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Die Kopf-Hals-Region ist eine der anatomisch kompliziertesten Regionen und enthält et- wa 300 Lymphknoten, die innerhalb eines komplexen Lymphgefäßsystems miteinander in Verbindung stehen. Die meisten Plattenepithelkarzinome der oberen Luft- und Speise- wege sind potentiell heilbar, aber sie metastasieren früh in die regionalen zervikalen Lymphknoten. Der Status dieser Lymphknoten ist der signifikanteste prognostische Faktor in der Therapie der Kopf-Hals-Tumoren. Die Neck Dissection, englisch für „Halsausräu- mung“, wird auch im deutschsprachigen Raum so genannt und ist der Standard der chir- urgischen Behandlung. Die vorliegende monozentrische Studie untersucht erstmals mittels Workflowanalyse ei- ne Serie von Neck dissections (ND) im Interoperateur-Vergleich und zielt auf die quali- tätsrelevante Erfassung der Operationssystematik ab. Von Januar bis Dezember 2011 wurden an einer onkologisch ausgerichteten HNO-Univer- sitätsklinik 42 selektive NDs (SND) und modifiziert radikale NDs (MRND) bei 5 unter- schiedlichen Operateuren mit der Workflowaufnahmesoftware s.w.an-Editor systemati- siert kodiert und vergleichend ausgewertet. Die Operateure variierten in ihrer Operationserfahrung mit Neck dissections zwischen 1- 17 Jahren und führten im Untersuchungszeitraum 19-76 NDs durch. Die Gesamtpräpara- tionszeit (15min. (2-48)) korrelierte negativ mit der Anzahl der jährlich durchgeführten NDs (p<.033). Bei der Dauer der Entfernung der einzelnen Lymphknotenpakete (33min. (10-81)) ergab sich eine negative Korrelation mit der jeweiligen Erfahrung des Opera- teurs (p<.001). 63 Als bevorzugte Reihenfolge der entfernten Level zeigte sich die Chronologie: 3-2A-(2B)- 5-4-(1). Diese variierte trotz „Schule des Hauses“ signifikant. Bei SNDs ergab sich eine Korrelation (p<.038) zwischen Erfahrung und Befolgung dieser Reihenfolge. Die Summe der entfernten Lymphknoten im histopathologischen Präparat gesamt (17 (0- 29)) sowie pro Level (3,8 (0-11)) zeigte keinen signifikanten Unterschied in Abhängigkeit von Erfahrung, Anzahl der 2011 durchgeführten NDs, befolgter Chronologie und Dauer der Operation. Trotz signifikanter Unterschiede bei den Operateuren im operativen Vorgehen fanden sich keine signifikanten Unterschiede in Gesamtsumme der entnommenen Lymphknoten- zahl. Die Workflowanalyse hilft, die Operationssystematik zu erfassen und damit bei wechselnden Operateuren einen Standard zu definieren.:1.1. KOPF-HALS-TUMOREN 1.2. ÄTIOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN 1.3. EPIDEMIOLOGIE 1.4. KLINIK 1.5. DIAGNOSTIK 1.6. HISTORISCHER ÜBERBLICK 1.6.1. ANFÄNGE DER CHIRURGIE 1.6.2. ENTWICKLUNG DER STRAHLENTHERAPIE 1.6.3. RADIKALE NECK DISSECTION 1.6.4. FUNKTIONELLE ODER MODIFIZIERT RADIKALE NECK DISSECTION 1.6.5. SELEKTIVE NECK DISSECTION 1.6.6. NOMENKLATUR DER LYMPHKNOTEN-LEVEL 1.6.7. NOMENKLATUR DER NECK DISSECTION 1.7. THERAPIE 1.7.1. STRAHLENTHERAPIE 1.7.2. NECK DISSECTION 1.7.3. CHEMOTHERAPIE 1.8. AKTUELLEENTWICKLUNGEN 1.8.1. ENTWICKLUNGEN IN DER DIAGNOSTIK 1.8.2. ENTWICKLUNGEN DES CHIRURGISCHEN VORGEHENS 1.9. KOMPLIKATIONEN 1.10. PROGNOSE 2. AUFGABENSTELLUNG 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1. PATIENTEN 3.2. DATENERHEBUNG 3.3. EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN DER ERHOBENEN DATEN 3.4. STATISTISCHE METHODEN II 4. ERGEBNISSE 4.1. GESAMTKOLLEKTIV 4.1.1. PATIENTENGUT 4.1.2. EINTEILUNG DER OPERATION IN PHASEN 4.1.3. EINTEILUNG DER DATEN NACH KOMPLEXITÄT DER OPERATION 4.2. OPERATEURE IM VERGLEICH 4.2.1. ERFAHRUNG UND ROUTINE DER OPERATEURE 4.2.2. GESAMTDAUER DER OPERATION 4.2.3. ANZAHL DER DURCHGEFÜHRTEN ARBEITSSCHRITTE 4.2.4. KORRELATION ZWISCHEN ERFAHRUNG SOWIE ROUTINE DER OPERATEURE UND DAUER DER OPERATION 4.3. LYMPHKNOTEN IM FOKUS 4.3.1. CHRONOLOGIE DER LYMPHKNOTENENTNAHME 4.3.2. HISTOPATHOLOGIE 5. DISKUSSION 5.1. GESAMTKOLLEKTIV 5.1.1. PATIENTENGUT 5.1.2. EINTEILUNG DER OPERATION IN PHASEN 5.1.3. EINTEILUNG DER DATEN NACH KOMPLEXITÄT DER OPERATION 5.2. OPERATEURE IM VERGLEICH 5.2.1. ERFAHRUNG UND ROUTINE DER OPERATEURE 5.2.2. GESAMTDAUER DER OPERATION 5.2.3. ANZAHL DER DURCHGEFÜHRTEN ARBEITSSCHRITTE 5.2.4. KORRELATION ZWISCHEN ERFAHRUNG SOWIE ROUTINE DER OPERATEURE UND DAUER DER OPERATION 5.3. LYMPHKNOTEN IM FOKUS 5.3.1. CHRONOLOGIE DER LYMPHKNOTENENTNAHME 5.3.2. HISTOPATHOLOGIE 5.4. SCHLUSSFOLGERUNG 6. BIBLIOGRAFIE

Contexte: Le cancer colo-rectal est la deuxième cause de décès, par ordre de fréquence. L’utilisation de l’imagerie dans la stadification du cancer colo-rectal est un élément important de la prise en charge de la maladie. L’échographie endoscopique est une modalité qui permet de préciser la profondeur de l’atteinte néoplasique. Les données probantes concernant la performance diagnostique dans l’identification de cancers peu avancés sont variables. Objectif : Effectuer une revue systématique sur la performance diagnostique de l’échographie endoscopique dans l’identification de cancer de stade T1 et T2. Devis : Revue systématique. Sources bibliographiques : PubMed, EMBASE, Ovid and Cochrane library Méthodes: Dans un premier temps, une recherche de revue systématique publiée dans les 15 dernières années fût effectuée sur la précision diagnostique de l’échographie endoscopique dans les banques PubMed, Cochrne et trip database. Deux revues systématiques, publiées en 2008 et 2009 fûrent identifiées. Une deuxième recherche portant sur des études primaires a été effectuée pour la période 2009 à 2016, dans les mêmes banques bibliographiques. La qualité des études primaires a été évaluée à l’aide de la grille QUADAS2. Les mots clés utilisés étaient échographie endoscopique, EUS, cancer rectal, histo-pathologie, staging. Sélection d’études : Les critères d’inclusion : population adulte avec diagnostic de cancer du rectum pas avancé, articles complets publiés dans des revues avec comité de pairs, articles en anglais. Critères d’exclusion : population pédiatrique, cancers avancés avec atteinte métastatique, patients évalués avec d’autres modalités (CT ou IRM) sans échographie endoscopique, absence de confirmation histologique. Résultats : Dix articles, publiés depuis 2009, répondaient aux critères d’inclusion. Ces articles furent ajoutés aux articles retenus dans les revues systématiques déjà publiées. Au total,49 articles sont inclus dans cette revue systématique. La performance diagnostique de l’échographie endoscopique a été évaluée en calculant la sensitivité et la spécificité des études regroupées. Pour le stade T1, les valeurs de sensitivité et spécificité étaient 