O aumento da ingestão de alimentos industrializados e produtos como refrigerantes, bebidas açucaradas e xarope de milho contendo alta concentração de frutose podem originar desordens metabólicas como obesidade, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares em humanos. Estas desordens metabólicas podem alterar a resposta imunológica destes indivíduos. O objetivo deste trabalho foi investigar a hiperalgesia inflamatória e comportamento doentio após um desafio imunológico em animais com desordens metabólicas induzidas por dieta rica em frutose. Ratos adultos machos foram tratados com água ou solução de frutose 10% por cinco semanas. A hiperalgesia inflamatória periférica através do teste de Von Frey eletrônico foi avaliada após estímulo com carragenina, lipopolissacarídeo (LPS) ou prostaglandina E2 (PGE2). Comportamento doentio foi avaliado 2 horas após a injeção de LPS ou veículo. Os animais foram sujeitos ao teste de campo aberto, interação social, ingestão alimentar e avaliação da resposta febril. Expressão de citocinas foi avaliada nos tecidos adiposos e hipotálamo e a resposta neural foi investigada via imunohistoquímica para c-Fos. Comparado ao grupo controle, a frutose induziu dislipidemias, altos níveis de glicose, aumento da adiposidade retroperitoneal e epididimal e resistência a insulina. O aumento da hiperalgesia inflamatória periférica foi observado em animais tratados com frutose. Em resposta ao LPS os animais tratados com frutose exibiram respostas comportamentais exacerbadas e aumento da febre além do aumento da expressão de citocinas no hipotálamo e tecido adiposo quando comparados aos animais tratados com água. A expressão de Fos induzida pelo LPS foi maior em diversas áreas cerebrais nos animais controle e esta resposta foi aumentada nos ratos induzidos por dieta de frutose. Neste estudo podemos concluir que a dieta rica em frutose desempenha um importante papel na indução de desordens metabólicas as quais irão intensificar a hiperalgesia inflamatória e o comportamento doentio em resposta a um desafio imunológico via indução de citocinas no hipotálamo. / The increased intake of processed foods and products such as soft drinks, sweetened drinks and corn syrup containing high concentration of fructose can cause metabolic disorders such as obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease in humans. These disorders may alter the immune response of these individuals. The objective of this study was to investigate the inflammatory hyperalgesia and sickness behavior after an immune challenge in animals with metabolic disorders induced by diet rich in fructose. Adult male Wistar rats were provided either water or a fructose solution (10%) for 5 weeks. Peripheral inflammatory hyperalgesia according to the Von Frey test were evaluated after stimuli with carrageenan, lipopolysaccharide (LPS) and prostaglandin E2 (PGE2). Sickness behaviors were assessed 2 h following the injection of either a lipopolysaccharide (LPS) or vehicle. The rats were subjected to an open field test, a social interaction test, a food intake test and a fever evaluation. Cytokine expression was assessed in both adipose tissue and hypothalamus samples. The neural response was assessed in the forebrain via immunohistochemistry for c-Fos. Compared with the control group, the fructose diet induced dyslipidemia and significantly higher plasma glucose levels as well as both epididymal and retroperitoneal adiposity and insulin resistance. Increased peripheral inflammatory hyperalgesia were observed in animals treated with fructose. Furthermore, in response to LPS, the rats subjected to a fructose diet exhibited exacerbated sickness behaviors and accentuated febrile responses. Larger increases in cytokine expression were observed in both the hypothalamus and the adipose tissue of the obese rats compared with the control rats in response to LPS. LPS induced Fos protein expression in several areas of the brains of the control rats; however, larger numbers of Fos-positive cells were observed in the brains of the rats that were fed a fructose diet. In this study we conclude that the high-fructose diet plays an important role in the induction of metabolic disorders which will enhance inflammatory hyperalgesia and sickness behavior in response to an immune challenge induction via cytokines in the hypothalamus. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Introdução: Os opioides são os analgésicos mais efetivos para tratamento da dor moderada a intensa. No entanto, evidências crescentes têm demonstrado que seu uso pode levar a mudanças na sensibilidade dolorosa. Nesse contexto, a hiperalgesia induzida pelo remifentanil (r-IH) envolve um desequilíbrio nos sistemas inibitórios e excitatórios. Postula-se que um dos mecanismos centrais seja a disfunção do sistema modulador descendente da dor. Então, neste estudo, testamos a hipótese de que a estimulação transcraniana de corrente contínua (ETCC), devido aos seus efeitos analgésicos, poderia prevenir a r-IH. Os desfechos primários incluíram a escala numérica de dor (END 0-10) durante o teste repetitivo ao frio (rCOLDT), e a alteração na END (0-10) durante o teste de modulação condicionada de dor (CPM-TASK). Os