Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.

Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'arthrose tardive est la plus répandue des maladies ostéo-articulaires dont la prévalence augmente avec l'âge. Dans le cartilage arthrosique, des changements spécifiques des chondrocytes s'opèrent. Ils présentent une diminution de leur propriété de synthèse de la matrice extracellulaire, une diminution de leur réponse aux facteurs de croissance anabolisants et une augmentation de la sénescence cellulaire. Elle est caractérisée par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, une érosion des télomères, une activation de la voie de dommages à l'ADN (ATM/p53/p21), une activation de la voie p16INK4a/pRb, l'établissement d'un sécrétome associé à un phénotype sénescent/hypertrophique appelé SAPS. Le sujet de ma thèse porte sur l'identification de microARNs impliqués dans le vieillissement prématuré du chondrocyte. Les microARNs (miRs) sont des petits ARNs non codant endogènes qui contrôlent un certain nombre de fonctions biologiques comme la prolifération, la différenciation ou la sénescence. Deux études ont montré le rôle préventif des miRs dans l'induction de la sénescence et dans l'hypertrophie. Au cours de ma thèse, nous avons utilisé un modèle de chondrocytes arthrosiques en 3D traités à l'IL-1β afin de récapituler le phénotype sénescent observé dans la pathologie. Cela nous a permit d'identifier deux miRs réprimés en réponse à cette cytokine : miR-24 et miR-199a-5p. Nous montrons que la répression de miR-24 conduit à une induction de p16INK4a et MMP1 associé à un phénotype hypertrophique. De plus, nos données préliminaires montrent que le miR-199a-5p est potentiellement un régulateur négatif de l'hormone anti-vieillissement Klotho qui est retrouvée dérégulée dans notre modèle cellulaire / Osteoarthritis (OA) is an age-related disease whose prevalence increases with late life. In osteoarthritic cartilage, chondrocytes presents age-specific changes such as a decrease in synthesis properties, a decrease in their response to growth and anabolic factors and an increase of cellular senescence. Senescent chondrocytes are characterized by an irreversible cell cycle arrest, DNA damage response activation (ATM/p53/p21), p16INK4a/pRb signaling pathway activation and the establishment of SAPS triggering to hypertrophy. The aim of my PhD project consisting to identify microRNAs involved in chondrocyte premature aging. microRNAs are small endogenous RNAs controlling several biological processes such as proliferation, differentiation and senescence. Two studies show that microRNAs have a preventive role in senescence and hypertrophy. During my PhD, we perform a cellular model based on OA chondrocytes placed in 3D and treated with IL-1β. We identified two miRs: miR-24 and miR-199a-5p. Repression of miR-24 leads to the induction of p16INK4a and MMP1, associated with chondrocyte hypertrophy. Moreover, preliminary datas suggests that miR-199a-5p is a potential regulator of anti-aging hormone Klotho which is deregulated in our model.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. [192]-206. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

La myostatine, un membre de la superfamille TGF-β (Transforming growth factor-beta) est un régulateur négatif de la croissance et du développement musculaire. Depuis sa découverte en 1997, le gène myostatine a été intensément étudié de par ses applications potentielles bénéfiques dans les domaines de l’élevage et médical. Les mutations pertes de fonctions qui affectent la fonction de la myostatine ou celles qui réduisent son expression conduisent à une hypertrophie musculaire, alors que celle qui engendre une surexpression de la myostatine engendre une réduction importante de la masse musculaire. Nous avons identifié un allèle inattendu du gène myostatine qui est responsable de l’augmentation de la masse musculaire chez la race bovine Bonde d’Aquitaine. Dans le muscle, cet allèle est fortement exprimé conduisant à la formation d’un transcrit myostatine aberrant avec un codon STOP prématuré de la traduction en plus d’une quantité résiduelle correctement épissé. Ce profil d’expression qui résulte d’une mutation intronique leaky par rapport à l’activité du splicéosome, contribue à l’établissement d’une hypertrophie modérée qui caractérise la race bovine Blonde d’Aquitaine. Cette découverte est importante dans le domaine de la génétique de l’élevage et potentiellement dans le domaine médical. Elle permet de concilier à la fois le bien être de l’animal et la production qualitative et quantitative de la viande. Par ailleurs, le mécanisme est susceptible d’être exploité pour une possible application pour soigner certaines maladies musculaires humaines via une manipulation appropriée des pré-ARNm du gène myostatine. / Myostatin, a member of the TGF- β (Transforming growth factor-beta) superfamily, functions as a negative regulator of skeletal muscle development and growth.Since its discovery in mice in 1997, the myostatin gene has been extensively investigated considering the potential benefits of enhancing muscle growth in clinical and agricultural settings. Loss-of-function mutations which impair myostatin function or those which knockdown myostatin gene expression, result in muscle hypertrophy often referred to as ‘‘double-muscling’’ whereas myostatin overexpression induces profound muscle loss. Here, we identified an unexpected mutation in the myostatin gene that is responsible for increasing muscle mass in Blonde d'Aquitaine cattle breed. In skeletal muscle, the mutant allele was highly expressed leading to an abnormal transcript with a premature termination codon and to residual levels of a correctly spliced transcript. This expression pattern, caused by a leaky intronic mutation with regard to spliceosome, could contribute to the moderate muscle hypertrophy in this cattle breed. This finding is of importance for genetic counseling for meat quantity and quality in livestock production and possibly to manipulate myostatin pre-mRNA in human muscle diseases.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La néoplasie intra-épithéliale prostatique, un des précurseurs possibles du cancer de la prostate, pourrait donner des renseignements sur les causes de ce dernier dans la mesure où ils cohabitent souvent. Dans une étude transversale, réalisée chez 510 hommes traités chirurgicalement pour une hypertrophie bénigne de la prostate, nous avons testé l'hypothèse que les facteurs de risque souvent associés au cancer de la prostate pouvaient être aussi associés à la présence de la néoplasie intra-épithéliale prostatique. La consommation alimentaire au cours de l'année précédant la chirurgie a été documentée par un questionnaire alimentaire détaillé administré par une diététiste. Le tissu prostatique prélevé à la chirurgie a été examiné par un seul pathologiste. Seuls les patients ayant une hypertrophie bénigne et aucune évidence de cancer ont été retenus pour l'étude. La présence de lésions précancéreuses de la prostate (PIN) a été observée chez 81 participants. La majorité des analyses a porté sur les relations entre les facteurs nutritionnels suspectés de jouer un rôle dans le cancer de la prostate et la présence de PIN. Les rapports de cotes ajustés (RC) et leurs intervalles de confiance (IC à 95%) ont été estimés à l'aide de la régression logistique pour les différentes variables des apports alimentaires. Les résultats sont pour la majorité non statistiquement significatifs, seule une importante consommation de carottes avec un RC, comparant le 3ème au premier tercile, de 1,84 (IC à 95% =1,00-3,40), et d'alpha-carotène avec un RC = 1,90 (IC à 95% =1,04-3,45) sont statistiquement significatifs. En regard du nombre d'associations évaluées ces résultats ne suggèrent aucune association entre les facteurs nutritionnels associés au cancer de la prostate et la présence de PIN.