Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T08:10:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 298470.pdf: 4617286 bytes, checksum: d46ff67aff2942d25379338aebae4192 (MD5) / A descoberta de que a resolução da inflamação é um processo ativo, no qual vários mediadores lipídicos são produzidos e que apresentam propriedades anti-inflamatórias e pró-resolução, abriu novas possibilidades para o tratamento de diversas doenças de origem inflamatória. No entanto, poucos estudos, até o momento, investigaram as propriedades anti-hiperalgésicas destes mediadores lipídicos em modelos animais de inflamação. Desta forma, o presente estudo investigou o possível efeito anti-hiperalgésico do precursor de resolvinas da série D, 17(R)HDoHE, e da resolvina AT-RvD1, sobre a dor inflamatória avaliada no modelo de artrite induzida por adjuvante (AIA) em ratos, bem como os seus efeitos sobre os sinais clínicos da artrite e os mecanismos pelos quais estes mediadores podem modular a dor de origem inflamatória. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que o precursor 17(R)HDoHE, quando administrado sistemicamente em uma baixa dose (300 ng/i.p.), inibiu tanto a gênese (quando administrado 30 min antes) quanto a manutenção (quando administrado 3 dias após a indução da artrite) da hiperalgesia mecânica aguda. Este efeito parece estar associado à modulação do fator de transcrição NF-.B (proteína) e da enzima COX-2 (proteína e RNAm), visto que a expressão de ambos os mediadores foi inibida tanto no gânglio da raiz dorsal como na medula espinhal de ratos com artrite. O tratamento terapêutico com o precursor 17(R)HDoHE (600 e 900 ng/i.p.) também inibiu a dor inflamatória em um período sub-crônico, isto é, 14 dias após a indução da artrite, mas não quando tratado no período crônico, 30 dias após a indução. Além disso, o tratamento repetido com 17(R)HDoHE, na fase sub-crônica da artrite, preveniu significativamente o aumento da rigidez articular, mas não do edema de pata e do edema articular. Considerando o tratamento sistêmico com a resolvina AT-RvD1 (100 ou 300 ng/i.p.), esta também apresentou efeito anti-hiperalgésico pronunciado quando administrada durante o processo inflamatório articular agudo, isto é, 3 dias após a indução da artrite. A redução nos níveis das citocinas TNF-. e IL-1. no tecido da pata de ratos com artrite pode ter contribuído para a atividade anti-hiperalgésica observada após o tratamento repetido, tanto com o precursor 17(R)HDoHE quanto com a resolvina AT-RvD1. Em conjunto, estes resultados mostram relevantes propriedades anti-hiperalgésicas do precursor 17(R)HDoHE e da resolvina AT-RvD1, sendo que estes mediadores lipídicos são potenciais agentes terapêuticos para o tratamento de estados dolorosos associados a doenças inflamatórias agudas e/ou crônicas como a artrite. / The discovery that resolution of inflammation is an active process, in which several lipid mediators are produced and possess antiinflammatory and pro-resolution properties, brought new possibilities for the management of several inflammatory diseases. Nevertheless, few studies have so far investigated the anti-hyperalgesic properties of those lipid mediators in animal models of pain. In this manner, the present study has evaluated the possible anti-hyperalgesic effects of the resolvins D series precursor, 17(R)HDoHE, and the effects of the resolvin AT-RvD1, on the inflammatory pain evaluated in the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in rats, as well as their effects on the clinical signs of arthritis and the mechanisms by which these mediators might regulate inflammatory pain. The results of the present study have demonstrated that the precursor 17(R)HDoHE when systemically treated in a low dose (300 ng/i.p.) inhibited both the genesis (when administered 30 min before) and the maintenance (when administered 3 days after arthritis induction) of acute mechanical pain. Such effect seems to be related to the modulation of the transcriptor factor NF-.B (protein) and COX-2 enzyme (protein and mRNA), since the expression of both mediators were inhibited in dorsal root ganglia and spinal cord of arthritic rats. The therapeutic treatment with the precursor 17(R)HDoHE (600 and 900 ng/i.p.) have