Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2018-09-04T17:25:56Z No. of bitstreams: 2 Tese - Ivonizete Pires Ribeiro - 2014.pdf: 2274390 bytes, checksum: cf28ad8a72a27c4a3721c8fa2ba1c72b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-09-05T11:19:01Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Ivonizete Pires Ribeiro - 2014.pdf: 2274390 bytes, checksum: cf28ad8a72a27c4a3721c8fa2ba1c72b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-05T11:19:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Ivonizete Pires Ribeiro - 2014.pdf: 2274390 bytes, checksum: cf28ad8a72a27c4a3721c8fa2ba1c72b (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2014-12-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Human T-lymphotropic virus type (HTLV-1) is the etiological agent of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL), HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), and other inflammatory diseases. HTLV-2 has been associated with a syndrome similar to HAM/TSP and other clinical manifestations. The present study aimed to investigate the seroepidemiologic and molecular aspects of HTLV-1/2 infection in the first-time blood donors and their family members in the state of Piauí. Between August 2011 and July 2012, 37,306 first-time blood donors were screened by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the presence of anti-HTLV-1/2 antibodies in the Centro de Hematologia e Hemoterapia do Estado do Piauí (HEMOPI). The positive individuals were recruited for a second blood collection and interview, when their family members were invited to participate to this investigation. Sera were tested by ELISA, and the positivity confirmed by line immunoassay (LIA). Whole-blood samples of anti-HTLV seropositive individuals were submitted to proviral DNA detection by polymerase chain reaction (PCR) and nucleotide sequencing, followed by phylogenetic analysis. Of 37,306 first-time blood donors, 48 were anti-HTLV-1/2 reactive by ELISA. By testing the second serum samples, 47 (0.13%) were also reactive by ELISA. Among these, 22 (0.06%) were anti-HTLV-1 and 14 (0.04%) anti-HTLV-2 positive by LIA. Most of HTLV-1 or 2 infected patients reported risk characteristics related to vertical and sexual transmission. Genetic characterization demonstrated that all 22 HTLV-1 isolates belonged to the Cosmopolitan subtype HTLV-1a Transcontinental subgroup A. For HTLV-2, 11/14 (78.6%) anti-HTLV-2 positive samples were amplified and then identified as subtype a (HTLV-2 a/c). Of 21 families invited to take part in the study, five agreed to participate. Three had, in addition to the index case (blood donor), two or more anti-HTLV-1 or 2-positive members (ELISA/LIA). By combining epidemiological data of the first family members with molecular analysis of their isolates, intrafamilial/vertical transmission of HTLV-1 was suggested, as well as the transmission of HTLV-2 among the second and the third families. Additionally, HTLV-2 sexual transmission could be considered in the last family. The prevalence of 0.13% (CI 95%: 0.11-0.17) for HTLV-1/2 found in this study is similar to those observed in blood donors in Brazil, and HTLV-1 and 2 subtypes identified in this investigation were consistent with those circulating in Brazil. In addition, this study provides evidence of intrafamilial transmission of HTLV-1 and 2. / O vírus linfotrópico de células T humanas 1 (HTLV-1) é o agente etiológico da leucemia de células T do adulto (ATL) e mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP), além de outras doenças inflamatórias. O HTLV-2 tem sido associado com síndrome similar a HAM/TSP e outras manifestações clínicas. O presente estudo tem como objetivo investigar os aspectos soroepidemiológicos e moleculares da infecção pelo HTLV-1/2 em primodoadores de sangue e seus familiares no Estado do Piauí. No período de agosto/2011 a julho/2012, 37.306 primodoadores de sangue foram triados para detecção de anticorpos anti-HTLV-1/2 por ensaio imunoenzimático (ELISA), no Centro de Hematologia e Hemoterapia do Estado do Piauí (HEMOPI). Os indivíduos reagentes foram recrutados para segunda coleta de sangue e entrevista, ocasião que seus familiares foram convidados para participar da investigação. Os soros foram testados por ELISA, e a reatividade confirmada pelo line