desfechos secundários foram os limiares de dor ao calor (HPT) e o tempo de reação durante o teste de dor à água gelada [zero graus oC, (IPT)]. Métodos: Ensaio clínico randomizado, fatorial, duplo cego, que incluiu 48 homens saudáveis, com idades entre 19 e 40 anos. Os sujeitos foram randomizados em quatro grupos (n=12): ativo (a) - ETCC / solução salina, Sham (s) - ETCC / solução salina, a-ETCC / remifentanil e s-ETCC / remifentanil. Foi aplicado o ETCC sobre o córtex motor primário, com uma sessão única de 20 min e 2 mA. Resultados: Durante o rCOLDT, houve um efeito significativo entre os grupos nos escores cumulativos da END (P = 0,01). O grupo s-ETCC / remifentanil apresentou maiores escores de dor durante rCOLDT, [media (SD) 5,49 (1,04)] e a-ETCC / remifentanil apresentaram escores relativamente menores [4,15 (1,62)]. Este achado mostra que o efeito da ETCC bloqueou a HI-R. Os grupos a-ETCC / solução salina e s-ETCC / salina apresentaram menor índice de dor durante rCOLDT, [3.11 (1.2)] e [3.15 (1.62)], respectivamente. A incidência de hiperalgesia definida como um aumento de 15% na END durante o rCOLDT foi de: 31% no grupo s-ETCC/remifentanil; 22% no grupo a-ETCC/remifentanil; 11% no grupo a-ETCC/salina; e 8.3% no grupo s-ETCC/salina. Os grupos com remifentanil apresentaram escore positivo na END (0-10) durante a tarefa CPM, ou seja, produziu um desengate do sistema modulador descendente de dor (DPMS). Além disso, s-ETCC / Remifentanil em comparação com a-ETCC/remifentanil apresentou menor HPT e maior tempo de reação durante o IPT. Conclusão: Esses achados sugerem que os efeitos da a-ETCC previne a disfunção da capacidade inibitória do sistema modulador descendente da dor induzido pelo remifentanil durante o rCOLDT. / Background: Opioids are the most effective analgesics to treat moderate to severe pain. However, growing evidence shows that opioids can elicit unexpected changes in pain sensitivity. In this sense, remifentanil-induced hyperalgesia (r-IH) involves an imbalance in the inhibitory and excitatory systems. It postulates that one of the central mechanisms is the dysfunction of the descending pain modulating system. We tested the hypothesis that transcranial Direct Current Stimulation (t-DCS), given its analgesics effects, could prevent r-IH. The primary outcomes included the Numerical Pain Score NPS (0-10) during the repetitive cold test (rCOLDT) and the change on the NPS (0-10) during the conditioned pain modulation (CPM)-task. The secondary outcomes were the heat pain threshold (HPT) and the reaction-time during the Ice-Water Pain Test (IPT). Methods: This double blinded, explanatory factorial randomized trial included 48 healthy males, ages ranging 19 to 40 years. They were randomized into four equal groups: active (a)-tDCS/saline, sham (s)-tDCS/saline, a-tDCS/remifentanil and s-tDCS/remifentanil. We applied tDCS over the primary motor-cortex, with a single session of 20 minutes and 2mA. Results: During the rCOLDT, there was a significant group effect on the cumulative NPS scores (P=0.01). The s-tDCS/remifentanil group presented larger pain scores during rCOLDT, [mean (SD) 5.49 (1.04)] and a-tDCS/remifentanil group had relative lower pain scores [4.15 (1.62)]; showing its blocking effect on r-IH. a-tDCS/saline and s-tDCS/saline groups showed lowest pain scores during rCOLDT, [3.11(1.2)] and [3.15(1.62)], respectively. The incidence of hyperalgesia defined as a 15% increase in NPS during rCOLDT was: 30.3% in the s-tDCS / remifentanil group; 22% in the a-tDCS / remifentanil group; 11% in the a- tDCS / saline group; 8.3% in the s-tDCS / saline group. Remifentanil groups showed positive scores in the NPS (0-10) during the CPM-task, that is, it produced a disengagement of the descending pain modulatory system (DPMS). Also, s- tDCS/Remifentanil compared to a-tDCS/Remifentanil showed lower HPT and larger reaction-time during the IPT. Conclusion: These findings suggest that the effects of a-tDCS prevents the dysfunction of the inhibitory capacity of the descending modulatory pain system induced by remifentanil during rCOLDT.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-31T12:04:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_NocicepcaoProleAdulta.pdf: 1824478 bytes, checksum: 1b06e44b6b873e65c02b644d1346ae9a (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-02-01T12:08:21Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_NocicepcaoProleAdulta.pdf: 1824478 bytes, checksum: 1b06e44b6b873e65c02b644d1346ae9a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-01T12:08:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_NocicepcaoProleAdulta.pdf: 1824478 bytes, checksum: 1b06e44b6b873e65c02b644d1346ae9a (MD5) Previous issue date: 2014-10-18 / O uso de morfina como droga de abuso durante a gravidez e lactação induz à efeitos no desenvolvimento do feto que ainda não estão bem elucidados, no qual a exposição perinatal à morfina demonstrou aumento da sensibilidade ao efeito de reforço da morfina na prole adulta. O presente estudo investigou se a exposição à morfina durante a gravidez e lactação pode alterar a nocicepção em prole adulta descendentes de mães tratadas com morfina. Camundongos fêmeas grávidas foram expostas