes paramétricos e não-paramétricos, valores de p 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Resultados: Os grupos foram semelhantes em suas características basais; a DMF não apresentou diferença estatisticamente significante entre o GP e GT após intervenção [6,2 ± 6,2 (-4,8 23,7) e mediana = 6,4 vs. 5,0±5,6 (-5,1 18,9) e mediana= 3,5 p = 0,551], o mesmo ocorrendo para a DNT [7,1 ± 4,7 (-1,3 21,2) e mediana = 6,8 vs. 8,6±5,0 (1,4 21,6) e mediana = 6,8 p = 0,373). A análise estratificada sugere potencial modificador de efeito das co-variáveis estratificadas sexos, estratos etários (<80 e 80 anos) e níveis de LDL (< 160mg/dL e 160mg/dL) em relação à associação atorvastatina e função vasomotora. A PCR diminuiu 64% no grupo estatina (mediana no GP = 0,3 mg/dL vs. GT = 0,1 mg/dL p = 0,014). A redução do colesterol total foi de 27%, LDL = 41%, VLDL = 20% e triglicérides = 34%; o HDL elevou 12% no GT. A maior elevação enzimática não ultrapassou 3 vezes o limite e não ocorreram mialgias. Conclusões: Apesar da diminuição dos lípides, não houve modificações significativas da função vasomotora, o que sugere alterações intrínsecas do vaso associado ao envelhecimento. Os níveis de PCR reduziram significativamente, sugerindo um provável efeito antiinflamatório / The Brazil, where old people make up 7% of the population, will have the sixth greatest population of elderly people in the world. Cardiovascular disease increases significantly as a person grows older and evidences show the importance of the endothelium and hypercholesterolemia in arteriosclerosis. However, it has not been established yet if treating dyslipidemia in the elderly will improve this function. Objectives: To evaluate vasomotor response in elders suffering from hypercholesterolemia to the treatment with statin and to evaluate their lipids, c-Reactive Protein (CRP). Design: Double-blind randomized clinical trial. Methods: Seventy-two elderly people aged >65 years old [75 ± 7.7 (65 to 92)], 65% of women, excluding those suffering from diabetes, serious hypertension, obesity, steroid use, hormone replacement, end-stage disease; all of them underwent clinical evaluation, laboratorial evaluation (glucose, lipids, liver enzymes, CPK, high sensitivity CRP (CRP). Vasomotor response was evaluated by means of ATL HDI 5000 high resolution ultrasound scan of the brachial artery and multifrequency transduction of 7 to 10 MHz. Reactive hyperemia was used for endothelium-dependent flow response (DMF) and sublingual nitrate for the endothelium-independent dilation (DNT). Out of those patients, 47 presented LDL 130 mg/dl and were ramdonly divided into placebo (n = 23) and treatment group (n = 24); all of them had underwent evaluation before and after intervention (placebo or atorvastatin 20 mg, orally, during 30 days); for statistic analysis parametric and non-parametric tests were used and p 0.05 values were considered statistically significant. Results: The groups were similar in their basal characteristics; DMF did not present any statistically significant difference between placebo and treatment group after intervention [6.2 ± 6.2 (-4,8 - 23.7) and median = 6.4 vs. 5.0 ± 5.6 (-5.1 - 18.9) and median = 3.5 p = 0.551], the same occurred to DNT [7.1 ± 4,7 (-1.3 - 21.2) and median = 6.8 vs. 8.6 ± 5.0 (1.4 - 21.6) and median = 6.8 p = 0.373). Stratified analysis suggests effect modifying factor of the gender, age strata (< 80 and 80 years of age) and LDL (< 160 mg/dL e 160 mg/dL). CRP diminished 64% in the treatment group (median in the placebo group = 0.3 mg/dL vs. treatment group = 0.1 mg/dL p = 0.014). The reduction of total cholesterol was 27%, LDL = 41%, VLDL = 20% and triglycerides = 34%; HDL raised 12% in the treatmente group in relation to the placebo group. The highest enzymatic elevation did not surpass 3 times the limit and there were no myalgia. Conclusions: In spite of a significant decrease in lipids, there were no significant changes in vasomotion response with statin therapy, suggesting intrinsic alterations of the vessel associated with ageing. However, CRP reduction suggested an anti-inflammatory effect

