L’utilisation intensive des produits phytosanitaires, en particulier les insecticides, provoque des effets indésirables sur les organismes vivants et leur environnement. Mon travail de thèse a consisté à évaluer l’effet de deux insecticides chez un insecte modèle la drosophile. Une première étude concernait l’effet d’un néonicotinoïde, l’imidaclopride. Nous avons pu montrer que l’exposition chronique à des doses sublétales de cet insecticide perturbe la fonction de reproduction chez la drosophile. D’autre part, une exposition aiguë à l’imidaclopride a mis en évidence une résistance chez les femelles d’une souche de drosophile dite ``des champs´´. Deux mécanismes différents ont été mis en évidence dans la résistance à l’imidaclopride de cette souche. Le premier concerne la sous expression d’une sous-unité (D1) du récepteur nicotinique à l’acétylcholine, cible de l’imidaclopride. Le deuxième concerne l’implication des glutathion S-transférases, enzymes de détoxification, dans le métabolisme de l’imidaclopride. Ces études montrent que les insecticides peuvent avoir en plus des effets sur les insectes ravageurs, des effets néfastes sur des organismes non cibles. La deuxième étude avait pour but de modéliser chez la drosophile, l’impact d’un organochloré, la dieldrine, potentiellement impliquée dans la maladie de Parkinson chez l’homme. L’exposition à cet insecticide conduit à une dégénérescence des neurones dopaminergiques ainsi qu’une perturbation de la structure de régions particulières du cerveau. Nous avons également montré des altérations du métabolisme et l’implication de processus épigénétiques dans la neurodégénérescence induite par la dieldrine. Au cours de ce travail, nous avons pu montrer l’intérêt de nouvelles méthodes comme l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou le High Resolution Magic Angle Spinning (HRMAS) dans ce type d’étude. / Pesticides have been used extensively and induce harmful effects on organisms and their environment. The aim of my PhD work was to investigate the effects of two insecticides by using Drosophila as a model. The first study concerns the effect of a neonicotinoid, imidacloprid. The results obtained have shown that a chronic exposure at sublethal doses of this insecticide affects reproduction in flies. Moreover, acute exposure at high doses has pointed out a resistance phenomenon in females of a field strain. We have shown that two mechanisms are implicated: (i) low expression of a subunit of a nicotinic acetylcholine receptor that is the target of imidaclopride and (ii) role of glutathione S-transférases, detoxication enzymes, in imidaclopride metabolism. These results highlight impact of insecticides, in particular imidaclopride, on non target organisms. The aim of the second study was to characterize in Drosophila, effects of an organochlorine, dieldrin, potentially implicated in the etiology of Parkinson’s disease in humans. Dieldrin exposure at low doses promotes neurodegeneration of dopaminergic neurons and alters structures of particular regions of the brain. Disruption of metabolism is also induced after exposition to dieldrin. In addition, we have shown that epigenetic processes are implicated in neurodegenration induced by dieldrin. This work show advantages of new techniques such as Magnetic Resonance Imaging (MRI) and High Reslution Magic Angle Spinning in this kind of study.

