At the outbreak of war, the imperial powers in East Africa were unprepared for a major campaign. Although the colonies possessed little strategic value in themselves, the dynamics of imperial rivalry quickly generated armed conflict. The East African campaign evolved haphazardly from neutralising German wireless communications and naval facilities to a wildly over-ambitious plan to conquer the whole of the colony with scant forces. The British wanted to keep any potential spoils for themselves, but were also strongly influenced by the expansionist policies of South Africa, largely propounded by Louis Botha and Jan Smuts. By September 1916, the British forces, commanded by Smuts, had occupied the bulk of German East Africa with all the railways, towns and ports in their possession. However, he had failed to bring the German Schutztruppe to battle and it remained a powerful and well-motivated force. Furthermore, his reliance to manoeuvre and reluctance to fight battles led his troops ever-deeper into enemy territory and dependent on inadequate lines of communication. Smuts continued his advance until January 1917 when he left for the Imperial War Conference. His forces were in terrible condition and unfit for further offensive operations. He was succeeded by the British General Hoskins for a bare three months, but, who nevertheless instigated badly needed reforms and reorganisation. In May 1917, the South African, General, van Deventer assumed command, an appointment that he would hold until the end of war. Van Deventer continued to build on Hoskin’s work while instigating an aggressive policy of fighting hard battles whenever possible, while concurrently trying to destroy German food supplies. These methods were continued throughout the remainder of 1917 and until November 1918 when the war ended with the Schutztruppe being pursued from Portuguese East Africa into Northern Rhodesia.

Our memory and understanding of women's experiences at the Front during the First World War are overwhelmingly influenced by the autobiographical account of Vera Brittain. Testament of Youth was published in 1933 as part of a wave of antiwar literature produced by men and women. Brittain's chronicle of the war achieved renewed popularity in the 1970s and early 1980s when it was dramatised by the BBC and acclaimed by feminist academics who recognised its value in contesting the predominantly male literary war canon. Brittain wrote about the effects of losing the young men in her life, her fiance and her brother, and the inability she felt as a young woman, to achieve anything constructive during the war. When her fiance enlisted in the army she decided to enrol as an auxiliary nurse with the Red Cross Voluntary Aid Detachment (VAD), believing this would give her at least some idea of what it was like to experience war. The loss of the men she loved shaped her war experiences, as did the labour and anguish of volunteer nursing and the eclipse of her youth in a war that she considered neither just nor worthwhile. Her experience of being a young woman from a provincial middle-class background, without medical training, going off to war to nurse as a way of comprehending the experiences of the men closest to her came to personify the experience of women who went to the Front.

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Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Introducción La remoción de la dentina cariada se sustenta en los estudios de Takao Fusayama de la década de los ‘70, quién propuso que el colágeno de la dentina intertubular presente en ella se encuentra denaturado, lo que imposibilita su remineralización. Sin embargo, las técnicas utilizadas en dichos estudios no son lo suficientemente sensibles para la determinación del estado de organización ultraestructural de las moléculas de colágeno triple helicoidales. Objetivo En el presente estudio, se evaluó las características antigénicas del colágeno tipo I presente en la dentina intertubular infectada en caries dentinarias rápidamente progresivas, mediante el uso de un anticuerpo monoclonal. Material y Método Veinte molares extraídos por caries y almacenados en etanol 96%, fueron caracterizados clínica e histopatológicamente. Cada especimen fue procesado para la obtención de cortes mineralizados y desmineralizados, los cuales fueron inmunomarcados con un anticuerpo monoclonal de ratón anti-colágeno tipo I, considerando sus respectivos controles. Todos los cortes fueron contrastados con tinción Gram. Como control positivo de la inmunotinción negativa del colágeno denaturado, se utilizó dentina expuesta a hipoclorito de sodio 5%. Todos los cortes fueron observados y fotografiados tras cada paso experimental. La determinación de la intensidad de la inmunorreacción, se realizó mediante un estudio densitométrico cuyos resultados fueron analizados estadísticamente con la prueba t de Student para muestras pareadas, considerando un p<0,05. Resultados Todos los especímenes presentaron caries dentinarias rápidamente progresivas. La dentina intertubular, presente en la dentina cariada profusamente infectada por bacterias Gram positivas, presentó inmunorreacción similar a la encontrada en la dentina sana en los cortes desmineralizados y en el ligamento periodontal y pulpa, en los cortes mineralizados. Los controles negativos presentaron una inmunorreacción negativa. La dentina expuesta a hipoclorito de sodio presentó inmunorreacción positiva creciente hacia la profundidad del tejido, siendo completamente negativa en la superficie. La diferencia densitométrica de la intensidad de inmunorreacción de los especímenes experimentales respecto de sus controles, fue estadísticamente significativa con un valor p<0,05 (p = 0,00243E ). Conclusiones -11 El colágeno tipo I presente en la dentina intertubular infectada en caries dentinarias rápidamente progresivas, preserva sus características antigénicas, no encontrándose denaturado. Esto da sustento al desarrollo de técnicas operatorias mínimamente invasivas.