also inhibited the inflammatory pain in a sub-chronic period, i.e. 14 days after arthritis induction but not when treated in the chronic phase, i.e. 30 days after arthritis induction. Furthermore, the repeated treatment with 17(R)HDoHE in the sub-chronic phase of arthritis significantly prevented the increase in joint stiffness but not the increase in paw and joint edema. Considering the systemic treatment with the resolvin ATRvD1 (100 or 300 ng/i.p.), it also presented a pronounced antihyperalgesic effect when treated during joint acute inflammatory process, i.e. 3 days after arthritis induction. The decrease of the cytokines TNF-. and IL-1. levels in the plantar tissue of arthritic rats may have contributed to the anti-hyperalgesic activity observed after the repeated treatment with both the precursor 17(R)HDoHE and the resolvin AT-RvD1. Taken together, these results demonstrate relevant anti-hyperalgesic properties of the precursor 17(R)HDoHE and the resolvin AT-RvD1, highlighting that these lipid mediators are potential therapeutic agents for the treatment of painful states associated with acute and/or chronic inflammatory diseases such as arthritis.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T03:11:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A participação das [endotelinas] na reação inflamatória articular, incluindo a [nocicepção] (NOCI), [hiperalgesia] (HIPER) e sensibilização (SENS) articular induzida pela [carragenina] (CG) foi investigada em articulações de joelho de rato. Foram utilizados os modelos: da incapacitação articular, de [edema] inflamatório (EDEMA) e a reação inflamatória celular, que foi avaliada pela histologia (HISTO) dos cortes articulares. A sensibilização das articulações com carragenina aumentou a nocicepção o edema e a resposta inflamatória celular para uma segundo estímulo com carragenina, 72 h após. A SENS induzida pela carragenina, mas não a NOCI, foi potencializada pelo BQ-788 (antagonista de receptores ETB), enquanto o BQ-123 (antagonista de receptores ETA) foi inefetivo. A sarafotoxina S6c (S6c) marcadamente suprimiu o edema, a resposta inflamatória celular e a nocicepção induzida pela carragenina bem como a sensibilização induzida pela carragenina, endotelina-1 (ET-1) ou sarafotoxina (S6c), e o BQ-788 preveniu estas ações. Portanto a carragenina ativa um mecanismo endotelinérgico operado por receptores ETB que limita a sua ação sensibilizante articular para a nocicepção, edema e eventos inflamatórios celulares evocados para estímulos inflamatórios subseqüentes. A nocicepção induzida pela carragenina pode ser modulada distintamente via receptores ETA e ETB, embora mecanismos endotelinérgicos endógenos não tenham sido recrutados por este algógeno.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-16Bitstream added on 2014-06-13T18:41:45Z : No. of bitstreams: 1 rondon_es_dr_jabo.pdf: 759675 bytes, checksum: 0a47e2de920daaecf1959b4694ea81db (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Em dois ensaios testou-se a eficácia da cetamina e do ifenprodil administrados preventivamente e por via subaracnóidea, no controle da hiperalgesia induzida (p 0,05). As provas farmacológicas utilizaram ratos Wistar em duas etapas: determinação da potência relativa e isobologramas. O estímulo hiperalgésico — injeção intraplantar de prostaglandina E2 - foi avaliado com um analgesímetro digital. Todos fármacos apresentaram ação anti-hiperalgésica com diferentes valores de EC50 crescentes nesta ordem: ifenprodil, cetamina S(+), cetamina racêmica e cetamina R(-). O ifenprodil potencializou a ação da cetamina e seus isômeros e foi potencializado pelo racemato e a forma S(+). Os resultados embasaram os ensaios clínicos. Nestes, oito cães foram utilizados para comparar o efeito anti-hiperalgésico do ifenprodil associado à cetamina racêmica com o uso isolado desta, durante 24 h após lesão cirúrgica incisional no coxim metatársico. Foram avaliados os escores de sedação e de claudicação; contagens da freqüência cardíaca e da respiratória; testes com filamentos de von Frey e medição da superfície de apóio plantar com planímetro nos tempos basal e 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 e 1440 min pós-trauma. A comparação entre grupos