Introdução: A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Os efeitos que não dependem dessa redução são chamados de pleiotrópicos, entre os quais podemos citar: melhora da função endotelial, efeitos anti-oxidantes, efeitos anti- inflamatórios, entre outros. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes randomizados e na forma de cross-over 2x2. A inflamação foi mensurada através da PCR-us, a função endotelial por meio de ultra-sonografia e a oxidação de LDL pelas dosagens de LDL eletronegativa (LDL-) e do anticorpo anti-LDL-. Resultados: A redução do LDL-colesterol foi similar nos dois grupos (45,27% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p<0,001) e 49,05% no grupo sinvastatina (p<0,001), sem diferença entre os tratamentos (p=0,968)). Os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial (3,61% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,003) e 5,08% no grupo sinvastatina (p<0,001), não houve diferença entre os tratamentos (p=0,291)). Houve melhora nos níveis da PCR-us (redução de -22,8% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,004) e de 29,69% no grupo sinvastatina (p=0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,380)). Não houve redução significativa da LDL-. Ocorreu aumento na concentração do anticorpo anti-LDL eletronegativa apenas no grupo sinvastatina (p=0,045). Conclusões: as duas formas de tratamento são eficazes na melhora da função endotelial e dos níveis de PCR-us. Somente com o uso da sinvastatina em alta dose houve aumento nos níveis de anticorpos anti-LDL-. / Introduction: The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. The effects which don´t depend of this reduction are called pleiotropic effects, some among them can be cited: endothelial function improvement, antioxidative and anti-inflammatory effects. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDLcholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 randomized patients in a 2x2 cross-over study. Inflammation was measured by high-sensitive C reactive protein, endothelial function by echocardiography and LDL oxidation by electronegative LDL and electronegative anti-LDL antibodies levels. Results: the LDL-cholesterol was similar between the two groups (45,27% reduction in the simvastatin/ezetimibe group (p<0,001) and 49,05% reduction in the simvastatin group (p<0,001); no difference between treatments was found (p=0,968). The two groups had improvement in endothelial function (3,61% in the simvastatin/ezetimibe group (p=0,003) and 5,08% in the simvastatin group (p<0,001)), no differences was found between the two groups (p=0,291). High-sensitive C reactive protein had a 22,8% reduction in the simvastatin/ezetimiba group (p=0,004) and 29,69% reduction in the simvastatin group (p=0,01), with no significative difference in any of the two treatments (p=0,380). There was no significative difference in LDL- levels. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group (p=0,045). Conclusion: the two forms of treatments presented some similar pleiotropic effects - improvement in endothelial function and decreased hs-CRP levels. Only with a high simvastatim dose the anti-LDL- antibodies concentration was increased.

Introdução: As avaliações econômicas completas do tipo custo-utilidade, suportadas por dados de efetividade do mundo real, permitem uma perspectiva diferenciada da avaliação de tecnologia em saúde. Objetivo: Realizar uma análise de custo-utilidade do uso de estatinas para a prevenção secundária de eventos cardiovasculares em portadores de doença cardiovascular isquêmica, e avaliar a variabilidade da efetividade e da razão de custo-efetividade incremental com diferentes classificações de usuários de estatina (incidentes e prevalentes). Método: Um modelo de microssimulação de Markov com 5 estados, ciclos anuais e horizonte temporal de 20 anos, com taxas de desconto de 5% foi desenvolvido. As probabilidades de transição para mortalidade por todas as causas foram extraídas após pareamento por escore de propensão dos dados e tratamento de dados ausentes de uma base secundária de registro assistencial com linkage determinístico com a base de mortalidade do Ministério da Saúde. As probabilidades dos desfechos não-fatais foram obtidas na literatura. As medidas de efetividade (QALY) foram calculadas com dados publicados dos domínios do SF-36 de um estudo realizado com a população do mesmo hospital, no mesmo período e com as mesmas condições clínicas e transformados em medidas de utilidade por modelo validado. Somente custos diretos na perspectiva do reembolso do SUS foram considerados. Resultados: 3.150 pacientes foram pareados após o escore de propensão, 1.050 não usuários de estatina, 1.050 usuários de estatinas classificados como prevalentes e 1.050 usuários de estatinas classificados como incidentes, com diagnóstico de doença cardiovascular isquêmica prévia, com seguimento médio de 5,1 anos. A efetividade das estatinas quando considerados todos os usuários em relação aos