0.84 (CI 0.75-0.91) et 0.93 (CI 0.86–0.97), respectivement. Pour le stade T2 les valeurs de sensitivité et spécificité étaient 0.83 (CI 0.74–0.90) et 0.93 (CI 0.86–0.97), respectivement. Conclusion: L’échographie endoscopique présente une performance diagnostique pour l’identification de cancers de stade T1 et T2. Ceci permet d’orienter des patients vers des chirurgies moins invasives avec une survie égale et un taux de complications inférieures comparativement à des chirurgies plus invasives. / Background: Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of death. The use of preoperative imaging in the staging of (CRC) plays a major role in the management. Endorectal ultrasound (ERUS) is a precise imaging modality to determine the depth of penetration. The data on the precision of (ERUS) to predict early stage of rectal cancer has been variable Objectives: To conduct a systematic review, on the diagnostic performance of (ERUS) in the staging of T1 and T2 CRC. Design: Systematic review. Data sources: A literature search via PubMed, EMBASE, Ovid and Cochrane library. METHODS: An initial search for systematic review articles published in the last 15 years on the diagnostic accuracy of EUS in the staging of CRC using PubMed, Cochrane library, and trip database was conducted. After finding two systematic reviews that were published in 2008 and 2009, a second search of original studies published since the systematic reviews were conducted using the same databases from 2009 to 2016. The primary studies included in the systematic reviews and the primary studies published afterwards were included in the review. Methodological quality was applied using a modified version of the quality assessment of diagnostic accuracy studies (QUADAS2) tool. Terms used for search were endoscopic ultrasound, EUS, rectal cancer, histo-pathological finding, and staging. Study selection: Inclusion criteria includes adult people diagnosed with early stage CRC, all articles in english language and must be a full manuscripts published in peer-reviews journals. Exclusion criteria includes any recurrent or metastasis cancer and children with rectal cancer. Patients who were staged preoperatively by other imaging modality (MRI or CT) and no comparison with post operative pathology. Results: The search identified 420 articles, 97 articles were duplicate and excluded, and 232 refined articles were screened for title and abstract, reviewed. Thirty-two full text studies were assessed for eligibility, and ten published as full text and met the inclusion criteria; they were added to the articles identified in the earlier systematic reviews a total of 49 articles. Results of the evaluation of the accuracy of ERUS analyzed according to the diagnostic measures of sensitivities and specificities calculated for each study. The pooled sensitivity and specificity of EUS for stage T1 CRC was 0.84 (CI 0.75-0.91) and 0.93 (CI 0.86–0.97), and for T2 was 0.83 (CI 0.74–0.90) and 0.93(CI 0.86–0.97) respectively. Conclusion: The range of sensitivity and specificity values suggest that EUS performs well in accurately staging T1 and T2 cancers. Further advancement in this technology will lead to an improved diagnosis, clinical decision-making, and reduce the over staging drawback.