Comment peut-on accumuler de la connaissance sur les fonctions cérébrales ? Comment peut-on bénéficier d'années de recherche en IRM fonctionnelle (IRMf) pour analyser des processus cognitifs plus fins et construire un modèle exhaustif du cerveau ? Les chercheurs se basent habituellement sur des études individuelles pour identifier des régions cérébrales recrutées par les processus cognitifs. La comparaison avec l'historique du domaine se fait généralement manuellement pas le biais de la littérature, qui permet de définir des régions d'intérêt dans le cerveau. Les méta-analyses permettent de définir des méthodes plus formelles et automatisables pour analyser la littérature. Cette thèse examine trois manières d'accumuler et d'organiser les connaissances sur le fonctionnement du cerveau en utilisant des cartes d'activation cérébrales d'un grand nombre d'études. Premièrement, nous présentons une approche qui utilise conjointement deux expériences d'IRMf similaires pour mieux conditionner une analyse statistique. Nous montrons que cette méthode est une alternative intéressante par rapport aux analyses qui utilisent des régions d'intérêts, mais demande cependant un travail manuel dans la sélection des études qui l'empêche de monter à l'échelle. A cause de la difficulté à sélectionner automatiquement les études, notre deuxième contribution se focalise sur l'analyse d'une unique étude présentant un grand nombre de conditions expérimentales. Cette méthode estime des réseaux fonctionnels (ensemble de régions cérébrales) et les associe à des profils fonctionnels (ensemble pondéré de descripteurs cognitifs). Les limitations de cette approche viennent du fait que nous n'utilisons qu'une seule étude, et qu'elle se base sur un modèle non supervisé qui est par conséquent plus difficile à valider. Ce travail nous a cependant apporté la notion de labels cognitifs, qui est centrale pour notre dernière contribution. Cette dernière contribution présente une méthode qui a pour objectif d'apprendre des atlas fonctionnels en combinant plusieurs jeux de données. [Henson2006] montre qu'une inférence directe, c.a.d. la probabilité d'une activation étant donné un processus cognitif, n'est souvent pas suffisante pour conclure sur l'engagement de régions cérébrales pour le processus cognitif en question. Réciproquement, [Poldrack 2006] présente l'inférence inverse qui est la probabilité qu'un processus cognitif soit impliqué étant donné qu'une région cérébrale est activée, et décrit le risque de raisonnements fallacieux qui peuvent en découler. Pour éviter ces problèmes, il ne faut utiliser l'inférence inverse que dans un contexte où l'on suffisamment bien échantillonné l'espace cognitif pour pouvoir faire une inférence pertinente. Nous présentons une méthode qui utilise un «  meta-design » pour décrire des tâches cognitives avec un vocabulaire commun, et qui combine les inférences directe et inverse pour mettre en évidence des réseaux fonctionnels qui sont cohérents à travers les études. Nous utilisons un modèle prédictif pour l'inférence inverse, et effectuons les prédictions sur de nouvelles études pour s'assurer que la méthode n'apprend pas certaines idiosyncrasies des données d'entrées. Cette dernière contribution nous a permis d'apprendre des réseaux fonctionnels, et de les associer avec des concepts cognitifs. Nous avons exploré différentes approches pour analyser conjointement des études d'IRMf. L'une des difficultés principales était de trouver un cadre commun qui permette d'analyser ensemble ces études malgré leur diversité. Ce cadre s'est instancié sous la forme d'un vocabulaire commun pour décrire les tâches d'IRMf. et a permis d'établir un modèle statistique du cerveau à grande échelle et d'accumuler des connaissances à travers des études d'IRM fonctionnelle. / How can we accumulate knowledge on brain functions? How can we leverage years of research in functional MRI to analyse finer-grained psychological constructs, and build a comprehensive model of the brain? Researchers usually rely on single studies to delineate brain regions recruited by mental processes. They relate their findings to previous works in an informal way by defining regions of interest from the literature. Meta-analysis approaches provide a more principled way to build upon the literature. This thesis investigates three ways to assemble knowledge using activation maps from a large amount of studies. First, we present an approach that uses jointly two similar fMRI experiments, to better condition an analysis from a statistical standpoint. We show that it is a valuable data-driven alternative to traditional regions of interest analyses, but fails to provide