à morfina (10 mg/Kg/dia) por via subcutânea durante 42 dias (21 dias de prenhez e 21 dias de lactação). Ao completar 21 dias, a prole foi sexada em machos e fêmeas, posteriormente, aos 75 dias de vida, submetida aos testes do campo aberto e de nocicepção, pelos métodos da contorção abdominal induzida por ácido acético, placa quente e formalina. No teste da locomoção total, os animais não apresentaram alterações motoras. Nos ensaios de nocicepção, foi observado aumento da resposta nociceptiva de camundongos machos e fêmeas do grupo morfina submetidos ao teste da contorção. Os machos que foram expostos no período perinatal à morfina apresentaram redução do limiar nociceptivo na segunda fase (fase inflamatória) da formalina. Na placa quente, os animais machos e fêmeas apresentaram alteração na sensibilidade à dor, invertendo os perfis de sensibilidade dos seus controles, no qual o grupo de machos exposto no período perinatal à morfina apresentou aumento da sensibilidade ao estímulo térmico aos 120 min do teste e o grupo de fêmeas exposto no período perinatal à morfina apresentou redução da sensibilidade térmica quando comparados aos seus controles. Estes resultados sugerem que exposição à morfina no período intrauterino e lactação afeta os limiares nociceptivos na prole na vida adulta e que esta alteração é depende do tipo e do tempo de exposição ao estímulo nociceptivo. / The use of morphine as a drug of abuse during pregnancy and lactation induces effects on the developing fetus are still not well elucidated, in which the perinatal exposure to morphine showed increased sensitivity to morphine reinforcement effect in the adult offspring. The present study investigated whether exposure to morphine during pregnancy and lactation can change nociception in adult offspring offspring of mothers treated with morphine. Pregnant female mice were exposed to morphine (10 mg / kg / day) subcutaneously for 42 days (21 days of pregnancy to 21 days of lactation). Upon completion 21 days, the progeny is sexed in males and females, then at 75 days of age, subjected to the open field test and nociception by the methods of writhing induced by acetic acid, hot plate and formalin. In the test of the total locomotion, the animals showed no motor changes. In nociception tests, we observed increased nociceptive response in male mice and female morphine group tested for contortion. Males who have been exposed perinatally to morphine decreased the nociceptive threshold in the second phase (inflammatory phase) of formalin. In the hot plate, the male and female animals showed abnormalities in pain sensitivity, reversing the sensitivity profiles of its controls, in which the group of males exposed perinatally to morphine showed increased sensitivity to thermal stimulus at 120 min test and the group of females exposed perinatally to morphine decreased thermal sensitivity when compared to their controls. These results suggest that exposure to morphine in the intrauterine period and lactation affects nociceptive thresholds in the offspring in later life and that this change is dependent on the type and length of exposure to noxious stimuli.

Afecções musculoesqueléticas crônicas são um problema de saúde pública devido à sua alta prevalência, seu alto custo econômico e por seu impacto negativo na qualidade de vida de pacientes e seus familiares. Diante disso, pesquisadores têm estudado lesões musculares em modelos animais para melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na iniciação e manutenção de distúrbios musculoesqueléticos. Na tentativa de esclarecer os mecanismos nociceptivos envolvidos neste processo e encontrar terapias efetivas, nosso grupo de pesquisa vem utilizando modelos experimentais de dor e potenciais tratamentos farmacológicos e não farmacológicos como objeto de estudo. O presente estudo teve como finalidade avaliar se o tratamento farmacológico com gabapentina é eficaz em reverter a dor muscular de ratos com miosite crônica induzida pela injeção de Adjuvante de Freund Completo (CFA) no músculo gastrocnêmio, e ainda, analisar a influência da gabapentina em células gliais e citocinas pró e anti-inflamatórias no sistema nervoso central e periférico destes animais. Nossos resultados demonstram o efeito da gabapentina em células gliais. Esta ação induz uma diminuição na expressão de astrócitos e microglias, levando a um aumento de citocinas anti-inflamatórias e inibição de citocinas pró-inflamatórias e consequentemente uma melhora do quadro nociceptivo em nosso modelo experimental. / Chronic musculoskeletal disorders are a public health problem due to its high prevalence, high economic cost and negative impact on patients and their relatives quality of life. Due to this, researchers have been studying muscle injury in animal models to better understand the mechanisms involved in the initiation and maintenance of musculoskeletal disturbs. To elucidate the nociceptive mechanisms involved in this process and seek for effective therapies, our research group has been using experimental models of pain and potential pharmacological and non-pharmacological treatments as object of study. The aim of this study was to assess whether the treatment with gabapentin is effective in reversing the muscle pain injury in rats with chronic myositis induced by the injection of Complete Freund\'s Adjuvant (CFA) in the gastrocnemius muscle. Also to analyze the influence of gabapentin on glial cells and pro-and anti-inflammatory cytokines in the central and peripheral nervous system of these animals. Our results demonstrate the effect of gabapentin on glial cells. This action are able to decrease expression of astrocytes and microglia, leadind to an increase in anti-inflammatory cytokines and inhibition of proinflammatory cytokines and an improvement of the nociceptive picture in our experimental mode.