immunoassay (LIA). As amostras de sangue total dos indivíduos anti-HTLV-1/2 reagentes foram submetidas à detecção do DNA proviral por reação em cadeia pela polimerase (PCR) e sequenciamento, seguido da análise filogenética. Dos 37.306 primodoadores de sangue triados para anti-HTLV-1/2, 48 foram reagentes pelo ELISA. Ao testar a segunda amostra desses indivíduos também por ELISA, 47 (0,13%) permaneceram como reagentes. Destas, 22 (0,06%) foram anti-HTLV-1 e 14 (0,04%) anti-HTLV-2 positivas pelo LIA. A maioria dos doadores infectados pelo HTLV-1 ou 2 relatou características de risco relacionadas à transmissão vertical e sexual. A caracterização genética demonstrou que os 22 isolados do HTLV-1 foram pertencentes ao subtipo Cosmopolita (HTLV-1a) do subgrupo Transcontinental (A). Para o HTLV-2, 11/14 (78,6%) amostras anti-HTLV-2 positivas foram amplificadas e, posteriormente, caracterizadas como do subtipo a (HTLV-2a/c). De 21 famílias dos primodoadores de sangue HTLV-1/2 soropositivos contactadas, cinco concordaram em participar do estudo. Três famílias apresentaram, além do caso índice (doador), pelo menos dois outros membros anti-HTLV-1 ou 2 soropositivos (ELISA/LIA). Combinando os dados epidemiológicos dos membros da primeira família com a análise molecular de seus isolados, foi evidenciada a ocorrência de transmissão intrafamiliar/vertical do HTLV-1 e, na segunda e terceira famílias, do HTLV-2. Adicionalmente, nesta última, a transmissão sexual do HTLV-2 pode ser considerada. A prevalência encontrada para o HTLV- 1/2 no presente estudo (0,13%; IC 95%: 0,09-0,17) é concordante com as estimadas em doadores de sangue no Brasil, e os subtipos do HTLV-1 e 2 identificados nesta investigação corroboram a predominância desses no País. Este estudo fornece, ainda, evidência de transmissão intrafamiliar do HTLV-1 e 2.

A significativa prevalência da infecção pelo HTLV-1/2 no Brasil tornou compulsória a triagem sorológica em bancos de sangue desde 1993. A realização de um diagnóstico eficaz e seguro desta infecção tem importância no correto aconselhamento dos pacientes, bem como na adoção de medidas preventivas em relação à transmissão do HTLV-1/2. Entretanto, a ineficiência dos testes confirmatórios disponíveis somado ao alto custo, são fatores limitantes para a conclusão segura do status clínico do paciente. O objetivo deste trabalho foi desenvolver, padronizar e validar uma plataforma molecular (NAT) multiplex utilizando a metodologia de PCR em tempo real para o diagnóstico confirmatório e discriminatório da infecção pelo HTLV-1/2. Para tanto, foi padronizada a PCR em tempo real utilizando o sistema de sondas de hidrólise (TaqMan®) e a região gênica viral pol foi utilizada como alvo dessas reações. As reações foram otimizadas e validadas em amostras de DNA de controles positivos e negativos, amostras de DNA obtidas a partir do sangue total de indivíduos infectados pelo HTLV-1/2, candidatos à doação de sangue e de pacientes infectados por outras viroses (HIV, HBV e HCV). Após a padronização, a plataforma molecular foi validada em relação aos seguintes parâmetros: sensibilidade analítica, sensibilidade diagnóstica, especificidade analítica, especificidade diagnóstica, precisão e robustez. O limite de detecção do teste (LoD) foi de 3,85 cópias/reação para HTLV-1 e 10,88 cópias/reação para HTLV-2. Para a especificidade, não foi observada reação cruzada com os vírus HAV, HBV, HCV, HIV-1 e HIV-2 e B19V obtidos a partir de um painel de referência viral e nem com amostras de indivíduos portadores de HIV, HBV ou HCV. A sensibilidade diagnóstica foi de 94,6% para HTLV-1 e 78,6% para HTLV-2. O coeficiente de variação encontrado no parâmetro precisão foi de até 0,475%. A metodologia desenvolvida é uma ferramenta simples, de baixo custo, sensível e altamente específica, portanto, adequada para detecção e discriminação da infecção por este retrovírus. A padronização desta plataforma tem um importante impacto no fortalecimento da capacitação tecnológica nacional. Além disso, propõe seu uso no algoritmo diagnóstico, o qual permitirá a conclusão segura do diagnóstico do HTLV-1/2. / The significant prevalence of HTLV-1/2 infection in Brazil has turned the serological testing for this virus mandatory in national blood banks since 1993. The performance of efficient and safe diagnosis