a systematic way to relate studies, and thus does not permit to integrate knowledge on a large scale. Because of the difficulty to associate multiple studies, we resort to using a single dataset sampling a large number of stimuli for our second contribution. This method estimates functional networks associated with functional profiles, where the functional networks are interacting brain regions and the functional profiles are a weighted set of cognitive descriptors. This work successfully yields known brain networks and automatically associates meaningful descriptions. Its limitations lie in the unsupervised nature of this method, which is more difficult to validate, and the use of a single dataset. It however brings the notion of cognitive labels, which is central to our last contribution. Our last contribution presents a method that learns functional atlases by combining several datasets. [Henson 2006] shows that forward inference, i.e. the probability of an activation given a cognitive process, is often not sufficient to conclude on the engagement of brain regions for a cognitive process. Conversely, [Poldrack 2006] describes reverse inference as the probability of a cognitive process given an activation, but warns of a logical fallacy in concluding on such inference from evoked activity. Avoiding this issue requires to perform reverse inference with a large coverage of the cognitive space. We present a framework that uses a "meta-design" to describe many different tasks with a common vocabulary, and use forward and reverse inference in conjunction to outline functional networks that are consistently represented across the studies. We use a predictive model for reverse inference, and perform prediction on unseen studies to guarantee that we do not learn studies' idiosyncrasies. This final contribution permits to learn functional atlases, i.e. functional networks associated with a cognitive concept. We explored different possibilities to jointly analyse multiple fMRI experiments. We have found that one of the main challenges is to be able to relate the experiments with one another. As a solution, we propose a common vocabulary to describe the tasks. [Henson 2006] advocates the use of forward and reverse inference in conjunction to associate cognitive functions to brain regions, which is only possible in the context of a large scale analysis to overcome the limitations of reverse inference. This framing of the problem therefore makes it possible to establish a large statistical model of the brain, and accumulate knowledge across functional neuroimaging studies.

Quantifier l'impact des vibrations sur les propriétés rhéologiques des suspensions granulaires trouve son intérêt en géophysique et dans de nombreux secteurs industriels. Par exemple, les mécanismes de liquéfaction des sols sous l'effet d'une secousse demeurent mal connus à ce jour. L'objet de cette thèse est d'apporter une compréhension fondamentale des modifications induites par les vibrations sur les propriétés physiques et mécaniques d'un système modèle composé de billes de verre sphériques et monodisperses immergées dans un fluide newtonien en concentration dense (Φ≈0.61). Dans un premier temps, le comportement rhéologique macroscopique global des suspensions a été étudié à l'aide d'un rhéomètre couplé à une cellule vibrante. Les vibrations font disparaître la contrainte seuil du matériau et font apparaître un plateau newtonien contrôlé par une compétition entre les contraintes de lubrification et les contraintes frictionnelles. Un autre type d'expérience, la rhéométrie à chute de bille par Imagerie par Résonance Magnétique, montre des résultats similaires. Dans un second temps, la dynamique de réorganisation locale des grains a été sondée grâce à des expériences de diffusion de la lumière faisant appel à une caméra CCD et fondées sur l'analyse des fluctuations d'intensité des figures de speckle. Cette technique a permis de sonder la dynamique des particules aux temps longs. Il est apparu que le temps caractéristique de relaxation obtenu est relié à la viscosité au plateau newtonien de la suspension granulaire vibrée, ce qui a permis d'établir un lien entre le comportement rhéologique macroscopique des échantillons et la dynamique diffusionnelle à l'échelle du grain / Quantify the impact of vibrations on the rheological properties of granular suspensions is of paramount importance in many environmental or industrial areas. For example, the soil liquefaction mechanisms, as a result of an earthquake, remain poorly understood by now. The purpose of this thesis is to provide a fundamental understanding of the modifications induced by the