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T21:38:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T17:10:05Z : No. of bitstreams: 1 173997.pdf: 3927403 bytes, checksum: 7b16f6d300c40b56dbeab5015d05b909 (MD5) / Ocorre em torno 10 mil casos de acidentes por ano no Brasil, causados por escorpião amarelo, sendo que o sintoma mais expressivo do envenenamento relatado por indivíduos picados é a dor intensa no local da picada. Devido a estes relatos propomos estudar neste trabalho os mediadores envolvidos na dor inflamatória induzida pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus. Utilizamos para avaliar a intensidade de hiperalgesia em patas de ratos (Wistar,machos), o método de Randall-Selitto modificado por Ferreira e cols., 1978. O veneno administrado em patas de rato foi capaz de induzir hiperalgesia dependente da dose (0,312 a 10 ug/pata). Sugerimos a participação da bradicinina na hiperalgesia, uma vez que esta foi abolida pelo HOE140. O veneno possivelmente é capaz de liberar citocinas inflamatóriaa , visto que drogas como nimesulide, dexametasona e pentoxifilina foram capazes de abolir a hiperalgesia induzida pelo veneno. E o teste de ELISA para dosagem das concentrações interleucina-1 beta (IL-1) e TNF alfa, demonstraram que estas aumentam uma e duas horas após a administração do veneno. Substâncias que inibem a COX, como indometacina , meloxicam , paracetamol e dexametasona foram capazes de inibir a hiperalgesia, sugerindo a participação de prostaglandinas. Substâncias que bloqueiam a ação de aminas simpatomiméticas, como atenolol e guanetidina atenuaram a hiperalgesia, sugerindo a participação de aminas simpatomiméticas. A liberação de prostaglandinas e aminas simpatomiméticas provavelmente é concomitantee possui efeito somatório, visto que a associação de AINEs e simpatolíticos aboliram a hiperalgesia induzida pelo veneno. Demonstramos que substâncias como dipirona e diclofenaco, foram capazes de reverter o quadro de hiperalgesia. E que estas substâncias agem de forma analgésica via liberação de NO, visto que as ações do diclofenaco e da dipirona foram abolidas pelo prévio tratamento com LNMMA ou azul de metileno. Possivelmente o veneno não induz a liberação de histamina, e nem a síntese de leucotrienos, visto que substâncias que inibem a ações da histamina como a meclisina e composto 48/80 e o MK886, que impede a síntese de leucotrienos foram incapazes de inibir a hiperalgesia.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T08:01:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2013-07-16T20:48:52Z : No. of bitstreams: 1 289252.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Muitos estudos têm demonstrado os efeitos analgésicos dos agonistas canabinoides em diferentes estudos pré-clinicos e clínicos de dor crônica e inflamatória. Dentre os modelos de dor crônica, a avulsão do plexo braquial (APB) é caracterizada por um rápido estabelecimento da resposta dolorosa, que pode ser observada por várias semanas e meses após a lesão. No presente estudo foi avaliada a ação antinociceptiva de diferentes agonistas canabinoides na hiperalgesia mecânica induzida pela APB no 5º e 30º dias após o procedimento cirúrgico, a fim de avaliar a relação dos canabinoides com os processos iniciais e/ou tardios da neuropatologia associada a APB. Os resultados do presente trabalho demonstram que o ACEA, agonista seletivo para o receptor canabinóide 1 (CB1), o JWH-015, agonista seletivo para o receptor canabinóide 2 (CB2), e o WIN 55,212-2, agonista não-seletivo para os receptores CB1/CB2, não alteraram a hiperalgesia mecânica induzida pela APB quando administrados localmente pela via intraplantar (i.pl.). Por outro lado, o tratamento sistêmico intraperitoneal (i.p.) reduziu significativamente a resposta nociceptiva no 5º e 30º dias após a APB, com uma maior inibição produzida pelo agonista não-seletivo, WIN 55,212-2. A fim de verificar o envolvimento das vias espinhais e supraespinhais na analgesia produzida pelos agonistas canabinóides no modelo de APB, foram avaliados os tratamentos com os agonistas canabinoides pela via intratecal (espinhal) e intracerebroventricular (supraespinhal). Nesse contexto, a administração dos agonistas canabinoides em ambas as vias produziu inibição significativa da resposta nociceptiva mecânica induzida pela APB, principalmente quando observada no 30º dia após a cirurgia. A atividade antinociceptiva produzida pela administração dos agonistas canabinoides pode estar associada com o aumento dos níveis de RNA mensageiro e da expressão dos receptores canabinoides no gânglio da raiz dorsal e medula espinhal, no 5º e 30º dias após a cirurgia, além do aumento significativo de ambos os receptores no córtex cerebral no 30º dia. Além disso, foi observado um aumento na ativação da microglia e astrócitos no 5º e 30º dias na medula espinhal. Ademais, este estudo sugere que a analgesia produzida pelos agonistas canabinoides ocorre de forma dependente com a inibição de MAP-quinases, como a p-JNK e p-p38, as quais se encontram aumentadas na medula espinhal no 30º dia após a APB. Por outro lado observou-se um aumento na expressão dos fatores de transcrição, CREB no 30º dia e da subunidade p65 NF-?B no 5º e 30º dias, na medula espinhal após a APB. Em contrapartida, o tratamento com o agonista não-seletivo para os receptores canabinoides não foi capaz de reverter este efeito. Em conjunto, os resultados do presente estudo demonstram o efeito antinociceptivo dos agonistas canabinoides no modelo de dor neuropática induzido pela APB e sugere seu potencial terapêutico para o tratamento de dores crônicas, especialmente lesões do plexo braquial.

Introdução: Os opioides são os analgésicos mais efetivos para tratamento da dor moderada a intensa. No entanto, evidências crescentes têm demonstrado que seu uso pode levar a mudanças na sensibilidade dolorosa. Nesse contexto, a hiperalgesia induzida pelo remifentanil (r-IH) envolve um desequilíbrio nos sistemas inibitórios e excitatórios. Postula-se que um dos mecanismos centrais seja a disfunção do sistema modulador descendente da dor. Então, neste estudo, testamos a hipótese de que a estimulação transcraniana de corrente contínua (ETCC), devido aos seus efeitos analgésicos, poderia prevenir a r-IH. Os desfechos primários incluíram a escala numérica de dor (END 0-10) durante o teste repetitivo ao frio (rCOLDT), e a alteração na END (0-10) durante o teste de modulação condicionada de dor (CPM-TASK). Os desfechos secundários foram os limiares de dor ao calor (HPT) e o tempo de reação durante o teste de dor à água gelada [zero graus oC, (IPT)]. Métodos: Ensaio clínico randomizado, fatorial, duplo cego, que incluiu 48 homens saudáveis, com idades entre 19 e 40 anos. Os sujeitos foram randomizados em quatro grupos (n=12): ativo (a) - ETCC / solução salina, Sham (s) - ETCC / solução salina, a-ETCC / remifentanil e s-ETCC / remifentanil. Foi aplicado o ETCC sobre o córtex motor primário, com uma sessão única de 20 min e 2 mA. Resultados: Durante o rCOLDT, houve um efeito significativo entre os grupos nos escores cumulativos da END (P = 0,01). O grupo s-ETCC / remifentanil apresentou maiores escores de dor durante rCOLDT, [media (SD) 5,49 (1,04)] e a-ETCC / remifentanil apresentaram escores relativamente menores [4,15 (1,62)]. Este achado mostra que o efeito da ETCC bloqueou a HI-R. Os grupos a-ETCC / solução salina e s-ETCC / salina apresentaram menor índice de dor durante rCOLDT, [3.11 (1.2)] e [3.15 (1.62)], respectivamente. A incidência de hiperalgesia definida como um aumento de 15% na END durante o rCOLDT foi de: 31% no grupo s-ETCC/remifentanil; 22% no grupo a-ETCC/remifentanil; 11% no grupo a-ETCC/salina; e 8.3% no grupo s-ETCC/salina. Os grupos com remifentanil apresentaram escore positivo na END (0-10) durante a tarefa CPM, ou seja, produziu um desengate do sistema modulador descendente de dor (DPMS). Além disso, s-ETCC / Remifentanil em comparação com a-ETCC/remifentanil apresentou menor HPT e maior tempo de reação durante o IPT. Conclusão: Esses achados sugerem que os efeitos da a-ETCC previne a disfunção da capacidade inibitória do sistema modulador descendente da dor induzido pelo remifentanil durante o rCOLDT. / Background: Opioids are the most effective analgesics to treat moderate to severe pain. However, growing evidence shows that opioids can elicit unexpected changes in pain sensitivity. In this sense, remifentanil-induced hyperalgesia (r-IH) involves an imbalance in the inhibitory and excitatory systems. It postulates that one of the central mechanisms is the dysfunction of the descending pain modulating system. We tested the hypothesis that transcranial Direct Current Stimulation (t-DCS), given its analgesics effects, could prevent r-IH. The primary outcomes included the Numerical Pain Score NPS (0-10) during the repetitive cold test (rCOLDT) and the change on the NPS (0-10) during the conditioned pain modulation (CPM)-task. The secondary outcomes were the heat pain threshold (HPT) and the reaction-time during the Ice-Water Pain Test (IPT). Methods: This double blinded, explanatory factorial randomized trial included 48 healthy males, ages ranging 19 to 40 years. They were randomized into four equal groups: active (a)-tDCS/saline, sham (s)-tDCS/saline, a-tDCS/remifentanil and s-tDCS/remifentanil. We applied tDCS over the primary motor-cortex, with a single session of 20 minutes and 2mA. Results: During the rCOLDT, there was a significant group effect on the cumulative NPS scores (P=0.01). The s-tDCS/remifentanil group presented larger pain scores during rCOLDT, [mean (SD) 5.49 (1.04)] and a-tDCS/remifentanil group had relative lower pain scores [4.15 (1.62)]; showing its blocking effect on r-IH. a-tDCS/saline and s-tDCS/saline groups showed lowest pain scores during rCOLDT, [3.11(1.2)] and [3.15(1.62)], respectively. The incidence of hyperalgesia defined as a 15% increase in NPS during rCOLDT was: 30.3% in the s-tDCS / remifentanil group; 22% in the a-tDCS / remifentanil group; 11% in the a- tDCS / saline group; 8.3% in the s-tDCS / saline group. Remifentanil groups showed positive scores in the NPS (0-10) during the CPM-task, that is, it produced a disengagement of the descending pain modulatory system (DPMS). Also, s- tDCS/Remifentanil compared to a-tDCS/Remifentanil showed lower HPT and larger reaction-time during the IPT. Conclusion: These findings suggest that the effects of a-tDCS prevents the dysfunction of the inhibitory capacity of the descending modulatory pain system induced by remifentanil during rCOLDT.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A privação de sono paradoxal (PSP) provoca diversas alterações neuroquímicas e comportamentais relacionadas a mudanças nas funções de sistemas de neurotransmissores. São descritas na literatura respostas aumentadas a estímulos álgicos em animais privados desta fase de sono. Os métodos de PSP frequentemente utilizados têm sido associados à geração de ansiedade nos animais, e a hiperalgesia observada poderia, portanto, ser conseqüência aos estímulos ansiogênicos gerados pelo método. Neste trabalho tivemos como objetivos avaliar se o método utilizado para a PSP é ansiogênico e investigar o efeito dos fármacos ansiolítico, diazepam e analgésico, ácido acetilsalicílico sobre a ansiedade e resposta a estímulos térmicos álgicos em animais PSP. Ratos machos Wistar com 90 dias de vida foram privados de sono paradoxal por 96 horas, sendo a resposta álgica avaliada pelo tempo de retirada da pata traseira em ratos expostos à placa quente (46C). A avaliação do nível de ansiedade dos animais foi feita através do teste do campo aberto, através da relação entre a permanência nos quadrantes centrais e nos quadrantes periféricos, e também pelo teste do labirinto em cruz elevado, sendo quantificado o número de vezes que o animal entrava nos braços abertos do labirinto e o tempo gasto pelo animal nos mesmos braços. Os animais PSP apresentaram aumento no índice de locomoção em relação aos animais controles (+314,8%, p<0,05), aumento no número de entradas (+257,1%) e no tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado (+319,2%, p<0,05), e redução na latência de retirada da pata traseira da placa quente (-64,2%, p<0,05). O fármaco diazepam, não influenciou nas respostas apresentadas pelos animais PSP no teste de campo aberto e no teste da placa quente, mas influenciou nas repostas apresentadas por estes animais no teste do labirinto em cruz elevado tanto no tempo (+308, p<0,05), quanto no número de entradas (+316,6%, p<0,05). O fármaco ácido acetilsalicílico promoveu uma diminuição do índice de locomoção nos animais PSP submetidos ao teste de campo aberto que também foram administrados com o diazepam (-99,5%, p<0,05). No teste da placa quente o ácido acetilsalicílico não apresentou nenhuma influência na percepção de dor nos animais. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que o método de privação de sono paradoxal por período de 96 horas não induz ansiedade, e a redução farmacológica dos níveis de ansiedade não influencia na resposta álgica induzida pela privação de sono paradoxal. / Paradoxical sleep deprivation (PSD) causes several neurochemical and behavioral changes related to alterations in neurotransmitters systems. Increased responses to nociceptive stimuli have been reported in animals deprived of this phase of sleep. The commonly used methods of PSD have been linked to the generation of anxiety in animals, and hyperalgesia could, therefore, be due to anxiety stimuli generated by the method. The purpose of this study was to investigate anxiety induced by the PSD method and the effect of the anxiolytic drug diazepam and analgesic drug acetylsalicylic acid on anxiety and response to thermal nociceptive stimuli. Male Wistar rats of 90 days of life were deprived from sleep for 96 hours and submitted to the nociceptive test on the hot plate (46C). The assessment of anxiety level of animals was performed using the open field test, where they made the link between residence in central and peripheral squares, and also by test of the elevated plus maze, whose endpoint was to quantify the number of times that the animal entered in the open arms of the maze and measure the time spent by the animal in the same arms. PSD animals showed increased rate of locomotion compared to control animals (+314.8%, p <0.05), longer time spent in open arms of elevated plus maze (+319.2%, p <0.05), largest number of entries in the same arms of the maze (+257.1%) and reductions in latency to withdraw the hind paw of the hot plate (-64.2%, p <0.05). The drug diazepam, did not influence the responses made by PSD animals in the open field and hot plate test, but influenced the answers given by these animals in test of the elevated plus maze in both time (+308, p <0.05), or the number of entries (+316.6%, p <0.05). The drug acetylsalicylic acid caused a decline in the rate of locomotion in PSD animals subjected to the open field test that also was administered with diazepam (-99.5%, p <0.05). The results of this study indicated that the method of paradoxical sleep deprivation does not appear to be anxiogenic. The results obtained in this work showed that the PSD method does not induce anxiety and the pharmacological reduction in anxiety does not interfere in the increased algic response induced by paradoxical sleep deprivation.

