Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.

Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'arthrose tardive est la plus répandue des maladies ostéo-articulaires dont la prévalence augmente avec l'âge. Dans le cartilage arthrosique, des changements spécifiques des chondrocytes s'opèrent. Ils présentent une diminution de leur propriété de synthèse de la matrice extracellulaire, une diminution de leur réponse aux facteurs de croissance anabolisants et une augmentation de la sénescence cellulaire. Elle est caractérisée par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, une érosion des télomères, une activation de la voie de dommages à l'ADN (ATM/p53/p21), une activation de la voie p16INK4a/pRb, l'établissement d'un sécrétome associé à un phénotype sénescent/hypertrophique appelé SAPS. Le sujet de ma thèse porte sur l'identification de microARNs impliqués dans le vieillissement prématuré du chondrocyte. Les microARNs (miRs) sont des petits ARNs non codant endogènes qui contrôlent un certain nombre de fonctions biologiques comme la prolifération, la différenciation ou la sénescence. Deux études ont montré le rôle préventif des miRs dans l'induction de la sénescence et dans l'hypertrophie. Au cours de ma thèse, nous avons utilisé un modèle de chondrocytes arthrosiques en 3D traités à l'IL-1β afin de récapituler le phénotype sénescent observé dans la pathologie. Cela nous a permit d'identifier deux miRs réprimés en réponse à cette cytokine : miR-24 et miR-199a-5p. Nous montrons que la répression de miR-24 conduit à une induction de p16INK4a et MMP1 associé à un phénotype hypertrophique. De plus, nos données préliminaires montrent que le miR-199a-5p est potentiellement un régulateur négatif de l'hormone anti-vieillissement Klotho qui est retrouvée dérégulée dans notre modèle cellulaire / Osteoarthritis (OA) is an age-related disease whose prevalence increases with late life. In osteoarthritic cartilage, chondrocytes presents age-specific changes such as a decrease in synthesis properties, a decrease in their response to growth and anabolic factors and an increase of cellular senescence. Senescent chondrocytes are characterized by an irreversible cell cycle arrest, DNA damage response activation (ATM/p53/p21), p16INK4a/pRb signaling pathway activation and the establishment of SAPS triggering to hypertrophy. The aim of my PhD project consisting to identify microRNAs involved in chondrocyte premature aging. microRNAs are small endogenous RNAs controlling several biological processes such as proliferation, differentiation and senescence. Two studies show that microRNAs have a preventive role in senescence and hypertrophy. During my PhD, we perform a cellular model based on OA chondrocytes placed in 3D and treated with IL-1β. We identified two miRs: miR-24 and miR-199a-5p. Repression of miR-24 leads to the induction of p16INK4a and MMP1, associated with chondrocyte hypertrophy. Moreover, preliminary datas suggests that miR-199a-5p is a potential regulator of anti-aging hormone Klotho which is deregulated in our model.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [192]-206. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

La myostatine, un membre de la superfamille TGF-β (Transforming growth factor-beta) est un régulateur négatif de la croissance et du développement musculaire. Depuis sa découverte en 1997, le gène myostatine a été intensément étudié de par ses applications potentielles bénéfiques dans les domaines de l’élevage et médical. Les mutations pertes de fonctions qui affectent la fonction de la myostatine ou celles qui réduisent son expression conduisent à une hypertrophie musculaire, alors que celle qui engendre une surexpression de la myostatine engendre une réduction importante de la masse musculaire. Nous avons identifié un allèle inattendu du gène myostatine qui est responsable de l’augmentation de la masse musculaire chez la race bovine Bonde d’Aquitaine. Dans le muscle, cet allèle est fortement exprimé conduisant à la formation d’un transcrit myostatine aberrant avec un codon STOP prématuré de la traduction en plus d’une quantité résiduelle correctement épissé. Ce profil d’expression qui résulte d’une mutation intronique leaky par rapport à l’activité du splicéosome, contribue à l’établissement d’une hypertrophie modérée qui caractérise la race bovine Blonde d’Aquitaine. Cette découverte est importante dans le domaine de la génétique de l’élevage et potentiellement dans le domaine médical. Elle permet de concilier à la fois le bien être de l’animal et la production qualitative et quantitative de la viande. Par ailleurs, le mécanisme est susceptible d’être exploité pour une possible application pour soigner certaines maladies musculaires humaines via une manipulation appropriée des pré-ARNm du gène myostatine. / Myostatin, a member of the TGF- β (Transforming growth factor-beta) superfamily, functions as a negative regulator of skeletal muscle development and growth.Since its discovery in mice in 1997, the myostatin gene has been extensively investigated considering the potential benefits of enhancing muscle growth in clinical and agricultural settings. Loss-of-function mutations which impair myostatin function or those which knockdown myostatin gene