of this infection has importance on the correct counseling of the patients and the prevention of the transfusion/hemoderivatives transmitted HTLV-1/2 infection. However, the inefficiency of the available confirmatory tests combined with their high cost present limiting factors for adequate conclusions over the clinical status of the patient. A safe diagnosis of the HTLV-1/2 infection is of crucial importance for the correct counseling of the patients and prevention of the transmission of the infection by blood transfusions, breastfeeding and solid organ transplantations. Therefore, the objective of this study was to develop, optimize and validate a molecular multiplex platform (NAT) utilizing the real-time PCR methodology for confirmatory and discriminatory diagnosis of the HTLV-1/2 infection. DNA samples obtained from HTLV-1/2 positive patients, blood donor candidates, and HIV, HBV and HCV infected patients were used in this study. The real-time PCR was optimized using the TaqMan® system (hydrolysis probes) and the pol gene was a target for real-time amplification. After optimization, the molecular platform was validated by analysis of the analytic and diagnostic sensitivity, analytic and diagnostic specificity, precision, and robustness. The detection limit (LoD) of the test was 3.85 copies/reaction for HTLV-1 and 10.88 copies/reaction for HTLV-2. Evaluation of the specificity did not demonstrate cross reaction with human viruses like HAV, HBV, HCV, HIV-1, HIV-2 and B19V obtained from a diagnostic panel and also with samples obtained from HIV, HBV or HCV positive individuals. The diagnostic sensitivity was 94.6% for HTLV-1 and 78.6% for HTLV-2. The estimated variation coefficient of the precision analysis was not more than 0.475%. Therefore, this methodology presents simple, inexpensive, sensitive and highly specific test, and can be used adequately for the detection and discrimination of this retroviral infection. The optimization of this molecular platform have important impact on the improvement of the technologic capability and it can be used for the definition of a national diagnostic algorithm which will permit a safe conclusion of the HTLV-1/2 diagnosis.

O vírus linfotrópico das células T humanas tipo 1 (HTLV-1), é responsável por patologias como a mielopatia associada ao HTLV-1 ou paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) e a leucemia/linfoma das células T do adulto (ATL) dentre outras. As vias de replicação até hoje demonstradas, não suportam a hipótese de um estado virêmico. Neste estudo, a detecção de partículas virais plasmáticas foi executada, por PCR em Tempo Real e Nested PCR em 190 amostras de pacientes infectados pelo HTLV-1(assintomáticos ou com HAM/TSP), em acompanhamento, no Instituto de Infectologia Emílio Ribas. 12 indivíduos (8%) testados por PCR em tempo real (n=150) e 6 indivíduos (18%) testados por Nested PCR (n=33, dado que sete amostras foram excluídas da análise) apresentaram RNA do HTLV-1 detectável no plasma. Em conclusão, foi possível identificar RNA plasmático do HTLV-1, tanto em pessoas assintomáticas quanto com HAM/TSP. Esta detecção abre novas possibilidades de discussão sobre a replicação do HTLV-1 e das vias de transmissão, sugerindo maiores investigações para elucidar o assunto. / The human T-cell lymphotropic virus type1 (HTLV-1) is responsible for some pathologies such as HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) and Adult T-cell Leukemia/ Lymphoma (ATL) among others. Its ways of replication so far presented do not support the hypothesis of a viremic stage. In this study, the detection of the plasmatic viral load was performed by real time PCR and Nested PCR in 190 samples from HTLV-1 infected individuals (Either Asymptomatic or HAM/TSP cases) following up at Instituto de Infectologia Emílio Ribas. 12 individuals (8%) tested by Real time PCR (n= 150) and 6 individuals (18%) tested by Nested PCR (n= 33, given that 7 samples were excluded from the analysis) presented detectable HTLV-1 RNA in the plasma. In conclusion, it was possible to indentify HTLV-1 plasmatic RNA in asymptomatic carriers as well as in HAM/TSP cases. This detection opens new possibilities of discussion about HTLV-1 replication and transmission pathways, suggesting further investigation for clarifying this matter.

