Made available in DSpace on 2015-05-14T13:00:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1182383 bytes, checksum: 1ff4fac23517aa4b22351ae87d21b4be (MD5) Previous issue date: 2010-07-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The a, b-epoxy-carvone (EC) monoterpene is found in many essential oils from plants, but can also be obtained through organic synthesis from the R-(-)-carvone. Previous studies have demonstrated that this compound exerts depressant effect on central nervous system (CNS), and is also known to have anticonvulsant effects, antioxidant and antimicrobial activities. This study investigated the antinociceptive and antiinflammatory effects of EC in adult male Swiss mice, as well as, its effect on glutamatergic neurotransmission in rats using behavioral tests, vascular permeability test, measurement of paw edema and electrophysiological recordings in vitro, respectively. Intraperiotoneal administration (ip) of EC at doses of 200 or 300 mg/kg provided a significant antinociceptive effect as shown in the writhing test induced by acetic acid. The EC also caused a reduction in formalin-induced nociception in the first (at 300 mg/ g) and second phase (at 200 or 300 mg/kg). In the hot plate test an increase in latency was found at 30 min (at 200 or 300 mg/kg) and 60 min (300 mg/kg) after administration of EC, the effect that was reversed by naloxone, an opioid receptor antagonist. After administration of EC (300 mg / kg), the increased vascular permeability induced by acetic acid was reduced, as well as the paw edema induced by carrageenan. The EC reduced by 70% the excitatory postsynaptic potentials (EPSP) field, as well as the glutamatergic EPSP of the pyramidal neurons from the CA1 hippocampal region and the neurons from the nucleus of the solitary tract (NTS). These results suggest that EC has peripheral and central antinociceptive activity in mice, probably related to opioid system activation and inhibition of acute inflammatory reaction. In addition, EC has depressant effects on excitatory postsynaptic neurotransmission. / A a,b-epoxy-carvona (EC) é um monoterpeno encontrado em muitos óleos essenciais (OE s) de plantas, mas também pode ser obtida por meio da síntese orgânica a partir da R-(-)-carvona. Estudos prévios demonstraram que esse composto exerce efeito depressor no sistema nervoso central (SNC), e é também conhecida por ter efeitos anticonvulsivantes, antioxidante e antimicrobial. O presente estudo investigou os efeitos antinociceptivo e anti-inflamatório da EC, em camundongos suíços machos adultos, bem como seu efeito sobre a neurotransmissão glutamatérgica em ratos usando testes comportamentais, teste da permeabilidade vascular, medida de edema de pata e registros eletrofisiológicos in vitro, respectivamente. A administração intraperiotoneal (i.p.) da EC nas doses de 200 ou 300 mg/kg promoveu um efeito antinociceptivo significante como mostrado no teste das contorções abdominais induzidas pelo ácido acético. A EC também provocou redução na nocicepção induzida pela formalina na primeira (300 mg/kg) e na segunda fase (200 e 300 mg/kg). No teste da placa quente foi encontrado um aumento da latência aos 30 min (nas doses de 200 ou 300 mg/kg) e aos 60 min (na dose de 300 mg/kg) após a administração da EC, um efeito que foi revertido pela naloxona, um antagonista do receptor opióide. Após a administração da EC (300 mg/kg), o aumento da permeabilidade vascular provocado pelo ácido acético foi reduzido, bem como, o edema de pata em camundongos provocada pela carragenina. A EC reduziu em 70% os potenciais pós-sinápticos excitatórios (PEPS) de campo como também os PEPS glutamatérgicos dos neurônios piramidais da região CA1 do hipocampo e dos neurônios do núcleo do trato solitário (NTS). Estes resultados sugerem que EC apresenta atividade antinociceptiva periférica e central em camundongos, provavelmente associada à ativação do sistema opioidérgico, e inibição da reação inflamatória aguda. Além disso, EC exerce efeito depressor na neurotransmissão pós-sináptica excitatória.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:22:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3116.pdf: 11974848 bytes, checksum: d69698c04f669985473e9e441c532444 (MD5) Previous issue date: 2009-12-11 / Universidade Federal de Sao Carlos / In innate or learned threatening situations, animals display a set of defensive behaviors specie-specific such as autonomic alterations, flight, fight and antinociception. Exposure of mice to open elevated plus-maze (oEPM: four open arms), an aversive situation, elicits antinociception of high magnitude. However, mechanisms involved in this kind of antinociception are not clear yet. This study investigated whether antinociception induced by exposure to an oEPM shows cross-tolerance with morphine (Exp. I and II); is attenuated by repetead exposure to the oEPM (Exp. III); is blocked by systemic treatment with naltrexone (Exp. IV); is prevented by adrenalectomy (Exp. V); persists after animal removal from the oEPM and if there are sex-related differences in this factor (Exp. VI); is mediated by CB1 cannabinoid receptor (Exp. VII). Rats were daily treated with morphine (M, 5 mg/kg, i.p.) or distilled water (DW) for 5 consecutive days (antinociceptive tolerance assessed by the tailflick test). Next