(Oberflächen-) Gewässer weltweit sind mit geringen Mengen (ng/L bis wenige µg/L) humaner Pharmazeutika belastet. Diclofenac (DCF; nicht-steroidal, entzündungshemmend) und Metoprolol (MTP; ß-Blocker) gehören entsprechend ihres hohen Verbrauchs zu den am häufigsten gefundenen Substanzen. Deren biologische Aktivität ist nicht auf den Menschen beschränkt. Gut konservierte Enzyme innerhalb der Vertebraten legen Auswirkungen auf Nicht-Zielorganismen wie Fische nahe, die bisher in Langzeituntersuchungen mit umweltrelevanten Konzentrationen unzureichend untersucht wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden die physiologischen Effekte von DCF und MTP auf die Nil-Tilapie (Oreochromis niloticus), einem der wichtigsten Aquakulturfische weltweit, untersucht. In vitro konnte anhand primärer Hepatozyten gezeigt werden, dass bereits umweltrelevante Konzentrationen von DCF zu einer erhöhten Genexpression verschiedener Schlüsselenzyme der Detoxifizierung führten. Nach MTP-Exposition waren die Veränderungen weniger eindeutig. Beide Substanzen induzierten die Vitellogenin Genexpression, nur DCF jedoch bereits in umweltrelevanter Konzentration. In vivo wurden in zwei Langzeit-Expositionsversuchen die physiologischen Effekte vom befruchteten Ei bis 80 Tage nach Schlupf in O. niloticus untersucht. Beide Substanzen hatte keinen Einfluss auf Schlupferfolg und Überleben, das Wachstum war nach 80 Tagen nach Schlupf leicht reduziert. Die deutlichsten Auswirkungen waren histopathologische Veränderungen der Kiemen, veränderte Genexpressionen der Gonadotropine und eine erhöhte Expression von Vitellogenin. Die Ergebnisse legen eine stärkere östrogene Aktivität von DCF im Vergleich zu MTP nahe. Zusammenfassend sind die Bedenken gegenüber den Einzelsubstanzen eher gering, negative Auswirkungen auf die Reproduktion und sich verstärkende Effekte bei zeitgleicher Exposition gegenüber DCF und MTP lassen sich jedoch nicht ausschließen und sollten im Weiteren untersucht werden. / Surface waters worldwide are contaminated with low levels (ng/L up to few µg/L) of human pharmaceuticals. Diclofenac (DCF; non-steroidal, anti-inflammatory) and metoprolol (MTP; ß-blocker) are highly consumed and therefore commonly detected. Their biological activity is not restricted to humans. Well conserved enzymes within the vertebrates suggest effects on non-target organisms such as fish, poorly studied in long-term exposure experiments using environmentally relevant concentrations. In the presented work, physiological effects of DCF and MTP on the Nile tilapia (Oreochromis niloticus), an important aquaculture fish species, were studied. Using primary hepatocytes, it was shown in vitro that environmentally relevant concentrations of DCF increased the gene expression of different key enzymes of the detoxification, while MTP exposure had a less clear effect. Both substances induced vitellogenin gene expression, but only after DCF exposure this was significantly elevated already at the environmentally relevant concentration. In vivo, two long-term exposure studies on the physiological effects from the fertilized egg until 80 days post-hatch were evaluated. Both substances did not affect hatching success and survival, while growth was slightly reduced after 80 days post-hatch. Histopathological alterations of the gills, changed gene expression patterns of the gonadotropins and induced vitellogenin gene expression were the most dominant findings. The results indicate a stronger estrogenic mode of action of DCF compared to MTP. Overall, the risk due to a single substance exposure seems to be relatively low but adverse effects on reproduction and additive effects during simultaneous exposure to DCF and MTP cannot be excluded and should be investigated further.