Submitted by Carla Santos (biblioteca.cp2.carla@bahiana.edu.br) on 2018-11-20T14:37:25Z No. of bitstreams: 1 TESE L??A FERREIRA 25.10 (1).pdf: 6244693 bytes, checksum: 5600d70870dc026a33f3dbe749da1a1a (MD5) / Approved for entry into archive by JOELMA MAIA (ebmsp-bibliotecacp2@bahiana.edu.br) on 2018-11-20T18:42:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE L??A FERREIRA 25.10 (1).pdf: 6244693 bytes, checksum: 5600d70870dc026a33f3dbe749da1a1a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-20T18:42:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE L??A FERREIRA 25.10 (1).pdf: 6244693 bytes, checksum: 5600d70870dc026a33f3dbe749da1a1a (MD5) Previous issue date: 2018-07-24 / Physalis angulata L. ?? uma planta da fam??lia Solanaceae amplamente utilizada na medicina popular. Metab??litos secund??rios com potencial farmacol??gico, incluindo fisalinas que exibem atividades anti-inflamat??rias, imunomoduladoras e antiparasit??rias, foram identificados nesta esp??cie. Poucos estudos investigaram os locais de armazenamento de metab??litos secund??rios na planta e o efeito dos bioativos na linfoprolifera????o causada pelo v??rus linfotr??pico de c??lulas T humanas (HTLV-1). Objetivos: Caracterizar as estruturas anat??micas vegetais, o perfil fitoqu??mico dos extratos e avaliar o efeito da Physalis angulata em linf??citos de indiv??duos infectados pelo HTLV-1 Material e m??todos: Foram empregadas t??cnicas de microscopia eletr??nica e ??ptica convencional para a caracteriza????o anat??mica dos ??rg??os da P. angulata (folha, raiz, caule e frutos). Extratos metan??licos de folhas, ra??zes, caule e frutos foram qualitativamente caracterizados pela presen??a de esteroides, terpenoides, taninos, alcaloides, saponinas, flavonoides, antraquinonas, cumarinas, teor de compostos fen??licos totais e conte??dos de flavonoides. A capacidade antioxidante desses extratos foi determinada pela atividade de sequestro de radicais livres do DPPH. Para avaliar o efeito do extrato da P. angulata e Fisalina F sobre a linfoprolifera????o, c??lulas de tr??s indiv??duos infectados pelo HTLV-1 e tr??s controles n??o infectados foram cultivadas em presen??a de dilui????es seriadas do extrato e da Fisalina F por 5 dias. As c??lulas foram pulsadas por 18h com 1??Ci 3H- Timidina. Al??m disso, foi realizado a an??lise do ciclo celular, na presen??a ou aus??ncia da Fisalina F e do extrato. Resultados: Os est??matos anisoc??ticos localizados na face abaxial foram mais abundantes que os est??matos na face adaxial. Tricomas foram evidenciados mais abundantes ao longo das nervuras do pec??olo, caules, al??m da margem nas s??palas e p??talas e dispersos no ov??rio. Esteroides e terpenoides estiveram presentes nas folhas, caules e frutos de P. angulata. Saponinas eram exclusivas nos frutos. A triagem fitoqu??mica n??o detectou flavonoides, antraquinonas e alcaloides em todas os extratos metan??licos das partes testadas da planta. As maiores capacidades antioxidantes foram identificadas nos extratos foliares e frut??feros, possivelmente devido ?? presen??a de compostos fen??licos nesses ??rg??os. O IC50 encontrado para Fisalina F foi 3,0 ??M e o IC50 do extrato etan??lico do caule de P. angulata foi de 7,0 ??g. A Fisalina F e o extrato da P. angulata inibiram a prolifera????o espont??nea de c??lulas infectadas de HTLV-1 e reduziram o n??mero de c??lulas em processo de mitose. Conclus??o: Este estudo descreveu as caracter??sticas anat??micas e bioqu??micas de P angulata e identificou ??rg??os do indiv??duo abundantes em antioxidantes (folhas e frutos) e esteroides (possivelmente fisalinas; folhas). Fisalina F e extrato de P. angulata apresentaram um efeito inibit??rio sobre c??lulas de indiv??duos infectados pelo HTLV-1, diminuindo a propor????o de c??lulas em divis??o celular.