I dagens globaliserade samhälle drabbas EU:s medlemsstater av ett betydande inkomstbortfall på grund av vissa globala företags avancerade skatteplanering. En vanligt förekommande metod för att undvika skatt är att utnyttja hybridinstrument. Hybridinstrument är finansiella instrument som innehåller element av såväl skuld som eget kapital. Konsekvensen vid utnyttjande av hybridinstrument vid internationella transaktioner är att hybrida missmatchningar uppstår, dvs. att betalningen medges avdrag i ett land utan att den på motsvarande sätt tas upp till beskattning hos mottagaren. EU-kommissionen har som en motåtgärd tagit fram ett direktiv mot skatteundandraganden. Direktivets artikel 9 tar sikte på hybrida missmatchningar och syftar till att motverka skatteflykt. Sverige har fram till den 31 december 2018 på sig att implementera direktivet. Jag har utrett hur en implementering av direktivets artikel 9 kan göras i svensk rätt, så att de nya reglerna är lojala mot dess syfte och förenliga med svenska skatterättsliga principer. För att motverka hybridinstrument är det framförallt hybridregelns p. 2 som är aktuell. Regeln innebär att när en betalning leder till avdrag hos betalaren utan att den på motsvarande sätt beskattas hos mottagaren, ska betalarstaten vägra avdrag för betalningen. Befintliga svenska regler mot hybridinstrument går att finna i inkomstskattelagen, kupongskattelagen och skatteflyktslagen. Jag drar emellertid slutsatsen att nuvarande svenska regler inte ger ett skydd som motsvarar de krav som direktivets artikel 9 uppställer. Reglerna behöver således ändras och/eller kompletteras. Mitt förslag är att direktivets artikel 9 implementeras i 24 kap IL i form av en generalklausul. Närståendekravet mellan företagen bör vara samma som direktivets minimikrav, dvs. 25 procent. Rekvisitet ”ränta eller liknande” är en lämplig ordalydelse för de hybridbetalningar som artikel 9 p. 2 avses att tillämpas på.  Vid tillämpandet av regeln bör avdrag vägras till den del den inte beskattas i mottagarstaten.  Den hypotetiska bedömningen som görs enligt mottagarens lagstiftning bör framgå av lag.  Jag har även argumenterat för att ingen omklassificering av instrumentet bör göras, utan att enbart avdrag ska vägras. När en konflikt uppstår mellan 24:19 IL och den implementerade motsvarigheten till hybridregeln i direktivets artikel 9, bör specialregeln i 24:19 IL äga företräde. Slutligen anser jag att den svenska hybridregeln bör vara universellt tillämplig.