e ao longo do tempo revelou que os escores se mantiveram inalterados e as freqüências não variaram significativamente. Os testes de von Frey e com planímetro demonstraram diferenças significativas entre os protocolos. Concluiu-se que, ainda que o estímulo seja cirúrgico, o pré-tratamento com ifenprodil melhora a ação anti-hiperalgésica da cetamina racêmica nas primeiras 24 horas após a lesão. / In two different opportunities, it was tested the efficacy of cetamina and ifenprodil, administered preventively and by spinal route, in the control of induced hyperalgesia (P5 0.05). The pharmacological tests had used Wistar rats in two stages: determination of the relative power and isobolograms. The hyperalgesic stimulus — E2 prostaglandin intraplantar injection — was evaluated by electronic pressure meter. Ali the drugs had presented antihyperalgesic action with different ED50 values increasing in this order: ifenprodil, S(+) ketamine, racemic ketamine and R(-) ketamine. lfenprodil potentiated ketamine and its isomers action, and was potentiated by racemate and S(+) form. fie results had based the clinicai tests. In these, eight dogs had been used to compare the antihyperalgesic effect of ifenprodil associated with ketamine with the isolated use of ketamine during 24 hours after surgicai incision in the metatarsal pad. Sedation and claudication scores, respiratory and cardiac rates, von Frey filaments tests and the determination of plantar support area had been used in baseline and 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 and 1440 min after-trauma. The comparison between groups and throughout the time showed that lhe scores had kept unchanged and the rates had not varied significantly. The tests with von Frey filaments and with planimeter had demonstrated significant differences between the protocols. One concluded that, despite the stimulus is surgical, pretreatment with ifenprodil improves lhe antihyperalgesic action of racemic ketamine in the first 24 hours after the injury.

Orientadora : Profa. Dra. Juliana Geremias Chichorro / Coorientadora : Profª Drª Tamara King / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 29/03/2017 / Inclui referências : f. 81-92 / Área de concentração : Farmacologia / Resumo: Em diversos modelos de dor crônica, tem sido demonstrado que projeções descendentes provenientes do Bulbo Rostral Ventromedial (RVM, do inglês Rostral Ventromedial Medulla) contribuem para a manutenção de diversos aspectos da dor persistente em períodos mais tardios após a indução da dor. O modelo de constrição do nervo infraorbital (CION, do inglês Constriction of the Infraorbital Nerve) permite avaliar alterações sensoriais na face relacionadas à dor neuropática trigeminal. Este modelo induz hiperalgesia térmica logo nos primeiros dias, mas de curta duração, e hiperalgesia mecânica com início mais tardio, mas duração prolongada, sugerindo que diferentes mecanismos participem do desenvolvimento destas alterações sensoriais. Considerando tais observações, o presente estudo teve como objetivo avaliar a participação do RVM no início e manutenção da dor neuropática trigeminal. Ratos machos Wistar foram submetidos à cirurgia para implante de cânulas no RVM e após 7 dias foram submetidos à cirurgia de constrição do nervo. Nos dias 5 ou 15 pós-CION, os animais receberam lidocaína (sistêmica ou no RVM), tiveram a hiperalgesia ao calor ou mecânica avaliada e foram submetidos ao teste de Preferência Condicionada de Lugar (CPP, do inglês Conditioned Place Preference). O teste de CPP foi utilizado para investigar a presença de dor tônica pós-CION e a influência de vias facilitatórias descendentes nas alterações sensoriais observadas pós-CION. A lidocaína sistêmica bloqueou a hiperalgesia térmica e mecânica, mas não induziu CPP após a CION. Quando administrada no RVM, a lidocaína não influenciou a hiperalgesia térmica ou induziu CPP 5 dias pós-CION, mas bloqueou a hiperalgesia mecânica e induziu CPP 15 dias pós-CION. Estes resultados sugerem que vias descendentes a partir do RVM podem mediar a dor tônica e evocada em uma fase tardia, mas não inicial, no modelo de dor neuropática trigeminal. Considerando estas diferenças observadas na ação da lidocaína sistêmica e intra-RVM na