day, rats received formalin 2.5% injection (50 μL) into the right hind paw and, after first phase of formalin test, they were treated with M or DW. 25 minutes after formalin injection into the paw, time spent licking the injected paw was recorded for 10 minutes (Exp. 1). Similar procedure was followed in the Experiment II, except that time spent licking the paw was recorded during exposure to the oEPM or enclosed EPM (eEPM: four arms enclosed) in undrugged rats. In Experiment III, nociception was evaluated in rats submitted to 1, 2, 3, 4 or 6 exposures to either eEPM or oEPM (formalin was injected only during the last exposure). Experiment IV investigated the effects of naltrexone (0 and 2.5 mg/kg; s.c.) on nociception during eEPM or oEPM exposure. Nociception was also assessed during the eEPM or oEPM exposure in sham and adrenalectomized rats (exp. V). In experiment VII, rats were treated with vehicle (DMSO 60%) or AM251 (1 mg/kg, i.p., CB1 receptor antagonist). Fifteen minutes later, animals received formalin injection into the paw and, 25 minutes after, they were exposed to the eEPM or oEPM. In experiment VI, male and female rats were exposed to eEPM or oEPM (with no noxious stimulus during exposure) and imediately after they were tested on the hot plate test (52.4 °C). Results showed that antinociception induced by oEPM does not display cross-tolerance to morphine; was not altered for at least 6 exposures to the maze; failed to be reversed by naltrexone; was not prevented by adrenalectomy and was not blocked by AM251. In addition, this antinociception does not persist after animal removal of the apparatus, by contrast, it occurs a hyperalgesia (as assessed by hot plate test), a response that does not depend on sex-related differences. Results suggest that antinociception induced by oEPM: is not mediated by opioid system or CB1 cannabinoid receptors and it is not sensitive to corticosterone. Furthermore, animal removal of aversive environment alters nociceptive response from antinociception to hyperalgesia, a phenomenon that is independent of the gender. / Em situações ameaçadoras de natureza inata ou aprendida, animais exibem um conjunto de comportamentos defensivos espécie-específicos, tais como alterações autonômicas, fuga, luta e antinocicepção. A exposição de camundongos ao labirinto em cruz elevado aberto (LCEa: quatro braços abertos), uma situação aversiva, induz antinocicepção de alta magnitude. Todavia, os mecansimos envolvidos em tal antinocicepção ainda não estão elucidados. O presente estudo investigou se a antinocicepção induzida por exposição ao LCEa: mostra tolerância cruzada a morfina (experimentos I e II); é atenuada por exposição repetida ao LCEa (experimento III); é revertida por tratamento sistêmico com naltrexona (experimento IV); é impedida por adrenalectomia (experimento V); persiste após remoção do animal do LCEa e se há diferenças relacionadas ao sexo neste fator (experimento VI); é mediada pelo receptor canabinóide, CB1 (experimento VII). Ratos foram diariamente tratados com morfina (M, 5 mg/Kg, i.p.) ou água destilada (AD) por 5 dias consecutivos (tolerância antinociceptiva avaliada pelo teste de retirada da cauda). No dia seguinte, os ratos receberam injeção de formalina 2,5% (50L) na pata traseira direita e, após a primeira fase do teste de formalina, foram tratados com M ou AD. Vinte e cinco minutos após injeção de formalina na pata, o tempo de lambidas na pata foi registrado por 10 minutos (experimento I). Procedimento semelhante foi utilizado no experimento II, exceto que o tempo de lambidas na pata foi registrado durante exposição ao LCEa ou LCE fechado (LCEf: quatro braços fechados). No experimento III, nocicepção foi avaliada em ratos submetidos a 1, 2, 3, 4 ou 6 exposições ao LCEf ou LCEa (formalina injetada somente durante a última exposição). O experimento IV investigou os efeitos de naltrexona (2,5 mg/kg; s.c.) sobre a nocicepção durante exposição ao LCEf ou LCEa. A nocicepção também foi avaliada durante exposição ao LCEf ou LCEa em ratos sham operados e adrenalectomizados (experimento V). No experimento VII, os ratos foram tratados com veículo (DMSO 60%) ou AM251 (1 mg/kg, i.p., antagonista CB1). Quinze minutos após, os animais receberam formalina na pata e, após 25 minutos, foram expostos ao LCEf ou LCEa. Já no experimento VI, ratos machos e fêmeas foram expostos ao LCEf ou LCEa, sem nenhum estímulo nociceptivo aplicado durante exposição e, imediatamente após, foram testados no teste da placa quente (52,4 °C). Os resultados mostraram que a antinocicepção induzida pelo LCEa não exibe tolerância cruzada a morfina; não foi alterada por ao menos 6 exposições ao labirinto; mostrou-se insensível à naltrexona; não foi impedida por adrenalectomia e não foi bloqueada por AM251. Ainda, tal antinocicepção não perdura após remoção dos animais do aparelho, pelo contrário, ocorre uma hiperalgesia (conforme avaliado pelo teste de placa quente), uma resposta que independe de diferenças relacionadas ao sexo. Os resultados sugerem que a antinocicepção induzida pelo LCEa: não é mediada por sistema opióide ou receptores canabinóides CB1 e não é sensível a corticosterona. Além disso, a retirada dos animais do ambiente aversivo altera a resposta nociceptiva de antinocicepção para hiperalgesia, um fenômeno que independe do gênero.