O 131I é um radioisótopo de iodo amplamente utilizado em medicina nuclear, pode ser utilizado tanto para diagnóstico quanto para tratamento devido às suas características físicas de decaimento - e sua elevada emissão de raios-y. Sua produção no IPEN é realizada utilizando um reator nuclear a partir da reação indireta: 130Te (n,y) 131mTe 131Te 131I, onde são irradiados alvos contendo Te. Pode também ser produzido via produto de fissão de 235U, onde, o 235U irradiado produz cerca de 300 elementos diferentes, entre eles o 131I. O 131I produzido nesse método apresenta altas atividade específica e concentração radioativa, o que facilita a produção de compostos marcados com o radionuclídeo. O objetivo deste trabalho é desenvolver um método de recuperação de 131I no processo de produção de 99Mo pela rota de dissolução ácida de alvos de 235U, com a qualidade necessária para ser utilizado em Medicina Nuclear. O 131I encontra-se em 2 fases no processo, tanto na fase gasosa produzida na dissolução ácida dos alvos de U metálico e a menor parte em solução. Foram utilizados diversos materiais para captura e recuperação de 131I nas 2 fases do processo, a fase gasosa e a solução de dissolução dos alvos de U. Foram testadas colunas de alumina com Cu, alumina ácida com Cu, nanoesferas de Ag, cartuchos aniônicos, resina aniônica, colunas de carvão ativado, microesferas de Ag e microesferas de Cu. Soluções contendo 131I em NaOH 0,1 mol.L-1 foram percoladas pelos materiais e os eluídos foram analisados em calibrador de dose. Foi também estudada a precipitação de AgI e dissolução desse precipitado em NH4OH 0,1 mol L-1 e Na2S2O3 5%. Dentre os testes realizados, a princípio, os resultados de recuperação variaram de acordo com o material, o carvão ativado apresentou rendimento de recuperação entre 42% a 83%. Já o rendimento de recuperação da coluna de alumina com Cu variou de 20% a 85%. Os testes com nanoesferas de Ag apresentaram rendimento de recuperação de 26% utilizando NaOH 0,1 mol L-1 e 72% utilizando Na2S2O3 como eluentes. Testes com cartuchos aniônicos apresentaram os melhores resultados com uma porcentagem de recuperação de 81 a 90%. Testes utilizando 131I na sua forma gasosa apresentaram uma retenção de 66,45% e não foram realizados testes para recuperação do 131I retido. Nos testes utilizando precipitação de AgI a porcentagem de retenção de 131I foi de 100%. É possível concluir que os cartuchos aniônicos e a precipitação de AgI foram as melhores opções para a retenção de 131I, e as colunas de alumina com Cu tem um grande potencial para eluição do radionuclídeo 131I na forma química adequada. / 131I is an iodine radioisotope widely used in nuclear medicine that can be used either for diagnostic or for treatment due to its physical decay by - and its high emission of -rays. It is produced at IPEN using the indirect reaction: 130Te(n,)131mTe 131Te 131I where TeO2 targets are irradiated in a Nuclear Reactor. There is also the possibility of producing 131I by the fission of 235U, where about 300 different elements are produced together with 131I. The 131I produced through this method presents high specific activity and radioactive concentration suitable for the labeling of molecules. The aim of this work was to develop a recovery method of 131I with the required quality to be used in Nuclear Medicine in the 99Mo production process through the route of acid dissolution of metallic 235U targets. 131I can appear in two phases of the process, both in the gaseous phase produced during the dissolution of metallic U targets and in the dissolution solution. This work studied the recovery of 131I in these two phases. Several materials were used for the capture and recovery of 131I at the two phases of the process, the gaseous one and the solution of dissolution of U targets. Columns of alumina with Cu, acid alumina with Cu, Ag microspheres, Cu microspheres, Ag nanospheres, anionic cartridges, Ag cartridges, anion exchange resin and activated charcoal columns were tested. Solutions containing 131I in 0.1 mol.L-1 NaOH were percolated through the materials and the eluted solutions were analyzed in a dose calibrator. The precipitation of AgI was also studied wth further dissolution of this precipitate with 0.1 mol L-1 NH4OH and 5% Na2S2O3. The recovery results varied according to the material, activated charcoal showed recovery yields between 42% and 83% but the recovery yield of the alumina column with Cu ranged from 20% to 85%. Tests with Ag nanospheres showed recovery yield of 26% using 0.1 mol L-1NaOH and 72% for Na2S2O3. Tests with anionic cartridges showed the best results with a recovery percentage ranging between 81 to 90%. Tests using 131I in the gaseous phase presented retention of 66.45% and its elution was not studied. The experiments with the AgI precipitation showed total retention of 131I. It can be concluded that the anionic cartridges and the precipitation of AgI have higher affinity for the retention of 131I, and alumina columns with Cu have great potential for its elution in a suitable chemical form.

A bothropstoxina I (BthTX-I) é uma miotoxina isolada do veneno da serpente brasileira Bothrops jararacussu, a qual é um membro da família das fosfolipases A2, mas não apresentam atividade catalítica devido á substituição D49K. A proteína for fornecida pelo Prof. Dr. J. R. Giglio e Profa. Dra. A. C. O. Cintra do Departamento de Bioquímica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto e usada em experimentos de cristalização, os quais foram realizados usando a técnica de difusão de vapor \"hanging drop\" a 18°C. A BthTX-I cristalizou em tampão HEPES 0.1 M, pH variando entre 7.0 e 7.6. O agente precipitante foi o (NH4)SO4 em concentrações que variaram de 57% a 62% de saturação. A coleta de dados foi inicialmente feita utilizando o difratômetro automático R-AXIS IIC da Rigaku Co. do Laboratório de Cristalografia de proteínas do IFSC-USP. Subseqüentemente foi realizado uma segunda coleta de dados no SERC Daresbury Laboratory na Inglaterra, usando radiação síncrotron. A BthTX-I cristalizou no grupo espacial P3121 com os seguintes parâmetros de rede: a=b=57.58 ANGSTROM, c= 131.27 ANGSTROM, ALPHA=BETA=90° e GAMA=120°. O processamento de dados foi realizado com o programa MOSFLM, conduzindo a um Rmerge=6.3% e completeza de 99.6% a uma resolução de 2.1 ANGSTROM. A estrutura foi resolvida por Substituição Molecular, utilizando o programa AMoRe, onde foi utilizada como modelo inicial a estrutura da miotoxina da serpente Agkistrodon piscivorus piscivorus e refinada usando o programa XPLOR que conduziu a um fator Rfinal= 18.7% e Rfree=27.4%. A unidade assimétrica contém dois monômeros, os quais podem ser escolhidos de forma a apresentar interações similares aquelas descritas para a miotoxina II da Bothrops asper. A superfície de interface é entretanto, surpreendentemente pequena quando comparada com outras estruturas diméricas e a complementaridade é menor do que o valor esperado. Um modelo teórico para a ligação do fosfolipídeo na BthTX-I sugere que nenhuma interação direta entre a ligação ester sn-2 e a K49 deve ser esperada de forma a explicar a falta de atividade catalítica. Foi visto também, que é possível se reproduzir um dendrograma baseado na seqüência de aminoácidos, pelo uso de estruturas tridimensionais para os membros da família das PLA2 / Bothropstoxin- I (BthTX-I) is a myotoxin isolated from the Brazilian snake Bothrops jararacussu which is a member of the phospholipase A2 but presents no catalytic activity due to a D49K substitution. Protein was provided from the Departamento de Medecina de Ribeirão Preto by Prof. Dr. J. R. Giglio and Profa. Dra. A. C. O. Cintra and used in crystallization experiments which were performed using the vapor diffusion technique in hanging drops at 18°C. The BthTX-I crystallized in 0.1 M HEPES, pH ranging from 7.0 to 7.6. The precipitant was (NH4)SO4 in concentrations ranging from 57% to 62%. The data collection was initially performed using the automatic difractometer R-AXIS IIC from the Rigaku Co. at the Laboratório de Cristalografia of IFSC-USP. Subsequently a second data set was collected at SERC Daresbury Laboratory in England using synchrotron radiation. BthTX-I crystallizes in space group P3121 with a=b=57.58 ANGSTROM, c= 131.27 ANGSTROM, ALPHA=BETA=90° e GAMA=120°. Processing of the data was performed with the MOSFLM program yielding an Rmerge= 6.3% and completeness of 99.6% at 2.1 ANGSTROM. resolution. The structure was solved by Molecular Replacement using the package AMoRe with the Agkistrodon piscivorus piscivorus enzyme as search model and refined using the refinement program X-PLOR to a Rfinal= 18.7% and Rfree=27.4%. The asymmetric unit contains two BthTX-I monomers, which can be chosen such that they present similar interactions to those described for the homologous myotoxin II from Bothrops asper. The interface is, however, surprisingly small when compared to other dimeric structures and is less complementary than expected. A theorical model for phospholipid building to BthTX-I suggests that no direct interactions between the sn-2 ester bond and K49 would be expected, thus explaining the lack of catalytic activity. It is shown that it is possible to reproduce a dendrogram based on amino acid sequences and by the use of three dimensional structures for members of the PLA2 family