Introduction: Bioceramics have been studied for their ability to emit long infrared radiation producing non-thermal and thermal effects, with several biological activities. Objective: To evaluate the effects of bioceramics on peripheral inflammation in mice, as well as to analyze the possible neurobiological mechanism involved in this effect. Methods: Swiss male mice injected with CFA in the paw were submitted to bioceramic treatments by means of contact with a ceramic impregnated pad that, under paw heat, radiates far infrared. Six groups (n = 8) of animals were randomly distributed into naive, control group and treated by exposure (radiation) to the bioceramics for 30, 60, 120 minutes or by continuous exposure. Edema formation, Mechanical and thermal hyperalgesia were analyzed using behavioral tests, i.e., the von Frey test, a hot plate and a micrometer (paw thickness), respectively. In the biochemical analyzes the local tissue (paw) concentrations of pro and anti-inflammatory cytokines were measured by the ELISA method. In the oxidative stress analyzes, parameters related to oxidative damage (TBARS and carbonylated proteins), antioxidant defense (SOD and CAT) and inflammation (myeloperoxidase and nitrite / nitrate concentrations) were analyzed by spectrophotometry. Intraplantar administrations of AM281 or AM630 (cannabinoid), caffeine and DPCPX (adenosine), naloxone (opioid) were used to investigate the endogenous pain control systems involved in the antihyperalgesic activity of bioceramics. Results: Bioceramic treatment reduced edema, as well as mechanical and thermal hyperalgesia. In addition, it decreased TNF-α and IL-1β concentrations and increased IL-10. The treatment also decreased oxidative damage and increased the activity of antioxidant enzymes. Activation of μ-opioid receptors, A1, CB1 and CB2 appear to mediate the antihyperalgesic effect of bioceramics. Conclusion: Material impregnated with bioceramics has anti-hyperalgesic and antiedematogenic activity in vivo. This antihyperalgesic effect seems to be related to its antioxidant and anti-inflammatory activities, as well as its ability to activate endogenous pain control systems. / Submitted by Ralph Fernando Rosas (ralph.fernando@unisul.br) on 2018-01-10T19:19:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Tese Ralph.pdf: 2333014 bytes, checksum: 4f908be9d81a609616c758dde27e1f72 (MD5) / Approved for entry into archive by Silvane Cauz (silvane.cauz@unisul.br) on 2018-02-06T12:45:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Tese Ralph.pdf: 2333014 bytes, checksum: 4f908be9d81a609616c758dde27e1f72 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-06T12:45:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 805 bytes, checksum: c4c98de35c20c53220c07884f4def27c (MD5) Tese Ralph.pdf: 2333014 bytes, checksum: 4f908be9d81a609616c758dde27e1f72 (MD5) Previous issue date: 2017 / Biocerâmicas têm sido estudadas por sua capacidade de emitir radiação de infravermelho longo que produz efeitos não-térmicos e térmicos, com diversos efeitos biológicos. Objetivo: Avaliar os efeitos da biocerâmica na inflamação periférica, bem como analisar o possível mecanismo neurobiológico envolvido nesse efeito. Métodos: O modelo de inflamação periférica persistente usado foi induzido por CFA. Foram utilizados camundongos Swiss de ambos os sexos. Foi injetado 20 μl desta solução na pata direita de cada animal. O tratamento foi realizado com uma almofada de PVC de milho (colocada abaixo da maravalha) impregnada com cerâmica que, sob estímulo térmico, irradiava infravermelho. Para os testes comportamentais, os animais foram distribuídos nos grupos (n=8): naives, controles, animais submetidos ao CFA e expostos à biocerâmica por 30, 60 e 120 minutos e exposição contínua. A hiperalgesia mecânica foi avaliada utilizando monofilamentos de von Frey; a hiperalgesia térmica ao calor utilizando o teste da placa quente; o edema da pata com micrômetro e pletismômetro digital; a análise das concentrações de citocinas utilizou-se o método de ELISA. Para as análises bioquímicas, as superfícies ventrais (pele) das patas posteriores direitas dos animais foram utilizadas. Para avaliação do dano oxidativo e sistema antioxidante de defesa foram avaliadas a peroxidação lipídica endógena, determinadas as atividades das enzimas superóxido dismutase, catalase, a concentração nitrito/nitrato, a atividade da enzima mieloperoxidase e o dano oxidativo a proteínas carboniladas. O envolvimento dos sistemas canabinoidérgico, adenosinérgico e opioidérgico, no efeito da biocerâmica foram investigados. Conclusão: Os resultados demonstraram que a biocerâmica reduz a dor de origem inflamatória, pois diminuiu a hiperalgesia mecânica juntamente com a hiperalgesia térmica e o edema de pata. Além disso, diminuíram-se os níveis das concentrações das citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e aumentaram-se da anti-inflamatória (IL-10). Também, houve diminuição do dano oxidativo com aumento da atividade das enzimas antioxidantes. Os sistemas citados estão envolvidos no efeito anti-hiperalgésico. Neste sentido, estes dados fornecem à literatura essenciais subsídios do efeito terapêutico da biocerâmica para o direcionamento de futuros ensaios clínicos.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A privação de sono paradoxal (PSP) provoca diversas alterações neuroquímicas e comportamentais relacionadas a mudanças nas funções de sistemas de neurotransmissores. São descritas na literatura respostas aumentadas a estímulos álgicos em animais privados desta fase de sono. Os métodos de PSP frequentemente utilizados têm sido associados à geração de ansiedade nos animais, e a hiperalgesia observada poderia, portanto, ser conseqüência aos estímulos ansiogênicos gerados pelo método. Neste trabalho tivemos como objetivos avaliar se o método utilizado para a PSP é ansiogênico e investigar o efeito dos fármacos ansiolítico, diazepam e analgésico, ácido acetilsalicílico sobre a ansiedade e resposta a estímulos térmicos álgicos em animais PSP. Ratos machos Wistar com 90 dias de vida foram privados de sono paradoxal por 96 horas, sendo a resposta álgica avaliada pelo tempo de retirada da pata traseira em ratos expostos à placa quente (46C). A avaliação do nível de ansiedade dos animais foi feita através do teste do campo aberto, através da relação entre a permanência nos quadrantes centrais e nos quadrantes periféricos, e também pelo teste do labirinto em cruz elevado, sendo quantificado o número de vezes que o animal entrava nos braços abertos do labirinto e o tempo gasto pelo animal nos mesmos braços. Os animais PSP apresentaram aumento no índice de locomoção em relação aos animais controles (+314,8%, p<0,05), aumento no número de entradas (+257,1%) e no tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado (+319,2%, p<0,05), e redução na latência de retirada da pata traseira da placa quente (-64,2%, p<0,05). O fármaco diazepam, não influenciou nas respostas apresentadas pelos animais PSP no teste de campo aberto e no teste da placa quente, mas influenciou nas repostas apresentadas por estes animais no teste do labirinto em cruz elevado tanto no tempo (+308, p<0,05), quanto no número de entradas (+316,6%, p<0,05). O fármaco ácido acetilsalicílico promoveu uma diminuição do índice de locomoção nos animais PSP submetidos ao teste de campo aberto que também foram administrados com o diazepam (-99,5%, p<0,05). No teste da placa quente o ácido acetilsalicílico não apresentou nenhuma influência na percepção de dor nos animais. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que o método de privação de sono paradoxal por período de 96 horas não induz ansiedade, e a redução farmacológica dos níveis de ansiedade não influencia na resposta álgica induzida pela privação de sono paradoxal. / Paradoxical sleep deprivation (PSD) causes several neurochemical and behavioral changes related to alterations in neurotransmitters systems. Increased responses to nociceptive stimuli have been reported in animals deprived of this phase of sleep. The commonly used methods of PSD have been linked to the generation of anxiety in animals, and hyperalgesia could, therefore, be due to anxiety stimuli generated by the method. The purpose of this study was to investigate anxiety induced by the PSD method and the effect of the anxiolytic drug diazepam and analgesic drug acetylsalicylic acid on anxiety and response to thermal nociceptive stimuli. Male Wistar rats of 90 days of life were deprived from sleep for 96 hours and submitted to the nociceptive test on the hot plate (46C). The assessment of anxiety level of animals was performed using the open field test, where they made the link between residence in central and peripheral squares, and also by test of the elevated plus maze, whose endpoint was to quantify the number of times that the animal entered in the open arms of the maze and measure the time spent by the animal in the same arms. PSD animals showed increased rate of locomotion compared to control animals (+314.8%, p <0.05), longer time spent in open arms of elevated plus maze (+319.2%, p <0.05), largest number of entries in the same arms of the maze (+257.1%) and reductions in latency to withdraw the hind paw of the hot plate (-64.2%, p <0.05). The drug diazepam, did not influence the responses made by PSD animals in the open field and hot plate test, but influenced the answers given by these animals in test of the elevated plus maze in both time (+308, p <0.05), or the number of entries (+316.6%, p <0.05). The drug acetylsalicylic acid caused a decline in the rate of locomotion in PSD animals subjected to the open field test that also was administered with diazepam (-99.5%, p <0.05). The results of this study indicated that the method of paradoxical sleep deprivation does not appear to be anxiogenic. The results obtained in this work showed that the PSD method does not induce anxiety and the pharmacological reduction in anxiety does not interfere in the increased algic response induced by paradoxical sleep deprivation.