hiperalgesia térmica e mecânica induzida por constrição do nervo, bem como no teste de CPP em diferentes time-points, pode-se sugerir que as alterações sensoriais iniciais após a constrição dependem de estruturas periféricas, enquanto as alterações mais tardias possivelmente refletem a presença de sensibilização central e são mantidas por projeções facilitatórias descendentes a partir do RVM. Estes dados sugerem que a investigação destas vias facilitatórias da dor a partir do RVM pode fornecer um novo alvo molecular para melhorar o tratamento da dor persistente associada à dor neuropática trigeminal. Palavras-chave: dor neuropática trigeminal, Bulbo Rostral Ventromedial, hiperalgesia térmica, hiperalgesia mecânica, Preferência Condicionada de Lugar. / Abstract: It has been reported that descending projections from the rostroventromedial medulla (RVM) are responsible for the maintenance of several aspects of persistent pain in latter periods after pain induction. The infraorbital nerve constriction (CION) is a well-established model to study facial sensory changes related to trigeminal neuropathic pain. CION induces early thermal, but late mechanical hyperalgesia, suggesting their mediation by different mechanisms. Thus, this study aims to evaluate RVM participation to the initiation and maintenance of trigeminal neuropathic pain. Male Wistar rats were subject to implantation of RVM cannulas and 7 days later to CION or sham surgery. At 5 or 15 days post-surgery, rats received lidocaine (systemically or into the RVM) followed by assessment of heat or mechanical hypersensitivity and assessment in the conditioned place preference (CPP) test. The CPP test was performed to investigate tonic pain post CION and the influence of descending facilitatory pain pathways in sensory changes induced by the surgery. Systemic lidocaine blocked heat and mechanical hypersensitivity, but did not induce CPP on early and late periods after CION. RVM lidocaine did not influence heat hypersensitivity or induced CPP in the early post-surgery period, but it blocked CION-induced mechanical hypersensitivity and induced CPP in the late time point. Descending pain pathways from the RVM mediate ongoing and evoked pain later, but not early following CION. The present study demonstrates that descending pain pathways from RVM could mediate late, but not early sensory changes after CION. Considering the differences in lidocaine action on thermal and mechanical hyperalgesia induced by CION, as well as in the CPP test from different time-points, the present study could speculate that early sensory changes after CION depend on peripheral trigeminal input, but late sensory changes possibly reflect the presence of central sensitization and are maintained by descending facilitatory projections from the RVM. These observations suggest that targeting pain facilitatory pathways within the RVM may provide novel molecular targets for improving treatment of persistent pain associated with trigeminal neuropathic pain. Keywords: trigeminal neuropathic pain, rostroventromedial medulla, thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia, conditioned place preference.

Resumo: A neuralgia trigeminal (NT) é um exemplo de uma forma de dor neuropática limitada à região orofacial inervada pelo nervo trigêmeo e é relativamente menos estudada e compreendida que outras formas de dor neuropática. Nestas outras formas de dor neuropática já é bastante conhecido que a ativação do sistema imune exerce um papel crucial em ambos os processos sensoriais anormais, periférico e central, durante o estado de dor neuropática. Entre as citocinas pró-inflamatórias, o fator de necrose tumoral ? (TNF-?) é considerado um fator importante na iniciação da cascata de ativação de citocinas e iniciação da dor neuropática de maneira geral. No entanto, não existem estudos que avaliem com detalhes a participação desta citocina na dor neuropática trigeminal. O objetivo desse trabalho foi avaliar o envolvimento do TNF-? na hiperalgesia térmica e mecânica orofacial induzida pela constrição crônica do nervo infraorbital (CNIO), um modelo de dor neuropática na região orofacial, utilizando o etanercept (Eta), um anticorpo quimérico que bloqueia a ação do TNF-?. Para