não usuários resultou em um HR para mortalidade de 0,992 (IC 95% 0,85; 0,96) e de 0,90 (IC 95% 0,85; 0,96) para os usuários incidentes. A RCEI comparando todos os usuários de estatinas versus não usuários foi de R$5.846,10/QALY e de R$7.275,61/QALY para os usuários incidentes. Conclusão: As estatinas diminuíram a mortalidade por todas as causas, e a análise incluindo usuários prevalentes diminui o tamanho do efeito. O tratamento possui custo-efetividade favorável dentro do limiar de disponibilidade a pagar definido, sendo modificado pela forma de extração do dado de efetividade / Background: The complete economic evaluations, such as cost-utility analysis, supported by real world data of effectiveness lead to a more realistic perspective of a health technology assessment. Objective: Perform a cost-utility analysis of statins for secondary prevention in ischemic cardiovascular disease patients based on effectiveness from real world data and evaluate the variability of effectiveness and incremental cost-effectiveness ratio (ICER) considering prevalent and incident users. Methods: A Markov microssimulation model with five states, annual cycle and time horizon (TH) of 20 years, with discount rate of 5% was developed. Transition probabilities for all cause mortality was derived from a secondary database of a teaching hospital after record linkage with national registry of mortality database and an analysis of propensity score matching and multiple imputation analysis for missing data. Non-fatal endpoints were derived from a published meta-analysis. Utility measures was calculated with a validated model to derive values from published domains of SF-36 QoL questionnaire, domains was measured for a published RCT in the same teaching hospital, over the same period, with similar age and diagnostic characteristics. Only direct costs were analyzed from the Brazilian public health reimbursement perspective. Results: 3150 patients were matched, 1050 non-statins users (CG), 1050 prevalent statins users (PSU) and 1050 incident statins users (ISU) with previous cardiovascular disease, with mean follow-up of 5,1 years. Treatment effects on the treatment group considering all statins users for all cause mortality had a hazard ratio of HR:0,992 (IC 95% 0,85 - 0,96) and HR: 0,90 (IC 95% 0,85 - 0,96) only for ISU. The ICER comparing all users with non-users was R$5.846,10 per QALY and for ISU was R$7.275,61 per QALY. Conclusion: Real world evidence demonstrated that statins are an effective treatment to reduce all cause mortality in secondary prevention and are a cost-effective strategy considering the willingness to pay established, but the prevalent users resulted in less effectiveness of the drug when included in the analysis and influenced the ICER

A disfunção microvascular, envolvendo células endoteliais, plaquetas e leucócitos, está presente na hipertensão arterial pulmonar (HAP), associando-se a risco aumentado de trombose e menor sobrevida. Estudos sobre disfunção microvascular são escassos em outras formas da doença que não a idiopática. Os objetivos do estudo foram: caracterizar a disfunção microvascular em diferentes formas de HAP através da dosagem de marcadores bioquímicos, avaliando possíveis correlações com índices de gravidade; investigar os efeitos da administração de rosuvastatina em níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular nesses pacientes; e investigar possível associação entre o nível plasmático dos marcadores e prognóstico. Foram incluídos sessenta pacientes: 14 com HAP idiopática ou hereditária, e 46 com HAP associada a cardiopatia congênita (HAPCCg) sem hipoxemia (N=18) ou com hipoxemia (N=28), com idades entre 13 e 60 anos. Foram dosados os níveis plasmáticos circulantes do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), ativador tecidual do plasminogênio (t-PA); inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), fator de necrose tumoral (TNF-), proteína C reativa (PCR), selectina-P; interleucina-6 (IL-6); e interleucina-10 (IL -10), na condição basal e após 30, 60 e 180 dias de tratamento, por método imunoenzimático. Após randomização, administrouse placebo (N=30) ou dose única oral diária (10mg) de rosuvastatina (N=30), por seis meses. Dados demográficos e funcionais como idade, distância caminhada em seis minutos, saturação periférica de oxigênio em repouso e após esforço, bem como hematócrito, também foram registrados. Pacientes com HAPCCg foram acompanhados por um período de 0,7 a 4,0 anos (mediana de 3,6 anos). Na condição basal, excetuando-se TNF- e