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:28:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3057_1.pdf: 2351767 bytes, checksum: 0146e352a67eae7ad6ea475576cd8851 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / O vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) é um retrovírus humano que está associado à leucemia/linfoma de células T do adulto (LLTA) e a uma síndrome neurológica denominada paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (PET/MAH). Fatores como a genética, o sistema imune do hospedeiro, a presença de deleções ou variações em determinadas regiões do genoma do vírus podem influenciar as etapas que levam ao desencadeamento das doenças associadas ao HTLV-1. O vírus pode apresentar-se na forma defectiva, isto é, exibindo deleção em alguma região do seu genoma. Dois subgrupos A e B da seqüência tax do HTLV-1 foram descritos baseados em quatro mutações em regiões específicas desta seqüência. Adicionalmente, foi identificada uma associação entre a presença do subgrupo A com o desenvolvimento de PET/MAH. Os objetivos deste trabalho foram verificar a presença de provírus defectivo pela detecção das seqüências env-tax, tax e 5 LTR do HTLV-1 em pacientes com PET/MAH e portadores do HTLV-1 assintomáticos (PHA), classificar os subgrupos da seqüência tax, quantificar a carga proviral e verificar a associação destes marcadores com a presença da PET/MAH. Participaram do estudo 247 indivíduo, desses, 52 pacientes com PET/MAH atendidos no Serviço de Neurologia do Hospital da Restauração e três grupos de doadores de sangue da Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco (HEMOPE), sendo 72 indívíduos PHA, 100 doadores soronegativos e 23 doadores com sorologia indeterminada para o HTLV-1/2. O período da coleta foi de março de 2008 a outubro de 2009. Todas as amostras foram submetidos ao ELISA, Western Blotting, PCR para a detecção das seqüências env-tax, tax, 5 LTR e a PCR-restriction fragment length polymorfism (PCR-RFLP) para classificação dos subgrupos da seqüência tax. Houve maior freqüência do sexo feminino no grupo PET/MAH, quando comparado ao grupo PHA (p=0,000). A média de idade e da densidade ótica do ELISA para HTLV-1/2 foram superiores no grupo PET/MAH (p=0,000). Para os pacientes com PET/MAH, 04 mostraram ausência para a seqüência 5 LTR. Para os PHA, 11 indivíduos do grupo mostraram ausência para a seguència 5 LTR, três ausência para a seqüência env-tax e sete indivíduos do grupo PHA não possuíam a seqüência tax. Dos 247, 49 pacientes com PET/MAH e 38 PHA apresentaram vírus classificados como subgrupo tax A, exceto dois doadores de sangue que possuíam o subgrupo tax B, embora não tenha sido encontrada a associação dos subgrupos da seqüência tax com a presença de PET/MAH (p=0,108). A quantificação da carga proviral foi realizada em 21 pacientes do grupo PET/MAH e 15 doadores de sangue do grupo PHA, em razão da contagem de linfócitos inferior a 1x106 células/ml nas demais amostras analisadas. A mediana de carga proviral foi estatisticamente mais elevada no grupo PET/MAH (p=0,001). Em conclusão, identificou-se o provírus defectivo em pacientes com PET/MAH e em indivíduos do grupo PHA, demonstrou-se associação entre a presença da seqüência tax e a PET/MAH, mas não houve associação desta síndrome com os subgrupos desta seqüência em nossa casuística e uma maior carga proviral foi detectada em pacientes no grupo PET/MAH