DNA topoisomerase I (TopoI) is an essential enzyme involved in the relief of DNA supercoiling during replication. TopoI plays important role in various DNA events, however the recognition that it is the target of anticancer drug camptothecins (CPTs) led to the rapid growth in this field. CPTs inhibit TopoI during S phase and cause double stranded DNA lesions in rapidly dividing cells. This class of drug is used extensively in oncology clinical settings worldwide. However, resistance to this type of therapy has been found in approximately 70% of the patient population. Current evidence supports that degradation of TopoI by the Ubiquitin Proteasomal Pathway (UPP), and consequent compensation by Topoisomerase II expression may be involved in imparting drug resistance, but this mechanism requires much greater understanding. Protein-protein interaction studies have indicated that, BRCA1 is the E3 ligase for TopoI ubiquitination in response to CPT. BRCA1 impaired cells fail to ubiquitinate and degrade TopoI and are sensitive to CPTs. It is important to note that triple negative breast cancer patients have impaired BRCA1 function, higher mutation rate and/or a lower expression of BRCA1. The Bharti lab has shown that TopoI associates with BRCA1. Our work attempts to elucidate the nature of the interaction between BRCA1 and TopoI in the hope of better understanding the mechanism of resistance to camptothecin therapy in TNBC.

A Incontinência Pigmentar (IP) é uma genodermatose multissistêmica rara caracterizada por diferentes manifestações clínicas que incluem anormalidades de pele, dentes, cabelos, unhas, olhos e sistema nervoso central. A doença tem um padrão de herança ligado ao X dominante, com letalidade no sexo masculino. A IP é causada por mutações no gene IKBKG, que codifica a subunidade regulatória de um complexo necessário para ativação do fator nuclear kB (NF-kB), envolvido em diferentes funções fisiológicas e patológicas essenciais, incluindo a sobrevivência celular. Cerca de 70-80% dos pacientes com IP carregam um rearranjo recorrente no lócus de IKBKG: a deleção dos éxons 4-10 do gene (IKBKGdel). O objetivo do presente estudo é investigar em uma série de casos de IP a prevalência da deleção recorrente, os achados clínicos associados e as histórias genéticas familiares. O estudo molecular incluiu 36 indivíduos, sendo 23 pacientes diagnosticados com IP (11 casos-índice e 12 familiares) e mais 13 familiares não-afetados. A prevalência da deleção IKBKGdel na amostra (73%) está de acordo com o relatado na literatura, indicando que, independente da origem étnica, essa é a principal mutação em IKBKG. As manifestações clínicas dos pacientes estão de acordo ao descrito em estudos prévios e apontam a importância de avaliações específicas que visem aos principais sinais da IP. A alta variabilidade clínica familiar indica uma ausência de correlação genótipo-fenótipo e sugere que outros fatores devem desenvolver um papel importante para a severidade da doença. Nós demonstramos, pela primeira vez, um desvio da proporção esperada pela segregação Mendeliana de meninos:meninas e meninas afetadas:não-afetadas nos casos familiares, indicando uma aparente transmissão preferencial do alelo IKBKG mutado. Estudos adicionais serão importantes para comprovar esse achado. Esse é o primeiro estudo genético em IP realizado no Brasil e contribui para a compreensão das bases genética e clínica envolvidas. / Incontinentia Pigmenti (IP) is a rare multisystem genodermatosis characterized by several clinical manifestations, including abnormalities of skin, teeth, hair, nail, eyes and central nervous system. The disease is X-linked dominant and lethal in males. IP occurs due to mutations in IKBKG gene, which encodes the regulatory subunit of a complex required for nuclear factor kB (NF-kB) activation, involved in many essential physiological and pathologic functions, including cell survival. Around 70-80% of IP patients carry a recurrent rearrangement in IKBKG locus: the exon 4-10 deletion (IKBKGdel). Our aim was to investigate in a case series of IP the recurrent deletion prevalence, the associated clinical findings and the familial genetic histories. The molecular study included 36 individuals, being 23 IP patients (11 index-cases and 12 relatives) and 13 non-affected relatives. The IKBKGdel prevalence in our sample (73%) is in accordance to that reported in literature, indicating that, irrespectively of ethnical origin, this is the major mutation in IKBKG. The clinical manifestations from our IP patients are consistent to those described in previous studies and point out the importance of a specific examination looking for the most prevalent IP signs. The high observed clinical intrafamilial variability indicates a lack of genotype-phenotype correlation and suggests that other factors might play an important role to disease’s severity. We show, in first instance, a deviation in the expected Mendelian proportion of male:female ratio and, among female, the affected:non-affected ratio in familial cases, indicating an apparent preferential transmission of the mutated IKBKG allele. studies are important to verify this finding. This is the first Brazilian genetic study in IP and it contributes to the understanding of the genetic and clinical bases involved.