PCR, todas as proteínas apresentaram-se significantemente elevadas em relação aos controles (p<0,001), havendo correlação com índices de gravidade clínica. No estudo com rosuvastatina, houve redução significante nos níveis de selectina-P em relação ao placebo (p=0,037), ao longo do tratamento. Houve melhora na saturação periférica de oxigênio após seis minutos de caminhada, no grupo estatina, em pacientes com HAPCCg com hipoxemia, em relação ao placebo. Considerando-se o período de acompanhamento, em portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag (média de quatro determinações), acima do nível correspondente ao percentil 95 dos controles (139 U/d/L) associaram-se maior risco de morte (razão de risco 6,56, IC 95% 1,46 a 29,4, p=0.014), sem alteração após ajustamento para variáveis demográficas, funcionais e de tratamento, à análise multivariada. Assim, a disfunção microvascular está presente em indivíduos com HAP idiopática, hereditária ou associada a cardiopatias congênitas. Na HAP, o uso crônico de rosuvastatina em dose baixa associase à redução do nível circulante de selectina-P, e propicia aumento na saturação periférica de oxigênio ao final do exercício, em indivíduos com HAPCCg e hipoxemia. Em indivíduos portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag são indicativo de pior prognóstico / Microvascular dysfunction, involving endothelial cells, platelets and leukocytes, is present in pulmonary arterial hypertension (PAH), and is associated to higher risk to thrombotic complications and mortality. Most data about microvascular dysfunction in PAH do not include other forms of the disease beyond idiopathic PAH. The present study was planned to measure plasma levels microvascular dysfunction markers in two different forms of PAH, and investigate possible correlations with indices of severity of the disease; to investigate the effects of chronic rosuvastatin administration versus placebo on the circulating levels of these markers; and to investigate possible associations between levels of these parameters and prognosis. Sixty patients (aged 13 to 60 years) were included, 14 with idiopathic or hereditary PAH, and 46 with congenital heart disease-associated PAH (CHDPAH), in the absence (N=18) or presence (N=28) of hypoxemia. Plasma levels of von Willebrand factor antigen (vWF:Ag), tissue-plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-), reactive C protein (RCP), P-selectin, interleukin-6 (IL- 6), and interleukin-10 (IL-10) were measured before treatment and 30, 90, and 180 days on treatment using high-sensitivity enzyme-linked immunosorbent assay kits. Patients were randomly assigned to placebo (N=30) or a single oral dose of rosuvastatin (N=30), 10mg/day, for six months. Demographic and functional data such as age, six-minute walk distance, peripheral oxygen saturation at rest and at the end of the six-minute walk, as well as the hematocrit, were recorded. Patients with CHDPAH were followed-up for 0.7 to 4.0 years (median 3.6 years). At baseline, levels of all proteins (except TNF- and RCP) were significantly increased in patients versus controls (p<0,001), and correlated significantly with indices of severity of the disease. P-selectin level was lower in the rosuvastatin group compared with placebo throughout the treatment (p = 0.037). In hypoxemic CHDPAH patients, the peripheral oxygen saturation, at the end of the six-minute walk, was higher in the rosuvastatin group, compared with placebo. During the follow-up of patients with CHDPAH, an average vWF:Ag (mean of four determinations) above the level corresponding to the 95th percentile of controls (139 U/dL) was associated with a high risk of death (hazard ratio 6.56, 95% CI 1.46 to 29.4, p=0.014). This was not modified after adjustment for demographic, functional and treatment-related variables in multivariate analysis. In conclusion, microvascular dysfunction is present in individuals with idiopathic, hereditary and the congenital heart disease-associated PAH. The chronic use of low-dose rosuvastatin is associated to reduction of circulating levels of P-selectin. In patients with CHDPAH with hypoxemia, rosuvastatin also increases peripheral oxygen saturation during exercise. In CHDPAH patients, a sustained increase in plasma vWF:Ag is indicative of poor prognosis