Evalúa la asociación estadística en un estudio caso-control entre dos SNPs rsβββ754γ y rs407γ del gen IL-8, con la presencia de PET en individuos portadores del virus HTLV-1. No se observan diferencias estadísticamente significativas en la distribución de las frecuencias genotípicas y haplotípicas entre los grupos control y PET. Sin embargo, el genotipo T/T de rsβββ754γ muestra una tendencia a un efecto de riesgo (OR=γ.40 [0.98 a 11.84], p-value=0.048), mientras que el genotipo T/A de rs407γ a un efecto protector (OR=0.67 [0.4γ a 1.06], p-value=0.084). Aunque no se evidencia una asociación estadísticamente significativa, se observan tendencias de ciertos genotipos para tener un efecto protector o de riesgo. / Tesis

Evalúa la asociación estadística en un estudio caso-control entre dos SNPs rsβββ754γ y rs407γ del gen IL-8, con la presencia de PET en individuos portadores del virus HTLV-1. No se observan diferencias estadísticamente significativas en la distribución de las frecuencias genotípicas y haplotípicas entre los grupos control y PET. Sin embargo, el genotipo T/T de rsβββ754γ muestra una tendencia a un efecto de riesgo (OR=γ.40 [0.98 a 11.84], p-value=0.048), mientras que el genotipo T/A de rs407γ a un efecto protector (OR=0.67 [0.4γ a 1.06], p-value=0.084). Aunque no se evidencia una asociación estadísticamente significativa, se observan tendencias de ciertos genotipos para tener un efecto protector o de riesgo. / Tesis

Determina la seroprevalencia de HTLV 1 y 2 y las características epidemiológicas de los donantes de sangre seropositivos del Banco de Sangre del Hospital Nacional Dos de Mayo en el año 2018. El estudio es de tipo descriptivo, transversal, retrospectivo. La población fueron los donantes de sangre que acudieron al Hospital Nacional Dos de Mayo en el año 2018. Se revisaron las fichas de donantes con serología reactiva para HTLV 1 y 2 y se recopiló la información en una ficha de recolección de datos electrónica que incluía las características demográficas y de riesgo, antecedentes personales y fisiológicos, y conducta sexual de los donantes. En el año 2018 se tamizaron 8516 donantes, de los cuales 71 fueron reactivos a HTLV 1 y 2. La seroprevalencia encontrada en los donantes fue 0,8%. La seropositividad fue más frecuente en el sexo masculino en un rango de edad de 32 a 44 años y en los que iban a donar por primera vez. 21 donantes seropositivas tuvieron por lo menos un hijo en los últimos 25 años y la única conducta sexual de riesgo encontrada fue haber tenido más de una pareja sexual en el 9,9%. Se concluye que la seroprevalencia fue de 0,8% lo cual reafirma al Perú como un país endémico para HTLV 1 y 2. Los antecedentes obstétricos encontrados en mujeres donantes demuestran la necesidad del tamizaje obligatorio en gestantes. / Tesis

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第17979号 / 医科博第48号 / 新制||医科||4(附属図書館) / 80823 / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 小柳 義夫, 教授 五十嵐 樹彦, 教授 長田 重一 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19267号 / 医博第4031号 / 新制||医||1011(附属図書館) / 32269 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小川 誠司, 教授 生田 宏一, 教授 松岡 雅雄 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DGAM