efeitos comparativos, foi avaliado o efeito deste anticorpo sobre a hiperalgesia térmica e mecânica inflamatória induzida pela carragenina (Cg, 50 e 100 ?g/sítio) administrada no lábio superior dos mesmos. Os animais foram tratados com Eta (0,5 e 5,0 mg/kg, s.c.) ou com Dexametasona (Dex, 0,5; 1,0 e 2,0 mg/kg, s.c.) em diferentes esquemas terapêuticos. O tratamento dos animais com Eta (0,5 e 5,0 mg/kg) e Dex (1,0 mg/kg) 1h e 2h antes da administração de Cg, respectivamente, aboliu a hiperalgesia térmica e mecânica inflamatória. Da mesma forma, o tratamento sistêmico de ambas as drogas no dia da cirurgia e no dia subsequente (dias 0 e 1) foi efetivo em abolir a hiperalgesia ao calor e frio observada 4 dias após a CNIO. De maneira similar, ambos os tratamentos administrados no dia da cirurgia e nos 2 dias subsequentes (dia 0, 1 e 2) foram efetivos em reduzir a hiperalgesia mecânica induzida pela CNIO avaliada nos dias 10 e 13 após a cirurgia. Entretanto, diferente da Dex, o Eta administrado nos dias 2, 3 e 4 ou dias 10, 11 e 12 após a CION aboliu a hiperalgesia térmica (frio e calor) e mecânica, respectivamente. Esses resultados sugerem que o TNF-? tem um papel importante na hiperalgesia térmica e mecânica induzida por inflamação ou neuropatia na região orofacial. No caso da dor neuropática trigeminal esta participação parece ser importante não somente na fase inicial, mas também para a manutenção da hiperalgesia térmica e mecânica. Estes dados podem contribuir para o estabelecimento de novas estratégias terapêuticas para controlar a dor orofacial, especialmente a NT.

Resumo

Orientador: Fábio Mícolis de Azevedo / Banca: Fernando Henrique Magalhães / Banca: Rafael Zambelli de Almeida Pinto / Resumo: A dor femoropatelar (DFP) é considerada um "enigma ortopédico", e uma das desordens musculoesqueléticas mais desafiadoras para se gerenciar. Isso porque até o presente momento não se tem definição acerca da(s) causa(s) que podem levar a esta desordem. Há mais de duas décadas têm-se investigado a presença de alterações biomecânicas em indivíduos com DFP durante as mais diversas atividades, como corrida, subida e descida de escada, agachamento e salto. Os parâmetros eletromiográficos (EMG) relacionados ao tempo e amplitude de ativação dos músculos vasto lateral (VL) e vasto medial (VM) são frequentemente abordados em estudos com essa população, no entanto, os resultados são controversos e acredita-se que uma das possíveis causas para essa inconsistência seja a característica intermitente dos sintomas. Ou seja, em determinados momentos a dor está presente e em outros não, independente da atividade que esteja sendo desenvolvida. Sabe-se que a dor recorrente pode levar a alterações no mecanismo central de controle da dor gerando respostas exageradas frente a estímulos dolorosos (hiperalgesia). Acredita-se que mulheres com DFP apresentam hiperalgesia tanto local quanto generalizada, no entanto, não se sabe o quanto a presença da dor no momento da avaliação pode alterar esses mecanismos de hiperalgesia. Diante disso, os objetivos gerais desta dissertação foram analisar o quanto a presença da dor afeta a hiperalgesia e os parâmetros EMG em mulheres com DFP, além de determinar pontos ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: As there is no definition about etiological factors of patellofemoral pain (PFP), it is considered an "orthopaedic enigma" and one of musculoskeletal disorders most challenging to manage. More than two decades, researchers have investigated the presence of biomechanics alteration in individuals with PFP during different activities as run, stair deambulation, squatting and jump. The electromyographic (EMG) parameters related to timing and amplitude of activation of vastus lateralis (VL) and vastus medialis (VM) muscles are often addressed in studies with PFP. However, the results are controversial and a plausible explanation may be the intermitent characteristic of the symptoms. In other words, at certain times the pain is present and not in others, regardless of the activity that is being developed. It is knowing that recurrent pain may result in dysfunctional analgesic control generating exaggerated responses to painful stimuli (hyperalgesia). Women with FPF