A disfunção microvascular, envolvendo células endoteliais, plaquetas e leucócitos, está presente na hipertensão arterial pulmonar (HAP), associando-se a risco aumentado de trombose e menor sobrevida. Estudos sobre disfunção microvascular são escassos em outras formas da doença que não a idiopática. Os objetivos do estudo foram: caracterizar a disfunção microvascular em diferentes formas de HAP através da dosagem de marcadores bioquímicos, avaliando possíveis correlações com índices de gravidade; investigar os efeitos da administração de rosuvastatina em níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular nesses pacientes; e investigar possível associação entre o nível plasmático dos marcadores e prognóstico. Foram incluídos sessenta pacientes: 14 com HAP idiopática ou hereditária, e 46 com HAP associada a cardiopatia congênita (HAPCCg) sem hipoxemia (N=18) ou com hipoxemia (N=28), com idades entre 13 e 60 anos. Foram dosados os níveis plasmáticos circulantes do antígeno do fator de von Willebrand (vWF:Ag), ativador tecidual do plasminogênio (t-PA); inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), fator de necrose tumoral (TNF-), proteína C reativa (PCR), selectina-P; interleucina-6 (IL-6); e interleucina-10 (IL -10), na condição basal e após 30, 60 e 180 dias de tratamento, por método imunoenzimático. Após randomização, administrouse placebo (N=30) ou dose única oral diária (10mg) de rosuvastatina (N=30), por seis meses. Dados demográficos e funcionais como idade, distância caminhada em seis minutos, saturação periférica de oxigênio em repouso e após esforço, bem como hematócrito, também foram registrados. Pacientes com HAPCCg foram acompanhados por um período de 0,7 a 4,0 anos (mediana de 3,6 anos). Na condição basal, excetuando-se TNF- e PCR, todas as proteínas apresentaram-se significantemente elevadas em relação aos controles (p<0,001), havendo correlação com índices de gravidade clínica. No estudo com rosuvastatina, houve redução significante nos níveis de selectina-P em relação ao placebo (p=0,037), ao longo do tratamento. Houve melhora na saturação periférica de oxigênio após seis minutos de caminhada, no grupo estatina, em pacientes com HAPCCg com hipoxemia, em relação ao placebo. Considerando-se o período de acompanhamento, em portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag (média de quatro determinações), acima do nível correspondente ao percentil 95 dos controles (139 U/d/L) associaram-se maior risco de morte (razão de risco 6,56, IC 95% 1,46 a 29,4, p=0.014), sem alteração após ajustamento para variáveis demográficas, funcionais e de tratamento, à análise multivariada. Assim, a disfunção microvascular está presente em indivíduos com HAP idiopática, hereditária ou associada a cardiopatias congênitas. Na HAP, o uso crônico de rosuvastatina em dose baixa associase à redução do nível circulante de selectina-P, e propicia aumento na saturação periférica de oxigênio ao final do exercício, em indivíduos com HAPCCg e hipoxemia. Em indivíduos portadores de HAPCCg, níveis plasmáticos persistentemente elevados do vWF:Ag são indicativo de pior prognóstico / Microvascular dysfunction, involving endothelial cells, platelets and leukocytes, is present in pulmonary arterial hypertension (PAH), and is associated to higher risk to thrombotic complications and mortality. Most data about microvascular dysfunction in PAH do not include other forms of the disease beyond idiopathic PAH. The present study was planned to measure plasma levels microvascular dysfunction markers in two different forms of PAH, and investigate possible correlations with indices of severity of the disease; to investigate the effects of chronic rosuvastatin administration versus placebo on the circulating levels of these markers; and to investigate possible associations between levels of these parameters and prognosis. Sixty patients (aged 13 to 60 years) were included, 14 with idiopathic or hereditary PAH, and 46 with congenital heart disease-associated PAH (CHDPAH), in the absence (N=18) or presence (N=28) of hypoxemia. Plasma levels of von Willebrand factor antigen (vWF:Ag), tissue-plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-), reactive C protein (RCP), P-selectin, interleukin-6 (IL- 6), and interleukin-10 (IL-10) were measured before treatment and 30, 90, and 180 days on treatment using high-sensitivity enzyme-linked immunosorbent assay kits. Patients were randomly assigned to placebo (N=30) or a single oral dose of rosuvastatin (N=30), 10mg/day, for six months. Demographic and functional data such as age, six-minute walk distance, peripheral oxygen saturation at rest and at the end of the six-minute walk, as well as the hematocrit, were recorded. Patients with CHDPAH were followed-up for 0.7 to 4.0 years (median 3.6 years). At baseline, levels of all proteins (except TNF- and RCP) were significantly increased in patients versus controls (p<0,001), and correlated significantly with indices of severity of the disease. P-selectin level was lower in the rosuvastatin group compared with placebo throughout the treatment (p = 0.037). In hypoxemic CHDPAH patients, the peripheral oxygen saturation, at the end of the six-minute walk, was higher in the rosuvastatin group, compared with placebo. During the follow-up of patients with CHDPAH, an average vWF:Ag (mean of four determinations) above the level corresponding to the 95th percentile of controls (139 U/dL) was associated with a high risk of death (hazard ratio 6.56, 95% CI 1.46 to 29.4, p=0.014). This was not modified after adjustment for demographic, functional and treatment-related variables in multivariate analysis. In conclusion, microvascular dysfunction is present in individuals with idiopathic, hereditary and the congenital heart disease-associated PAH. The chronic use of low-dose rosuvastatin is associated to reduction of circulating levels of P-selectin. In patients with CHDPAH with hypoxemia, rosuvastatin also increases peripheral oxygen saturation during exercise. In CHDPAH patients, a sustained increase in plasma vWF:Ag is indicative of poor prognosis

Introdução: As avaliações econômicas completas do tipo custo-utilidade, suportadas por dados de efetividade do mundo real, permitem uma perspectiva diferenciada da avaliação de tecnologia em saúde. Objetivo: Realizar uma análise de custo-utilidade do uso de estatinas para a prevenção secundária de eventos cardiovasculares em portadores de doença cardiovascular isquêmica, e avaliar a variabilidade da efetividade e da razão de custo-efetividade incremental com diferentes classificações de usuários de estatina (incidentes e prevalentes). Método: Um modelo de microssimulação de Markov com 5 estados, ciclos anuais e horizonte temporal de 20 anos, com taxas de desconto de 5% foi desenvolvido. As probabilidades de transição para mortalidade por todas as causas foram extraídas após pareamento por escore de propensão dos dados e tratamento de dados ausentes de uma base secundária de registro assistencial com linkage determinístico com a base de mortalidade do Ministério da Saúde. As probabilidades dos desfechos não-fatais foram obtidas na literatura. As medidas de efetividade (QALY) foram calculadas com dados publicados dos domínios do SF-36 de um estudo realizado com a população do mesmo hospital, no mesmo período e com as mesmas condições clínicas e transformados em medidas de utilidade por modelo validado. Somente custos diretos na perspectiva do reembolso do SUS foram considerados. Resultados: 3.150 pacientes foram pareados após o escore de propensão, 1.050 não usuários de estatina, 1.050 usuários de estatinas classificados como prevalentes e 1.050 usuários de estatinas classificados como incidentes, com diagnóstico de doença cardiovascular isquêmica prévia, com seguimento médio de 5,1 anos. A efetividade das estatinas quando considerados todos os usuários em relação aos não usuários resultou em um HR para mortalidade de 0,992 (IC 95% 0,85; 0,96) e de 0,90 (IC 95% 0,85; 0,96) para os usuários incidentes. A RCEI comparando todos os usuários de estatinas versus não usuários foi de R$5.846,10/QALY e de R$7.275,61/QALY para os usuários incidentes. Conclusão: As estatinas diminuíram a mortalidade por todas as causas, e a análise incluindo usuários prevalentes diminui o tamanho do efeito. O tratamento possui custo-efetividade favorável dentro do limiar de disponibilidade a pagar definido, sendo modificado pela forma de extração do dado de efetividade / Background: The complete economic evaluations, such as cost-utility analysis, supported by real world data of effectiveness lead to a more realistic perspective of a health technology assessment. Objective: Perform a cost-utility analysis of statins for secondary prevention in ischemic cardiovascular disease patients based on effectiveness from real world data and evaluate the variability of effectiveness and incremental cost-effectiveness ratio (ICER) considering prevalent and incident users. Methods: A Markov microssimulation model with five states, annual cycle and time horizon (TH) of 20 years, with discount rate of 5% was developed. Transition probabilities for all cause mortality was derived from a secondary database of a teaching hospital after record linkage with national registry of mortality database and an analysis of propensity score matching and multiple imputation analysis for missing data. Non-fatal endpoints were derived from a published meta-analysis. Utility measures was calculated with a validated model to derive values from published domains of SF-36 QoL questionnaire, domains was measured for a published RCT in the same teaching hospital, over the same period, with similar age and diagnostic characteristics. Only direct costs were analyzed from the Brazilian public health reimbursement perspective. Results: 3150 patients were matched, 1050 non-statins users (CG), 1050 prevalent statins users (PSU) and 1050 incident statins users (ISU) with previous cardiovascular disease, with mean follow-up of 5,1 years. Treatment effects on the treatment group considering all statins users for all cause mortality had a hazard ratio of HR:0,992 (IC 95% 0,85 - 0,96) and HR: 0,90 (IC 95% 0,85 - 0,96) only for ISU. The ICER comparing all users with non-users was R$5.846,10 per QALY and for ISU was R$7.275,61 per QALY. Conclusion: Real world evidence demonstrated that statins are an effective treatment to reduce all cause mortality in secondary prevention and are a cost-effective strategy considering the willingness to pay established, but the prevalent users resulted in less effectiveness of the drug when included in the analysis and influenced the ICER

Introdução: A associação de uma estatina com ezetimiba é tão eficaz quanto altas doses da mesma estatina na redução do LDL-colesterol. Os efeitos que não dependem dessa redução são chamados de pleiotrópicos, entre os quais podemos citar: melhora da função endotelial, efeitos anti-oxidantes, efeitos anti- inflamatórios, entre outros. Objetivo: comparar a ação de dois esquemas de tratamento que obtêm reduções equivalentes de LDL-colesterol (sinvastatina 80 mg ao dia e associação sinvastatina 10mg/ezetimiba 10 mg ao dia), sobre os efeitos pleiotrópicos: inflamação, função endotelial e oxidação da LDL. Métodos: estudamos 23 pacientes randomizados e na forma de cross-over 2x2. A inflamação foi mensurada através da PCR-us, a função endotelial por meio de ultra-sonografia e a oxidação de LDL pelas dosagens de LDL eletronegativa (LDL-) e do anticorpo anti-LDL-. Resultados: A redução do LDL-colesterol foi similar nos dois grupos (45,27% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p<0,001) e 49,05% no grupo sinvastatina (p<0,001), sem diferença entre os tratamentos (p=0,968)). Os dois grupos apresentaram melhora da função endotelial (3,61% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,003) e 5,08% no grupo sinvastatina (p<0,001), não houve diferença entre os tratamentos (p=0,291)). Houve melhora nos níveis da PCR-us (redução de -22,8% no grupo sinvastatina/ezetimiba (p=0,004) e de 29,69% no grupo sinvastatina (p=0,01), sem diferenças entre os tratamentos (p=0,380)). Não houve redução significativa da LDL-. Ocorreu aumento na concentração do anticorpo anti-LDL eletronegativa apenas no grupo sinvastatina (p=0,045). Conclusões: as duas formas de tratamento são eficazes na melhora da função endotelial e dos níveis de PCR-us. Somente com o uso da sinvastatina em alta dose houve aumento nos níveis de anticorpos anti-LDL-. / Introduction: The co-administration of a statin with ezetimibe is as effective as high doses of the same statin in the reduction of the LDL-cholesterol. The effects which don´t depend of this reduction are called pleiotropic effects, some among them can be cited: endothelial function improvement, antioxidative and anti-inflammatory effects. Objective: compare the effectiveness of these two different treatments that obtain equivalent reductions of LDLcholesterol (simvastatin 80 mg once a day and co-administration of simvastatin 10 mg once a day and ezetimibe 10 mg once a day), about pleiotropic effects: inflammation, endothelial function and LDL oxidation. Methods: we have studied 23 randomized patients in a 2x2 cross-over study. Inflammation was measured by high-sensitive C reactive protein, endothelial function by echocardiography and LDL oxidation by electronegative LDL and electronegative anti-LDL antibodies levels. Results: the LDL-cholesterol was similar between the two groups (45,27% reduction in the simvastatin/ezetimibe group (p<0,001) and 49,05% reduction in the simvastatin group (p<0,001); no difference between treatments was found (p=0,968). The two groups had improvement in endothelial function (3,61% in the simvastatin/ezetimibe group (p=0,003) and 5,08% in the simvastatin group (p<0,001)), no differences was found between the two groups (p=0,291). High-sensitive C reactive protein had a 22,8% reduction in the simvastatin/ezetimiba group (p=0,004) and 29,69% reduction in the simvastatin group (p=0,01), with no significative difference in any of the two treatments (p=0,380). There was no significative difference in LDL- levels. The anti-LDL- antibodies concentration was increased only in the simvastatin group (p=0,045). Conclusion: the two forms of treatments presented some similar pleiotropic effects - improvement in endothelial function and decreased hs-CRP levels. Only with a high simvastatim dose the anti-LDL- antibodies concentration was increased.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-03-24T14:56:20Z No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-27T17:36:27Z (GMT) No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-27T17:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 josemarcosgirardi.pdf: 1287766 bytes, checksum: 075ed2df1583d07329df989c3ebc4738 (MD5) Previous issue date: 2011-06-09 / Alterações no remodelamento miocárdico, vascular, inflamatório, proteinúria e inflamação glomerular em ratos deficientes de óxido nítrico (NO), tratados com olmesartana medoxomila (OLM) e/ou rosuvastatina cálcica (ROS) foram estudadas após 28 dias com o objetivo de avaliar o impacto destes fármacos. Veículo (G1), Lnitro-arginina-metil-éster (L-NAME) 30mg/kg/dia (G2), OLM 5mg/kg/dia (G3), ROS 20mg/kg/dia (G4), OLM 0,5mg/kg/dia (G5), ROS 2mg/kg/dia (G6), OLM 0,5+ROS 2mg/kg/dia (G7), OLM 5+ROS 20mg/kg/dia (G8) administrados oralmente a ratos Wistar. Pressão sistólica (PS) mensurada semanalmente. Análises hematológica, bioquímica {colesterol total (CT), triglicérides (Tg), aminotransferases (AMT), fosfatase alcalina (FA), creatinina (Cr), nitrito/nitrato (NOx), Interleucina-6 (IL-6), Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α)}, urinária: {relação albumina/creatinina (RACU)}. Cortes de ventrículo esquerdo, aorta, rins (hematoxilina/eosina e Masson), analisados morfometricamente: análise transversa de cardiomiócitos (ATC), relação média e íntima sobre o lúmen arterial (MILA), fibrose perivascular de arteríolas intramiocárdicas (FPAI). Macrófagos glomerulares (MG) analisados por imunohistoquímica. L-NAME elevou a PS, ATC, MILA, FPVAI, IL-6, MG (p < 0,0001), TNFα, RACU, reduziu NOx (p < 0,01). OLM reduziu PS (p < 0,001), TNF-α (p < 0,05), IL6, ATC, MILA, FPVAIM (p < 0,0001), MG (p < 0,01), RACU (G3) (p < 0,05). ROS elevou NOx (G6), reduziu TNF-α, RACU (G4) (p< 0,05), IL-6, ATC, MILA (G4), FPAI (p < 0,0001), MG (p < 0,001). ROS potencializou efeito de OLM sobre a RACU. OLM e ROS exercem efeitos benéficos no remodelamento miocárdico, vascular, inflamatório e renal em ratos deficientes de NO. Efeitos pleiotrópicos de ROS independentes da PS e CT, mediados por suas propriedades antioxidantes / Changes in myocardial remodeling, vascular inflammation, proteinuria, and glomerular inflammation in nitric oxide (NO)-deficient rats, treated with olmesartan medoxomil (OLM) and / or rosuvastatin calcium (ROS) were studied after 28 days in order to assess the impact of these drugs. Vehicle (G1), nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) 30mg/kg/dia (G2), OLM 5mg/kg/day (G3), ROS 20mg/kg/day (G4), OLM 0,5mg/kg/day (G5), ROS 2mg/kg/day (G6), OLM 0.5+ROS 2mg/kg/day (G7), OLM 5+ROS 20mg/kg/day (G8) orally administered to Wistar rats. Systolic pressure (SBP) measured weekly. Haematological, biochemical {total cholesterol (TC), triglycerides (Tg), aminotransferase (AMT), alkaline phosphatase (ALP), creatinine (Cr), nitrite / nitrate (NOx), Interleukin-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα)}, urinary {albumin / creatinine ratio (UACR)}. Cuts from the left ventricle, aorta, kidneys (hematoxylin / eosin and Masson) were morphometrically analyzed: crosssectional area of cardiomyocytes (Acmy), intima-media thickness on the arterial lumen (IMT), perivascular fibrosis of intramyocardial arterioles ratio (PFR). Glomerular macrophages (GM) were analyzed by immunohistochemistry. L-NAME increased the SBP, Acmy, IMT, PFR, IL-6, GM (p <0.0001), TNF-α, UACR reduced NOx (p <0.01). OLM reduced SBP (p <0.001), TNF-α (p <0.05), IL-6, Acmy, IMT, PFR (p <0.0001), GM (p <0.01), UACR (G3) (p <0.05). ROS increased NOx (G6), reduced TNF-α, UACR (G4) (p <0.05), IL-6, Acmy, IMT (G4), PFR (p <0.0001), GM (p <0.001). ROS potentiated the effect of OLM on UACR. OLM and ROS exert beneficial effects on myocardial, vascular, inflammatory and renal remodeling in nitric oxide deficient rats. The pleiotropic effects of ROS were independent of SBP and TC, mediated by its antioxidant properties.