A mucopolisacaridoses tipo I é uma doença lisossomal com características multisistêmicas. No sistema cardiovascular observa-se aumento do coração, disfunção das válvulas cardíacas, rigidez e dilatação aórtica. Trabalhos anteriores demonstraram que camundongos MPS I superexpressam catepsina B em múltiplos tecidos, incluindo aqueles do sistema cardiovascular. Neste trabalho hipotetizamos que a catepsina B poderia melhorar as anormalidades encontradas no coração, aorta e valvas de animais com MPS I . Em primeiro lugar, encontramos que a atividade de elastase total em aortas MPS I era elevada. Também, demostramos a ocorrência de liberação de catepsina B dos lisossomos em fibroblastos MPS I, o que poderia degradar os componentes da matriz extracelular da aorta, do coração e das válvulas cardíacas. Em seguida, utilizamos um inibidor de catepsina B in vivo em camundongos MPS I. Após 4 meses de tratamento, a inibição parcial de atividade catepsina B em camundongos tratados reduziu a dilatação da aorta, bem como o espessamento da válvula cardíaca e levou a melhorias nos parâmetros ecocardiográficos, porém nenhum destes parâmetros foram completamente normalizados. Com base nestes resultados, concluímos que as alterações no lisossomo nesta doença levam ao escape de catepsina B para fora da organela, onde esta proteína pode ter múltiplas funções patológicas. A atividade catepsina B pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas anormalidades cardiovasculares observadas nesta doença. Este estudo destaca, pela primeira vez, a possibilidade de utilizar inibidores de catepsina como agente terapêutico numa doença de depósito lisossomal. / Mucopolysaccharidosis type I is a lysosomal storage disorder with multisystemic features, including heart enlargement, heart valve dysfunction, and aortic stiffness and dilatation. Previous studies have shown that MPS I mice overexpress cathepsin B in multiple tissues, including those from the cardiovascular system. Here we hypothesized that inhibiton of cathepsin B could ameliorate heart, aorta and valve abnormalities found in MPS I. Firstly we found that total elastase activity in MPS I aorta is elevated. Following that, we demonstrated that cathepsin B leaks from the lysosome in MPS I fibroblasts, and therefore could be degrading extracellular matrix components from aorta, heart, and heart valves. We then used a cathepsin B inhibitor in vivo in MPS I mice. After 4 months of treatment, partial inhibition of cathepsin B activity in treated mice reduced aortic dilatation, as well as heart valve thickening and lead to improvements in echocardiographic parameters, although none of these were completely normalized. Based on these results, we conclude that alterations in the lysosome in this disease lead to leakage of cathepsin B to outside the organelle, where this protein can have multiple pathological roles. Cathespin B activity may be, at least in part, responsible for the cardiovascular abnormalities observed in this disease. This study highlights for the first time the possibility of using cathepsin inhibitors as a therapeutic agent in a lysosomal storage disease.