present local and widespread hyperalgesia, however, it is unknown how the presence of pain at the moment of evaluation may alter the hyperalgesia. Thus, the overall aims were to analyze how the presence of pain affects hyperalgesia and EMG parameters in women with PFP, moreover, to determine cutoff points to identify the presence of hyperalgesia in women with PFP. EMG parameters were evaluated during stair climbing. EMG parameters, pressure pain thresholds (PPTs) and visual analogue scale of pain (VAS) were collected in ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo: Em dois ensaios testou-se a eficácia da cetamina e do ifenprodil administrados preventivamente e por via subaracnóidea, no controle da hiperalgesia induzida (p 0,05). As provas farmacológicas utilizaram ratos Wistar em duas etapas: determinação da potência relativa e isobologramas. O estímulo hiperalgésico - injeção intraplantar de prostaglandina E2 - foi avaliado com um analgesímetro digital. Todos fármacos apresentaram ação anti-hiperalgésica com diferentes valores de EC50 crescentes nesta ordem: ifenprodil, cetamina S(+), cetamina racêmica e cetamina R(-). O ifenprodil potencializou a ação da cetamina e seus isômeros e foi potencializado pelo racemato e a forma S(+). Os resultados embasaram os ensaios clínicos. Nestes, oito cães foram utilizados para comparar o efeito anti-hiperalgésico do ifenprodil associado à cetamina racêmica com o uso isolado desta, durante 24 h após lesão cirúrgica incisional no coxim metatársico. Foram avaliados os escores de sedação e de claudicação; contagens da freqüência cardíaca e da respiratória; testes com filamentos de von Frey e medição da superfície de apóio plantar com planímetro nos tempos basal e 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 e 1440 min pós-trauma. A comparação entre grupos e ao longo do tempo revelou que os escores se mantiveram inalterados e as freqüências não variaram significativamente. Os testes de von Frey e com planímetro demonstraram diferenças significativas entre os protocolos. Concluiu-se que, ainda que o estímulo seja cirúrgico, o pré-tratamento com ifenprodil melhora a ação anti-hiperalgésica da cetamina racêmica nas primeiras 24 horas após a lesão. / Abstract: In two different opportunities, it was tested the efficacy of cetamina and ifenprodil, administered preventively and by spinal route, in the control of induced hyperalgesia (P5 0.05). The pharmacological tests had used Wistar rats in two stages: determination of the relative power and isobolograms. The hyperalgesic stimulus - E2 prostaglandin intraplantar injection - was evaluated by electronic pressure meter. Ali the drugs had presented antihyperalgesic action with different ED50 values increasing in this order: ifenprodil, S(+) ketamine, racemic ketamine and R(-) ketamine. lfenprodil potentiated ketamine and its isomers action, and was potentiated by racemate and S(+) form. fie results had based the clinicai tests. In these, eight dogs had been used to compare the antihyperalgesic effect of ifenprodil associated with ketamine with the isolated use of ketamine during 24 hours after surgicai incision in the metatarsal pad. Sedation and claudication scores, respiratory and cardiac rates, von Frey filaments tests and the determination of plantar support area had been used in baseline and 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 and 1440 min after-trauma. The comparison between groups and throughout the time showed that lhe scores had kept unchanged and the rates had not varied significantly. The tests with von Frey filaments and with planimeter had demonstrated significant differences between the protocols. One concluded that, despite the stimulus is surgical, pretreatment with ifenprodil improves lhe antihyperalgesic action of racemic ketamine in the first 24 hours after the injury. / Orientador: Carlos Augusto Araújo Valadão / Coorientador: Carlos Amilcar Parada / Banca: Juan Carlos Duque Moreno / Banca: Silvana Lima Górniak / Banca: Stelio Pacca Loureiro Luna / Banca: Antonio de Queiroz Neto / Doutor

