L’inflammation est un procédé complexe qui vise l’élimination de l’agent causal de dommages tissulaires en vue de faciliter la réparation du tissu affecté. La persistance de l’agent causal ou l’incapacité à résoudre l’inflammation mène à un dérèglement homéostatique chronique qui peut avoir une incidence sur la morbidité et la mortalité. L’athérosclérose est une condition inflammatoire chronique des vaisseaux sanguins dont l’origine est multifactorielle. L’hypertension et l’état infectieux représentent respectivement des facteurs de risque classiques et émergents du développement de cette maladie. Les fondements initiaux de l’inflammation font intervenir l’immunité innée, la première ligne de défense dont disposent les cellules pour répondre à un signal de danger. Le but de cette thèse est d’examiner le rôle pro-inflammatoire d’une famille de kinases essentielles à l’immunité innée, soit celle des kinases de IkappaB (IKK) et des kinases IKK-related. Les kinases IKKalpha et IKKbeta forment le complexe IKK avec la molécule adaptatrice NEMO/IKKgamma. Ce complexe est chargé d’effectuer la phosphorylation de l’inhibiteur de NF-kappaB, IkappaBalpha, ce qui mène à sa dégradation et à la libération du facteur de transcription NF-kappaB. Nous montrons que le peptide vasoactif angiotensine II (AngII) induit l’activité phosphotransférase d’IKKbeta dans les VSMC par immunoprécipitation de NEMO puis essai kinase in vitro. Grâce à une approche ARN interférence (ARNi) dirigée contre IKK, nous montrons que cette kinase est responsable de la phosphorylation de p65/RelA. Nous montrons que le mécanisme d’induction de NF-kappaB par l’AngII est atypique, puisqu’il ne module pas IkappaBalpha, et montrons à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques que l’activation de p65 est indépendante des voies MEK-ERK-RSK, PI3K et de la transactivation du récepteur de l’EGF. Les kinases IKK-related Tank-binding kinase 1 (TBK1) et IKK-i sont quant à elles principalement activées suite à une infection bactérienne ou virale. Ces kinases phosphorylent directement le facteur de transcription interferon regulatory factor (IRF)-3. Nous montrons que le cytomégalovirus humain, un pathogène associé à l’athérosclérose, a la capacité d’induire l’activation de TBK1 dans les VSMC. L’usage d’ARNi dirigé contre TBK1 et IKKi montre que les 2 kinases sont impliquées dans l’activation d’IRF-3. De plus, nous montrons à l’aide d’une lignée de VSMC exprimant une version dominante négative d’IRF-3 que ce dernier est essentiel à la synthèse des chimiokines RANTES et IP-10, tel qu’analysé par RT-PCR. Par ailleurs, il a récemment été montré que les kinases IKK-related étaient étroitement liées à la transformation oncogénique, et que TBK1 était pro-angiogénique. Or, l’angiogenèse est le plus souvent modulée par la réponse hypoxique qui est d’ailleurs commune à la majorité des processus inflammatoires. Le facteur de transcription hypoxia inducible factor (HIF)-1 module l’angiogenèse, l’inflammation et la survie cellulaire. Nous montrons à l’aide de cellules Tbk1 et Ikbke -/- et d’une approche lentivirale que TBK1 est spécifiquement impliquée dans l’induction traductionnelle de HIF-1alpha en condition de stress hypoxique. L’expression de TBK1 est induite sous ces conditions, et cette kinase module la phosphorylation de ERK, RSK, Akt et TSC1. Les résultats originaux présentés dans cette thèse montrent donc que les kinases IKK et IKK-related exercent leurs actions pro-inflammatoires par des mécanismes distincts. / Inflammation is a complex process that allows elimination of tissular damaging agents and thus facilitates wound repair. Persistance of a damaging agent or the incapacity to resolve the inflammatory state leads to chronic homeostatic deregulation with putative incidence on morbidity and mortality. Atherosclerosis is an inflammatory state of blood vessels which origins are multifactorial. Hypertension and the infectious state represent classical and emerging factors of atherosclerosis development, respectively. The innate immune response takes place in the initial steps of inflammation, and represents the first cellular line of defense against danger signals. The goal of this thesis is to examine the pro-inflammatory roles of the IkB kinases (IKK) and the IKK-related kinases, which are essential innate immune response protein kinases. IKKalpha and IKKbeta form, together with NEMO/IKKgamma, the IKK complex. This complex is responsible of the phosphorylation of the inhibitor of NF-kappaB, IkappaBalpha, a process that leads to its degradation and NF-kappaB release. By immunoprecipitation of NEMO and assessment of the IKK complex activity in vitro, we show that the vasoactive peptide angiotensin II (AngII) induces IKKbeta phosphotransferase activity in vascular smooth muscle cells (VSMC). The use of RNA interference (RNAi) against IKKbeta reveals that this kinase is responsible for p65/RelA phosphorylation. AngII modulation of NF-kappaB is atypical since it does not modulate IkappaB. Moreover, the use of pharmacological inhibitors shows that p65 induction is independent of both MEK-ERK-RSK and PI3K pathways, and that it does not involve EGF receptor transactivation. IKK-related kinases Tank-binding kinase 1 (TBK1) and IKK-i are known to be induced by bacterial and viral infections. These kinases are able to phosphorylate directly interferon regulatory factor (IRF)-3 transcription factor. Human cytomegalovirus (HCMV) seropositivity was shown to be linked to atherosclerosis development. We show that TBK1 activity is induced in HCMV-infected VSMC. RNAi directed against TBK1 and IKK-i reveals that both kinases are required for IRF-3 activation. The use of a VSMC line that express a dominant negative version if IRF-3 shows that this transcription factor is involved in the induction of RANTES and IP-10 chemokines, as assessed by RT-PCR. In addition, IKK-related kinases were recently shown to be implicated in oncogenic transformation. TBK1 was also shown to be pro-angiogenic. Angiogenesis is known to be regulated by the hypoxic response, a common condition of inflammatory processes. Hypoxia-inducible factor (HIF)-1 is a transcription factor that modulates angiogenesis, inflammation and cell survival. We show with the use of Tbk1 and Ikbke -/- cells combined with the use of a lentiviral approach that TBK1 is specifically involved in HIF-1alpha translational induction under hypoxic stress. We also show that TBK1 expression is enhanced under theses conditions, and that this kinase modulates the phosphorylation of ERK, RSK, Akt and TSC1. In conclusion, the results presented in this thesis show that the IKK and IKK-related kinases are both pro-inflammatory, and exert their actions by distinct mechanisms.

Les facteurs de transcription de la famille Rel/NF-κB régulent l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans les réponses immunitaires et inflammatoires ainsi que dans la régulation de la prolifération et de la survie cellulaire. Le caractère transitoire de l’activation de NF-κB est donc crucial pour poterger les cellules de l’autoxicité due à une trop forte expression des gènes cibles de ce facteur de transcription. Dans le cadre de notre thèse de doctorat, nous avons étudié les mécanismes moléculaires régulant la cinétique d’activation de NF-κB, en accordant une attention toute particulière au complexe kinase IKK, qui semble être le regulateur clef de l’activation de NF-κB. Nos résultats suggèrent que p300 pourrait réguler la durée d’activation des IKKs d’une part par acétylation directe, et d’autre part, indépendamment de son activité HAT, en stabilisant les IKKs et donc en prolongeant leur demie-vie et par conséquent leur activation.<p>Certains virus utilisent la voie de signalisation NF-κB afin de promouvoir leur propre réplication. C’est le cas du virus HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1), qui contient dans son promoteur deux sites de liaison pour NF-κB. Notre laboratoire a précédemment montré que l’utilisation du TNFα en combinaison avec la TSA, active l’expression virale de manière synergique. L’administration combinée d’un activateur du facteur NF-κB et d’un inhibiteur de désacétylases pourrait, en présence d’une thérapie anti-HIV-1 efficace, être envisagée dans le but d’éliminer les cellules réservoirs infectées de manière latente. L’utilisation thérapeutique du TNFα ou de la TSA étant inenvisageable en raison de leur toxicité, nous avons étudié l’effet d’autres substances ayant un plus grand potentiel thérapeutique et nous avons apporté une preuve de principe du potentiel thérapeutique de la coadministration de plusieurs activateurs viraux (inhibiteurs de HDACs[HDACIs]+inducteurs de la voie NF-κB) pour réduire le pool des réservoirs cellulaires infectés de manière latente.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No description available.

No description available.

Les cellules du système immunitaire sont programmées pour reconnaître et éliminer les cancéreuses, pourtant les cellules tumorales ont la capacité de mettre en œuvre les divers moyen pour échapper à la mort induite par les effecteurs du système immunitaire. Au cours de cette thèse, nous avons étudié plus particulièrement PD-L1, qui est impliqué dans la protection des cellules tumorales contre une attaque du système immunitaire et induit au cours de la TEM. / EMT foster cancer progression by acting on mechanisms allowing tumors to exide immune surveillance. Recent clinical advances immunotherapy demonstrated that some cancer with established lymphocyte infiltrates, express immune checkpoint inhibitory molecules, such as PD-L1, to allow their progression. During this thesis, another link between EMT and immune escape, through the regulation of PD-L1 in non-smal cell lung caricinoma was established. A new role of IKKƐ in the regulation of PD-L1 during EMT was also been shown.

With the outbreak of COVID-19, the Swedish government allocated specific financial support to cultural practitioners, however, excluding curators from this assistance. As a result, a group of engaged professionals formed the Swedish Curators’ Association, marking a recent effort in curatorial self-organization. This study aims to understand and illuminate the phenomenon of curatorial self-organization and how the experience of self-organizing is understood by curators in 2022. It investigates the past and current personal lived experiences of four curators through phenomenological methodological, and theoretical approaches. Next, the study explores how their perception correlates with the current curatorial lifeworld. At the core of this study is the hypothesis that in a consolidated lifeworld, curatorial self-organization becomes a model of a joint phenomenological body, functioning as a mechanism of sustainability, balance, and orientation due to the diversity of curatorial practices and experiences of its members. Archival materials and four interviews are at the core of the research. Study results showed that curatorial self-understanding and perception of self-organization are formed very individually; therefore, it would be inaccurate to generalize the phenomenon without having that in mind. Additionally, several internal and external factors played a significant role in the latest formation and perception of the phenomenon. The study also revealed that previous experiences of curatorial self-organizations have not been present in today’s active curatorial lifeworld, existing as familiar yet distant memories. Finally, the study goes beyond its initial hypothesis to find that the current attempt to self-organize curatorially in Sweden can be equated to a tool for curators to self-define, articulate the changing curatorial roles, and re-understand the essence of the profession.

No description available.