Die weltweit mehr als 7500 Amphibienarten sind durch anthropogene Ursachen wie Habitatzerstörung, Krankheitsverbreitung, Klimawandel und Umweltverschmutzung in ihrem Bestand bedroht. Einige der Ursachen sind kaum erforscht, so die Verschmutzung aquatischer Ökosysteme durch endokrine Disruptoren (EDs), Substanzen, die mit dem Hormonsystem interagieren. Ausgehend von neuen molekularen Markern, welche die Ermittlung des genetischen Geschlechts erstmals bei einigen Hyliden und Bufoniden erlauben, wurde in der vorliegenden Arbeit auf die Wirkung des synthetischen Östrogens 17α- Ethinylestradiol (EE2)und des Weichmachers Bisphenol A (BPA) fokussiert. Für drei Bufonidenarten wurde zunächst die Geschlechtsgebundenheit von Mikrosatelliten getestet und ein XX/XY-System nachgewiesen. Diese und bereits etablierte Marker wurden anschließend in ein neu entwickeltes Versuchsdesign für ED-Studien integriert: Nach gleichzeitiger Aufzucht von Modell- (Xenopus laevis) und Nicht-Modell-Arten (Hyla arborea, Bufo viridis) unter EE2- bzw. BPA- Exposition wurde das genetische Geschlecht bestimmt und mit dem anatomisch und histologisch ermittelten phänotypischen Geschlecht erglichen. Die drei Anuren zeigten starke Empfindlichkeitsunterschiede gegenüber beiden EDs. Umweltrelevante Konzentrationen beeinflussten die somatische Entwicklung und führten zu artspezifischen Gonaden-Fehlbildungen. EE2 bewirkte zahlreiche partielle und komplette Geschlechtsumwandlungen, mit stärkeren Effekten bei X. laevis. Diese Arbeit zeigt somit, dass bereits niedrige EE2- und BPA-Konzentrationen zu starken Schädigungen führen können und die Substanzen aufgrund ihrer erheblichen aquatischen Präsenz als ernstzunehmende Faktoren der Amphibienkrise anzusehen sind. Die Ermittlung des genetischen Geschlechts wird als wichtig eingestuft, um verlässliche Aussagen über ED-Effekte zu treffen. Zudem sollten an der Modell-Art X. laevis gewonnene Erkenntnisse nicht vorbehaltlos auf andere Amphibienarten extrapoliert werden. / The more than 7500 known amphibian species are globally threatened, mainly due to anthropogenic causes like habitat destruction, dispersing diseases, climate change and environmental pollution. Some of the causes are barely investigated, e.g. the pollution of aquatic ecosystems with endocrine disrupting compounds (EDCs), substances that interfere with the hormone system. Based on new molecular markers, for the first time allowing genetic sexing in some hylids and bufonids, this thesis focused on the effects of the synthetic estrogen 7α-ethinylestradiol(EE2) and the plasticizer bisphenol A (BPA). Initially, several microsatellite markers were tested for sex-linkage in three bufonid species, and an XX/XY system could be revealed. Subsequently, these and other established markers were integrated into a newly developed experimental design for EDC-research: after simultaneous exposure of model (Xenopus laevis) and non-model species (Hyla arborea, Bufo viridis) to EE2 or BPA, metamorphs were genetically sexed. Anatomically and histologically determined phenotypic sexes were directly compared with the genetic sex of each individual. The three anurans showed striking differences in their susceptibilities in both EDCexperiments. Environmentally relevant concentrations affected the somatic development and led to species-specific gonadal anomalies. In addition, EE2 provoked high numbers of mixed sex and completely sex-reversed individuals, with more pronounced effects in X. laevis than in the two non-model species. This work shows that low concentrations of EE2 and BPA lead to severe damages. Due to their widespread presence in the aquatic environment, these substances might contribute to the worldwide amphibian crisis. To produce reliable results in EDC-studies, genetic sexing is considered important. Furthermore, findings gained with the model species X. laevis should not unreservedly be extrapolated to other amphibian species.