Orientador: Maria Cláudia Gonçalves de Oliveira Fusaro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas / Made available in DSpace on 2018-08-25T13:05:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_Brunade_M.pdf: 1160481 bytes, checksum: cafc4360aa16080c8eb0784f74e162b8 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Estudos demonstram que a dor muscular induzida por contração isométrica sustentada (CIS) possui importante impacto socioeconômico, no entanto, apesar de sua relevância clínica, os mecanismos inflamatórios envolvidos no desenvolvimento desse tipo de dor ainda são pouco compreendidos. O objetivo deste estudo foi analisar os mecanismos inflamatórios envolvidos no desenvolvimento desse tipo de hiperalgesia muscular. Para isso foi utilizado o modelo de hiperalgesia muscular induzido por contração isométrica sustentada, recentemente desenvolvido por nosso grupo de pesquisa, que consiste na indução de contração muscular isométrica no músculo gastrocnêmio de ratos machos Wistar, pesando entre 200 e 250g, que receberam uma corrente elétrica através do equipamento da marca Grass, modelo SX88R, corrente monofásica, pulso repetido, frequência de 50Hz, duração de pulso de 19ms através de eletrodos tipo agulha, pelo período de 1 hora. Para traçar o perfil inflamatório deste modelo foram administrados via intramuscular, 5 minutos, antes da contração isométrica as seguintes drogas: DALB K (3;30'mu'g) e Bradizida (1,5;15 'mu'g)(antagonistas dos receptores de bradicinina B1 e B2, respectivamente), Atenolol (0,6; 6'mu'g) e ICI 118551(0,15;1,5'mu'g) (antagonistas dos receptores adrenérgicos 'beta'1 e 'beta', respectivamente), Indometacina, uma hora antes (10;100'mu'g) (inibidor não seletivo das cicloxigenases) e A317491 (0,6; 6; 60 'mug) (antagonista seletivo dos receptores P2X3 e P2X2/3); e administrado intraperitoneal, 20 minutos antes, a Fucoidina (25mg/Kg) (inibidora da ação das selectinas). Os resultados demonstraram que todos esses antagonistas e inibidores reduziram significativamente a hiperalgesia muscular induzida pela contração isométrica sustentada, confirmando o envolvimento da bradicinina, aminas simpatomiméticas, prostaglandinas, neutrófilos e do ATP endógeno via receptores P2X3 e P2X2/3 na hiperalgesia muscular induzida pela contração isométrica sustentada. Esses resultados delineiam pela primeira vez o perfil inflamatório da hiperalgesia muscular induzida por contração isométrica sustentada e sugerem importantes alvos terapêuticos para estudo e tratamento da dor muscular, além de abrir novas perspectivas de estudo de outros mecanismos importantes no desenvolvimento da mesma / Abstract: Studies show that muscle pain induced by sustained isometric contraction (CIS) have an important socioeconomic impact, however, despite their clinical relevance, the inflammatory mechanisms involved in the development of this type of pain are still poorly understood. The aim of this study was to analyze the inflammatory mechanisms involved in the development of this type of muscle hyperalgesia. For this model of muscle hyperalgesia induced by sustained isometric contraction, recently developed by our research group, which consists of the induction of isometric muscle contraction in the gastrocnemius muscle of male Wistar rats were used, weighing between 200 and 250g, receiving an electric current through the equipment brand Grass , model SX88R , single phase , repeated pulse frequency of 50 Hz , pulse duration of 19ms via needle-like electrodes for a period of 1 hour. To trace the inflammatory profile of this model, the following drugs were administered intramuscularly 5 minutes before the isometric contraction: DALB K (3; 30'mu'g) and Bradizyde (1.5, 15 mg) (antagonists of bradykinin B1 and B2 receptors, respectively), Atenolol (0.6 ; 6'mu'g) and ICI 118551 (0.15, 1.5 mg) ('beta1 and 'beta'2 adrenergic receptor antagonists, respectively), indomethacin (10 ; 100'mu'g ) ( inhibitory action of cyclooxygenase ) and A317491 ( 0.6 , 6, 60 mg) (selective antagonist of P2X3 and P2X2 / 3 receptors) , and administered intraperitoneally 20 minutes before the fucoidin ( 25mg/Kg ) ( inhibitory action of selectins) . The results showed that all of these antagonists and inhibitors significantly reduced muscular hyperalgesia induced by sustained isometric contraction, confirming the involvement of bradykinin, sympathomimetic amines, prostaglandins, neutrophils and endogenous ATP via P2X3 and P2X2/3 receptors in muscle hyperalgesia induced by isometric contraction sustained. These results delineate first the inflammatory profile of muscle hyperalgesia induced by sustained isometric contraction and suggest important targets for study and treatment of muscle pain, and open new perspectives for the study of other important mechanisms in the development of the same / Mestrado / Biodinâmica do Movimento Humano e Esporte / Mestra em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo

A dor caracteriza-se por uma resposta resultante da integração central de impulsos nervosos periféricos, ativados por estímulos locais. A nocicepção é a transdução de estímulos mecânicos, térmicos e químicos em impulsos elétricos por meio de nociceptores. Sua estimulação faz com que as informações sejam conduzidas através de fibras aferentes primárias, C e A-δ, que detectam estímulos nocivos e expressam o receptor TRPV1. Como tratamento da dor, a acupuntura é um método eficaz que traz benefícios terapêuticos como a analgesia. Para isso, o presente trabalho tem o objetivo de investigar o papel dos diferentes receptores das fibras aferentes nociceptivas A-δ e C, na condução dos estímulos produzidos pela acupuntura no controle do processo da hiperalgesia inflamatória aguda e neuropática, mediante ação de histamina, bradicinina, substância P, glutamato, serotonina e acetilcolina. Camundongos foram avaliados pelo teste de vonFrey digital. Após indução da hiperalgesia inflamatória por administração de CFA i.pl ou hiperalgesia neuropática (CCI- Constrição Crônica do nervo isquiático), foi administrado 20μL de glutamato ou histamina ou bradicinina ou serotonina ou substância P ou acetilcolina na pata direita traseira no acuponto E36. Após a aplicação de CFA i.pl, a dose 0,03μg foi eficaz para ACh. Para bradicinina e histamina, a dose de 30μg obteve efeito. Para o glutamato e serotonina, 3μg, 0,3μg e 0,03μg foram eficazes e para a substância P, 0,03μg foi eficaz. Após a CCI 0,3μg e 3μg de acetilcolina alteraram o efeito hiperalgésico, e para o glutamato, bradicinina, histamina, serotonina e substância P, todas as doses foram eficazes de acordo com seus respectivos tempos. De acordo com os resultados obtidos, sustenta-se a hipótese que esses mediadores estão envolvidos no efeito da acupuntura manual nos modelos de dor inflamatória e neuropática. / Pain is characterized by a resultant response from the central integration of peripheral nerve impulses triggered by local stimuli. The nociception is the transductional of mechanical thermal and chemical stimuli into electrical impulses via nociceptors. Such impulses are conducted through primary afferents, C-δ and A, which detect noxious stimuli and express the TRPV1 receptor. Acupuncture is an effective pain treatment that brings therapeutic benefits as analgesia. Because of this, the present study aims to investigate the role of different receptors of nociceptive afferent A-δ and C fibers, in the conduction of stimuli produced by acupuncture in control of the process of acute and neuropathic inflammatory hyperalgesia by action of histamine, bradykinin, substance P, glutamate, serotonin, and acetylcholine. Mice were evaluated by digital vonFrey test. After induction of inflammatory hyperalgesia by i.pl CFA administration or neuropathic hyperalgesia (CCI Chronic Constriction of the sciatic nerve), it was administered 20μL of either glutamate or histamine or bradykinin or serotonin or substance P or acetylcholine in the right hind leg at acupoint E36. After application of the CFA i.pl, the dose of 0,03μg dose was effective to ACh. For bradykinin and histamine, the dose of 30 μg was obtained. For serotonin and glutamate, 3μg, 0,3μg and 0,03μg were effective and substance P, 0,03μg was effective. After the CCI 0,3μg and 3μg acetylcholine altered the hyperalgesic effect, and glutamate, bradykinin, histamine, serotonin and substance P. In addition, all doses were effective in accordance with their respective times. The results supports the hypothesis that these mediators are involved in the effect of acupuncture in manual models of inflammatory and neuropathic pain. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES