Das Pankreaskarzinom bleibt trotz verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten weiterhin eine Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose und Lebenserwartung nach Diagnosestellung. Eine innovative Therapiemöglichkeit stellt eine Gruppe von Histondeacetylase-Inhibitoren dar, die einen direkten Einfluss auf die Regulation der Genexpression in Tumorzellen haben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Wirkung des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf Pankreaskarzinomzellen in-vitro und vor allem in-vivo zu untersuchen. Neben dem Einfluss auf die Zellproliferation in-vitro und in-vivo wurde in-vivo im subkutanen und orthotopen Tumormodell der Einfluss auf Tumorwachstum, Zellproliferation, Nekroseausbreitung, Regulation des Connexin 43 und Histonacetylierung im Tumorgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass 4-PB durch seinen hemmenden Effekt auf das Wachstum von Xenografttumoren und auf die Proliferation von Pankreastumorzellen sowie durch seine fördernde Wirkung auf die Expression von Connexin 43, Acetylierung von H4 und Bildung eine Pseudokapsel, ein potentiell wirksames Medikament bei der experimentellen Behandlung des Pankreaskarzinoms ist.

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Das Pankreaskarzinom bleibt trotz verbesserter Diagnose- und Therapiemöglichkeiten weiterhin eine Krankheit mit einer sehr schlechten Prognose und Lebenserwartung nach Diagnosestellung. Eine innovative Therapiemöglichkeit stellt eine Gruppe von Histondeacetylase-Inhibitoren dar, die einen direkten Einfluss auf die Regulation der Genexpression in Tumorzellen haben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, die Wirkung des HDAC-Inhibitors 4-Phenylbutyrat auf Pankreaskarzinomzellen in-vitro und vor allem in-vivo zu untersuchen. Neben dem Einfluss auf die Zellproliferation in-vitro und in-vivo wurde in-vivo im subkutanen und orthotopen Tumormodell der Einfluss auf Tumorwachstum, Zellproliferation, Nekroseausbreitung, Regulation des Connexin 43 und Histonacetylierung im Tumorgewebe untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass 4-PB durch seinen hemmenden Effekt auf das Wachstum von Xenografttumoren und auf die Proliferation von Pankreastumorzellen sowie durch seine fördernde Wirkung auf die Expression von Connexin 43, Acetylierung von H4 und Bildung eine Pseudokapsel, ein potentiell wirksames Medikament bei der experimentellen Behandlung des Pankreaskarzinoms ist.

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Hohe Telomeraseaktivität bedingt durch genomische TERT-Rearrangements definiert eine Gruppe an Hochrisiko-Neuroblastompatienten mit ungünstiger Prognose. Das Abzielen auf Telomerase ist ein hochpriorisierter Ansatzpunkt in der Therapie, für die es bislang keine klinisch erfolgreichen Inhibitoren gibt. Der Einsatz von epigenetisch wirksamen Histondeacetylase Inhibitoren (HDACi) stellt dabei eine interessante Therapieoption dar. In TERT-rearrangierten Neuroblastomzellen erzielte die Behandlung mit verschiedenen pan-, Klasse I oder spezifischen HDAC1/2 Inhibitoren eine Supprimierung der TERT mRNA Expression und der Telomeraseaktivität. RNA-Interferenz Studien bestätigten, dass HDAC1 und HDAC2 die TERT Expression positiv regulieren. Die transiente Überexpression von TERT zeigte einen partiellen Rescue des HDACi-bedingten anti-proliferativen Effekts. Der präventive und therapeutische Einsatz von HDACi Panobinostat verlangsamte das Xenografttumorwachstum, die TERT-Expression und Telomeraseaktivität in subkutanen NMRI-Foxn1nu/nu Mausmodellen des TERT-rearrangierten Neuroblastoms bei klinisch relevanten Dosen. Dies zeigt das translationale Potential und die klinische Durchführbarkeit der Panobinostat-Behandlung. ChIP Sequenzierung und Methylierungsanalyse zeigten keine bedeutenden Unterschiede der Histonmodifikationen und der Methylierung von CpG Dinukleotiden am TERT Lokus nach Panobinostatbehandlung. Die Inhibierung der de novo RNA Synthese zeigte, dass die Stabilität des TERT mRNA Transkripts nach Panobinostatbehandlung verringert war. Dies deutet darauf hin, dass die reduzierte Transkriptstabilität der zugrundeliegende molekulare Mechanismus ist. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die hohe Telomeraseaktivität in TERT-rearrangierten Neuroblastommodellen durch den Einsatz zugelassener HDACi supprimiert werden kann. / Telomerase activation by genomic TERT-rearrangements defines a subgroup of high-risk neuroblastomas with adverse outcome. Accordingly, telomerase activity presents a high-priority drug target with no currently available clinical inhibitors. It was assessed whether telomerase activity could be inhibited through histone deacetylase (HDAC) inhibition in models of TERT-rearranged neuroblastoma. Treatment with a panel of seven pan-, class I- or specific HDAC1/2 inhibitors suppressed TERT mRNA expression and telomerase activity in TERT-rearranged neuroblastoma cells at clinically achievable concentrations. RNA interference-based studies confirmed that HDAC1 and HDAC2 positively regulate TERT transcript levels. Enforced TERT expression partly rescued the anti-proliferative effect of HDAC inhibition indicating a causal role of TERT suppression in the HDAC inhibitormediated tumor-suppressive phenotype. Panobinostat treatment, in preventive and therapeutic settings, considerably attenuated tumor growth in subcutaneous TERT-rearranged neuroblastoma xenograft models in NMRI-Foxn1nu/nu mice and suppressed TERT transcript levels and telomerase activity at clinically relevant doses, thus demonstrating translational potential and clinical feasibility. ChIP sequencing detected no major differences in the chromatin context of the TERT locus between HDAC inhibitor-treated and control cells. Likewise, HDAC inhibition did not substantially alter the methylation profile in the TERT region. Blocking de novo RNA synthesis, however, reduced TERT mRNA transcript levels in HDAC inhibitor-treated cells, suggesting reduced TERT transcript stability as the underlying molecular mechanism. In summary, high-level telomerase activity caused by genomic rearrangements in neuroblastoma models is suppressed by treatment with clinically approved HDAC inhibitors, suggesting indirect druggability and a potential molecular rationale for therapeutic intervention.