vibrations on physical and mechanical properties of a model concentrated suspension (Φ≈0.61), made up of spherical monodisperse glass beads immersed in a Newtonian fluid. In a first step, the macroscopic rheological behavior of this system has been studied using a classical rheometer coupled with a vibrating cell. The vibrations induce the vanishing of the yield stress of the material and the emergence of a Newtonian plateau at low shear. Thus, it has been shown that the viscosity of the suspension is controlled by a competition between lubrication and frictional stresses. Another type of experiment, the falling ball rheometry by Magnetic Resonance Imaging, shows similar results. In a second step, the local dynamics of the grains was probed by diffusing wave spectroscopy using a CCD camera based on the analysis of the intensity fluctuations of speckle patterns. This technique allowed to probe the dynamics of particles at long times. It appears that the characteristic relaxation time obtained is related to the suspension viscosity, thereby linking the macroscopic rheological properties to the diffusional dynamics at the grain scale

La thrombolyse intraveineuse (TIV) est le seul traitement médical autorisé à la phase aiguë de l’infarctus cérébral (IC). Malgré ce traitement, un patient sur deux présente un mauvais pronostic fonctionnel à 3 mois (score mRS>2), ce qui s’explique le plus souvent par l’absence de recanalisation précoce ou la survenue d’une hémorragie intracrânienne symptomatique (sICH). Nos objectifs étaient, d’une part, de déterminer s’il est possible d’estimer le pronostic fonctionnel (mRS) 3 mois après TIV à partir de variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, et, d’autre part, d’étudier les relations entre l’évolution au cours des premières 24 heures et le mRS à 3 mois. Nous avons collecté les données cliniques et d’IRM de l’ensemble des patients traités par TIV pour un IC≤4h30 entre 2003 et 2015 à l’hôpital Sainte-Anne. (1) Nous avons proposé le score MRI-DRAGON, un outil simple basé sur 7 variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, qui permet une prédiction satisfaisante du mRS>2. 3 mois après un IC traité par TIV (c=0,83 [0,78-0,88]). (2) Nous avons ensuite réalisé une validation externe de ce score sur la cohorte du CHRU de Lille, confirmant qu’il présente une discrimination et une calibration satisfaisantes, malgré une surestimation du risque de mRS>2 en cas de score MRI-DRAGON élevé. (3) Afin d’essayer d’améliorer la prédiction, nous avons étudié les relations entre microsaignements (CMBs) sur l’IRM initiale et pronostic fonctionnel, et montré que le nombre de CMBs n’était pas un prédicteur indépendant du mRS à 3 mois, après ajustement sur les facteurs de confusion (âge, HTA). Nous avons par ailleurs étudié les relations entre l’évolution clinique très précoce après TIV et mRS à 3 mois, à partir de deux situations: (4) Premièrement, l’absence d’amélioration neurologique 1 heure après le début de la TIV en cas d’occlusion artérielle proximale, présente chez 77% des patients et fortement associée au mRS à 3 mois, mais qui n’améliorait pas la prédiction par rapport au score MRI-DRAGON. (5) Deuxièmement, l’aggravation neurologique survenant dans les 24 heures après le début de la TIV (END), dont l’incidence au sein de notre revue systématique était de 14%. (6) Au sein de notre cohorte, la valeur prédictive positive de l’END pour le mRS>2 à 3 mois était de 90%. L’END de cause indéterminée représentait 70% des END, et était associé à l’absence d’antiplaquettaire avant l’admission, la présence d’une occlusion artérielle proximale, d’un important mismatch diffusion-perfusion, et l’absence de recanalisation. Nous avons proposé un score simple permettant de prédire dès l’admission le pronostic fonctionnel à 3 mois d’un patient traité par TIV pour IC aigu. Il pourrait être utilisé pour guider la décision thérapeutique en identifiant les patients ayant une forte probabilité de mRS ≤2 après TIV seule. Par ailleurs, notre travail suggère que la prise en compte des CMBs avant TIV ne permet pas d’améliorer la prédiction pronostique, et que l’association entre CMBs et mRS n’est pas indépendante. Nous participons actuellement à une méta-analyse internationale sur données individuelles visant à déterminer si un sous-groupe de patients avec CMBs présente un risque de sICH si important qu’il pourrait annuler le bénéfice attendu de la TIV. Bien que l’absence d’amélioration neurologique à 1 heure soit fortement associée au mRS>2 à 3 mois, elle ne semble pas être un outil suffisamment robuste pour guider la décision d’une thrombectomie complémentaire à la TIV (bridging therapy), et ne doit donc pas retarder le geste endovasculaire. Enfin, nos résultats suggèrent que la majorité des END sont favorisés par la persistance d’une hypoperfusion cérébrale, et qu’une part d’entre eux pourrait être prochainement évitée, depuis la démonstration fin 2014, de la nette supériorité du bridging therapy par rapport à la TIV seule concernant la recanalisation artérielle. (...) / Intravenous thrombolysis (IVT) is the only licensed drug for acute ischemic stroke (AIS). However, about half of the treated patients do not achieve functional independence at 3 months (mRS>2), mostly due to lack of early recanalization or symptomatic intracranial hemorrhage (sICH). Firstly, we aimed to determine if 3-month outcome (mRS) after IVT can be reliably predicted based on clinical and MRI variables available at admission. Secondly, we assessed the relationships between the clinical course within 24 hours after IVT and 3-month mRS. We collected clinical and MRI data of all patients treated by IVT ≤4.5 hrs for AIS between 2003 and 2015 in Sainte-Anne hospital, Paris. (1) We derived the MRI-DRAGON score, a simple tool consisting of 7 clinical and MRI variables available at admission, which can reliably predict 3-month mRS>2 (c-statistic=0.83 [0.78-0.88]). (2) We then performed an external validation of this score in the Lille cohort, showing good discrimination and calibration of the model, despite an overestimation of the risk of mRS>2 in patients with a high MRI-DRAGON score. (3) Trying to find additional predictors of long-term outcome, we showed that the cerebral microbleed (CMB) burden at baseline was not an independent predictor of 3-month mRS after adjusting for confounding factors (age and hypertension).Furthermore, we assessed the relationships between early clinical course after IVT and 3-month mRS, based on two common clinical events: (4) Firstly, the lack of very early neurological improvement (VENI) 1 hour after IVT, which was observed in 77% patients and strongly associated with 3-month mRS, but did not improve the predictive ability of the model when incorporated into the MRI-DRAGON score. (5) Secondly, early neurological deterioration (END) within 24 hours after IVT, occuring in 14% patients in our systematic review and meta-analysis. (6) In our cohort, the positive predictive value of END for 3-month mRS>2 prediction was 90%. END of undetermined cause (ENDunexplained) accounted for 70% of ENDs, and was associated with no prior use of antiplatelets, proximal artery occlusion, DWI-PWI mismatch volume and lack of recanalization. We proposed a simple score to predict 3-month mRS soon after admission in patients treated by IVT for AIS. It may be used to help therapeutic decisions, by identifying patients likely to achieve 3-month mRS ≤2 after IVT alone. We have also shown that CMB burden before IVT is not an independent predictor or 3-month outcome. We participate in an ongoing international individual patient data meta-analysis to determine whether there is a subgroup of patients with CMBs, which seems to have an independent risk of poor 3-month outcome so important that it might outweigh the expected benefit of IVT. Although lack of VENI 1 hour after IVT is strongly associated with 3-month mRS>2, it doesn’t seem to be specific enough to guide decision-making regarding additional thrombectomy (bridging therapy), and should therefore not delay an endovascular procedure. Finally, our results suggest that a persistent cerebral hypoperfusion contributes to most ENDs. Therefore, many ENDs might be avoided in a near future, given the recent proof of the clear superiority of bridging therapy over IVT alone regarding recanalization. This revolution in acute stroke management leads the way to important clinical research perspectives, such as developing a tool to accurately predict 3-month mRS after bridging therapy. Important research efforts will be needed to develop a personalized treatment algorithm, helping to determine which therapeutic option (bridging therapy, IVT alone, thrombectomy alone, or no recanalization therapy) would be the best for each patient.