Im Rahmen der Studien zur Wirkung von Bleinitrat auf die Embryonalstadien des afrikanischen Welses Clarias gariepinus wurde zunächst der Einfluß der Besamung auf den Härtungsprozess des Chorions untersucht, um die Bedeutung des gehärteten Chorions als Schutzfunktion im Hinblick auf Schadstoffeinwirkung zu klären. Das Studium der Embryonalentwicklung war erforderlich, um das Ausmaß der Änderung der Normalentwicklung unter dem Einfluß von Bleinitrat bewerten zu können. Im Rahmen der toxikologischen Untersuchungen der Wirkung des Bleinitrats auf die Embryonalstadien wurden folgende biologische Marker (Biomarker) betrachtet: Änderungen in der Entwicklung und der Schlüpfrate, morphologische und histologische Änderungen, sowie biochemische Veränderungen (Änderungen von Stoffwechsel-Enzymaktivitäten) und molekulare Veränderungen (Erfassung von DNA-Schädigungen). Die Exposition der besamten Eier mit Bleinitrat führte zu einer Verlängerung der Inkubationszeit und zu starken Mißbildungen. Der Rückgang der Häufigkeiten der Mißbildungen mit der Zeit ließ die Annahme zu, daß die mißgebildeten Embryonen starben. Im Gegensatz zu den morphologischen Mißbildungen wurden histopathologische Effekte nur bei Embryonen gefunden, die den höchsten Dosierungen (300 µg/l und 500 µg/l Bleinitrat) ausgesetzt waren. Nach dem Schlupf war das Muster der Enzymaktivitäten nach Exposition mit Bleinitrat uneinheitlich; die Aktivität von G6PDH nahm zu, die von LDH nahm ab und die von PK zeigte unregelmäßige Fluktuationen. Die Embryonalstadien zeigten signifikante Dosis-abhängige Antworten über die Zeit, da das Ausmaß der DNA-Schädigungen signifikant mit den Bleinitrat Konzentrationen anstieg. Vor dem Schlupf konnten bei den Embryonen nach Bleinitrat Exposition keine Änderungen in den Enzymaktivitäten gefunden werden und nur geringe DNA-Schädigungen, d.h die toxischen Effekte waren sehr gering. Eine Erklärung könnte die schützende Wirkung der Eihülle gegenüber Schadstoffen sein. Die gewählten Biomarker stellen sensitive Detektionsmethoden für Bleinitrat dar. So könnten sie sich als sinnvolle Bioindikatoren für Ägypten erweisen, da dort zunehmend Umweltverschmutzung mit Blei und Bleiakkumulation in Lebensmitteln zu verzeichnen ist. / In order to study the embryo-toxic effects of lead nitrate of the African catfish Clarias gariepinus, we first had to study the effect of fertilization on the hardening process of the chorion to clarify the role of the hardened chorion on the protection of the embryo from the pollutants. Also we had to study the embryonic development of C. gariepinus for providing us with a model for comparison when normal patterns of development are altered due the exposure to lead nitrate. The present toxicological work focuses on lead toxicity in different developmental stages of C. gariepinus considering different biological markers (biomarkers) comprising changes in the development and hatching rate, morphological and histological changes, biochemical changes (alteration of metabolic enzymes activity) and molecular changes (monitoring of DNA damage). Exposure of fertilized eggs to lead nitrate prolonged the incubation period and caused severe morphological malformations. Since the frequencies of the morphological malformations decreased with time, we conclude a lethal impact and selected mortality of abnormal embryos. Unlike the morphological malformation, histopathological changes were only recorded in embryos exposed to the highest dosages (300 µg/l and 500 µg/l lead nitrate). In the post-hatching stages, the patterns of the enzymes activities after lead exposure varied, G6PDH increased, LDH decreased and PK showed fluctuations. Embryonic stages revealed significant dose-related DNA damage response over time, since the degree of DNA damage increased significantly with higher lead concentrations. No specific response in the activities of the selected enzymes and low DNA damage were recorded in the pre-hatching stage after exposure to the lead nitrate doses. This means the lead nitrate had a minute toxic effect on the pre-hatched embryos. We conclude that, low susceptibility in pre-hatching stages is most probably a consequence of the chorion, which seems to protect the embryos from a range of external pollutants. The selected biomarkers were sensitive detection methods for low-level toxicity of lead nitrate. Thus, these are useful tools for biomonitoring, urgently required in Egypt with regard to increasing environmental deposition of lead and bioaccumulation in human food recently observed.