expression, result in muscle hypertrophy often referred to as ‘‘double-muscling’’ whereas myostatin overexpression induces profound muscle loss. Here, we identified an unexpected mutation in the myostatin gene that is responsible for increasing muscle mass in Blonde d'Aquitaine cattle breed. In skeletal muscle, the mutant allele was highly expressed leading to an abnormal transcript with a premature termination codon and to residual levels of a correctly spliced transcript. This expression pattern, caused by a leaky intronic mutation with regard to spliceosome, could contribute to the moderate muscle hypertrophy in this cattle breed. This finding is of importance for genetic counseling for meat quantity and quality in livestock production and possibly to manipulate myostatin pre-mRNA in human muscle diseases.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sténose valvulaire aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente. Elle est aussi l'atteinte cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle dans les pays développés. À ce jour, il n'existe aucun traitement pharmacologique pour ralentir la progression de cette maladie et le seul traitement efficace est le remplacement valvulaire aortique (RVA). Les études et publications récentes sur le sujet ont démontré que la SA n'est pas une conséquence directe et inévitable du vieillissement, mais plutôt un processus actif présentant certaines similitudes avec l'athérosclérose vasculaire. À cet effet, notre groupe a démontré que les altérations métaboliques associées à l'obésité viscérale, souvent désignée sous le terme de syndrome métabolique (SMet), sont associées avec une progression plus rapide de la sténose valvulaire. L'hypothèse principale à l'origine de ce travail de maîtrise était que le SMet prédispose au développement de l'hypertrophie et la dysfonction ventriculaire gauche chez des patients avec SA. L'objectif principal de cette étude était donc d'examiner la relation entre le SMet et la géométrie et la fonction ventriculaire gauche chez des patients atteints de SA asymptomatique. Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'essai clinique ASTRONOMER. Parmi les 268 patients randomisés dans cet essai clinique, aucun ne présentait d'hypercholestérolémie, de diabète ou de maladie coronarienne. Cependant, 57% des patients avaient de l'hypertension artérielle systémique et 27% avaient le SMet. Les résultats ont montré que le SMet est indépendamment associé avec une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique plus prononcée et une altération de la fonction diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) chez les patients avec SA. Ces données suggèrent que les altérations métaboliques liées à l'obésité viscérale peuvent non seulement accélérer la progression de la sténose valvulaire mais peuvent aussi prédisposer à une détérioration plus rapide de la géométrie et de la fonction ventriculaire gauche. L'obésité viscérale devrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec SA. Avant-propos Qui aurait cru, il y a de cela à peine 10 ans, que l'Abitibienne en moi terminerait sa course d'étudiante avec des études supérieures en médecine? Ayant toujours été curieuse de nature, mon cheminement scolaire particulier m'a amené à toujours vouloir en savoir plus et me fixer des buts tous plus élevés les uns que les autres. Ce désir de performer s'est développé et amplifié dès mes premières années de CEGEP où j'ai eu la chance de côtoyer des professeurs extraordinaires, disponibles et impliqués, qui se sont investis avec moi et ont partagé mes réussites. Attirée par les sciences, j'ai dû quitter les êtres qui m'étaient le plus chers et la plus belle région éloignée du Québec pour venir parfaire mes connaissances à l'Université Laval. Après trois années d'études universitaires intensives, j'ai terminé avec fierté mon baccalauréat en biochimie. Ce tremplin m'a permis de nourrir de plus belle ma curiosité grandissante et mon désir de pouvoir expliquer les phénomènes de la vie au niveau cellulaire et moléculaire. Les expériences que j'avais pu vivre grâce à mon parcours étaient gratifiantes et non moins satisfaisantes, mais pas complètes. J'ai donc envisagé les études de deuxième cycle avec un but précis : faire de la recherche clinique! Ayant déjà expérimenté le travail de terrain dans le domaine de l'environnement et le travail de scientifique en laboratoire, le côté humain en milieu de santé m'attirait particulièrement. Mes recherches m'ont guidé vers le Dr Philippe Pibarot, DVM, PhD, FAHA, FACC qui est sans aucun doute, selon moi, le plus grand chercheur que j'ai eu la chance de rencontrer. Avec des centaines de publications à son actif et tout autant de participations à des congrès prestigieux partout à travers le monde, le Dr Pibarot n'en demeure pas moins un homme simple, humble et compréhensif. Toujours disponible malgré son horaire chargé à bloc, il a su être un mentor hors pair dans ma formation et chacune de nos rencontres n'auraient pu être plus formatrices qu'elles ne l'ont été de par ses milliers de choses à partager. L'équipe de travail multidisciplinaire du laboratoire en valvulopathies de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) a aussi contribué grandement au succès de ma maîtrise.