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Einleitung: Ziel dieser Arbeit war es, das RENCA-Nierenzell-Karzinommodell anhand der Hypoxie-induzierten Nekrosen, der Makrophageninfitration sowie der iNOS-Expression und –aktivität zu charakterisieren. Methoden: Für die Erzeugung lokaler Tumoren, wurden Balb/c-Mäusen in vitro kultivierte RENCA-Zellen subkutan appliziert. Die Quantifizierung des Makrophageninfiltrates sowie die Charakterisierung der Hypoxie im Tumorgewebe erfolgten mittels immunhistochemischer Färbungen. Für die Darstellung der Stickstoffmonoxid-Aktivität kamen neben der Immunhistochemie die Reverse Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zur Anwendung. Der Nitrit-Gehalt der Tumorproben wurde mittels Griess-Reaktion bestimmt. Ergebnisse: Spontan hypoxische Tumornekrosen sind assoziiert mit einer signifikant geringeren Gefäßdichte. Das Ausmaß der Nekrosen korreliert mit dem Alter der Tumoren. Alte Tumoren (28 Tage) zeigen eine höhere Makrophageninfiltration als junge Tumoren (12 bis 19 Tage). Obwohl die iNOS-Expression auf Proteinebene keinen signifikanten Unterschied zwischen alten und jungen Tumoren ergab, findet sich auf mRNA-Ebene eine signifikant erhöhte iNOS-Expression in alten Tumoren. Hinsichtlich der αActinin-4-Expression konnte kein signifikanter Unterschied gesehen werden. Schlussfolgerung: Bei annähernd gleicher iNOS- und αActinin-4-Expression beziehungsweise erhöhter iNOS-mRNA-Expression ist die Konzentration an Nitrit in Tumoren mit hypoxischer Nekrose reduziert. Daraus kann man schließen, dass die Aktivität der NO-Synthase unter hypoxischen Bedingungen reduziert ist. Dies stützt wiederum die Vermutung, einer die iNOS-Aktivität steuernden normoxie-abhängigen Assoziation von αActinin-4 und iNOS. Die Aktivitätsinhibierung der iNOS könnte somit ein Mechanismus sein, durch den Hypoxie die Zytotoxizität von TAM inhibiert. Die abnehmende Gefäßdichte mit zunehmendem Tumoralter könnte möglicherweise auf eine Regression der Tumorgefäße zurückzuführen sein. Denkbar wäre, dass die Gefäßregression durch makrophagenabhängige Zytokine begünstigt wird.

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch-entzündliche Bindegewebserkrankung mit symmetrischem Befall der Gelenke. Die genaue Ätiologie ist bisher unbekannt. Aktivierte synoviale Fibroblasten sollen durch gesteigerte Adhäsion und Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Matrix-lysierenden Proteasen maßgeblich an der Gelenkdestruktion beteiligt sein. Ziel dieser Arbeit war es, ein neues in-vivo-Knorpeldestruktions-Modell zu etablieren, in welchem unter immunkompetenten Bedingungen, die Invasion und Destruktion von Gelenkknorpel durch die Fibroblasten-Zelllinie LS48 über einen längeren Zeitraum simuliert werden kann. Die am Institut für klinische Immunologie der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig etablierte Zelllinie LS48 wurde in die ipsilateralen Kniegelenke von BALB/c-Mäusen injiziert. Die dadurch induzierte Gewebsdestruktion wurde über zehn Wochen in zweiwöchigem Abstand histopathologisch beurteilt und klassifiziert. Als vergleichende Fibroblasten-Zelllinie wurden nicht-invasive NIH/3T3-Zellen eingesetzt. An Hand der Score-Parameter Zellinvasion, Pannusformation und Knorpeldestruktion wurde eine mäßige bis schwer-wiegende Gewebsdestruktion durch die LS48-Zellen bereits ab der zweiten Untersuchungswoche lichtmikroskopisch nachgewiesen, ohne dass dabei pathologische Effekte in den kontralateralen Kniegelenken aufgetreten sind. Polarisationsmikroskopisch wurden für den Parameter Knorpeldestruktion vergleichbare Ergebnisse erzielt. Damit wurde gezeigt, dass das Modell BALB/c LS48 ein erfolgversprechendes Instrument darstellt, das zur Testung neuer therapeutischer Strategien gegen die Gelenkdestruktion verwendet werden kann. Inwieweit die Auseinandersetzung der LS48-Zellen mit dem spezifischen Immunsystem der BALB/c-Maus Auswirkungen auf den Verlauf der Gewebsdestruktion hat, sollte in weiterführenden Experimenten untersucht werden.