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une protection naturelle du système nerveux central. Son étanchéité constitue néanmoins un frein à de nombreuses thérapies médicamenteuses. Elle peut être temporairement perméabilisée grâce à une exposition à des ultrasons, couplée à une injection de microbulles dans la circulation sanguine. Dans ce manuscrit, l'ouverture de la BHE avec un dispositif ultrasonore non focalisé et implantable est étudiée. Une méthode automatique de quantification du volume d'ouverture grâce aux images IRM issues d'une étude clinique de phase 1/2a chez des patients atteint d'un glioblastome multiforme récurrent a été développée et validée. Une corrélation entre la probabilité d'ouverture et la pression acoustique locale a été trouvée. L'activité de cavitation des microbulles a été étudiée in vitro pour affiner la compréhension de son lien avec l'ouverture de la BHE. L'incertitude de quantification de cette activité à l'aide d'un capteur mono-élément utilisé passivement (PCD) à travers le crâne a été évaluée. Une correction se basant sur la position du PCD par rapport à la source de cavitation a été proposée et validée. L'influence du volume couvert par un nuage de cavitation dans le champ ultrasonore non focalisé sur les amplitudes des signaux enregistrés par le PCD pendant le traitement clinique a été discutée. Deux méthodes de localisation et de différenciation de sources de cavitation multiples dans un contexte transcrânien ont été évaluées par simulations et in vitro / The blood-brain barrier (BBB) is a natural protection of the central nervous system. However, it limits the delivery of many drugs to the brain tissues. It can be temporarily disrupted by ultrasound exposure combined with intravenous injection of microbubbles. In this manuscript, BBB disruption with an implantable unfocused ultrasound device is studied. An automatic method for quantifying the volume of BBB disruption using MR images from a phase 1/2a clinical study in patients with reccurent glioblastoma was assessed and validated. A correlation between the probability of disruption and the local acoustic pressure was found. Microbubbles cavitation activity was studied in vitro to better understand its effect on BBB disruption. The uncertainty on the amplitudes of cavitation signals recorded with a passive single-element detector (PCD) through the skull was quantified. A position-based correction of the PCD signal was assessed and validated. The effect of the volume of a cavitation cloud in the unfocused ultrasound field on the signal amplitude recorded by the PCD during the clinical treatment was discussed. Two methods for localizing and discriminating cavitation sources in a transcranial context were evaluated by simulations and in vitro

L’amélioration des techniques d’imagerie cérébrale a permis de grandes avancées dans la compréhension et la prédiction des mécanismes physiopathologiques de la Maladie d’Alzheimer (MA). Récemment, des travaux ont émis l’hypothèse d’une neurodégénérescence transneuronale selon laquelle les maladies neurodégénératives cibleraient des réseaux fonctionnels spécifiques où elles apparaitraient et se propageraient. Cette thèse visait à tester cette hypothèse dans le cadre de la MA en étudiant les liens entre la connectivité fonctionnelle au repos et les atteintes structurales, métaboliques et moléculaires. Un premier volet a été consacré à la caractérisation des atteintes fonctionnelles, structurales et métaboliques au sein des réseaux ventral et dorsal du cortex cingulaire postérieur (CCP) dans le Mild Cognitive Impairment (MCI) et la MA. Cette étude transversale a suggéré une vulnérabilité plus précoce (dès le stade de MCI) du réseau ventral en atrophie et en connectivité fonctionnelle au repos tandis que l’hypométabolisme était présent dans les deux réseaux chez les MCI et les MA. Le second volet a permis d’évaluer l’influence de la connectivité spécifique (de la région la plus atteinte) versus de la connectivité globale (d’une région avec le reste du cerveau, particulièrement élevée dans les régions hubs) sur la topographie et la propagation de l’atrophie, de l’hypométabolisme et des dépôts amyloïdes sur 18 mois dans la MA. Cette étude longitudinale a révélé que l’atrophie apparaitrait et se propagerait via la connectivité spécifique en évitant les régions hubs qui sont davantage vulnérables à l’hypométabolisme et aux dépôts amyloïdes. / Advances in neuroimaging techniques have allowed considerable improvement of the understanding and the prediction of the pathophysiological processes of Alzheimer’s disease (AD). Recent findings suggested a transneuronal spread hypothesis of neurodegeneration according to which neurodegenerative disease would target specific functional networks among which it would appear and spread. This thesis aimed at assessing this hypothesis in AD by studying the relationships between resting-state functional connectivity and structural, metabolic and molecular alterations. Firstly, we identified the functional, structural and metabolic alterations within the ventral and the dorsal posterior cingulate cortex (PCC) networks in Mild Cognitive Impairment (MCI) and AD. This transversal study suggested an early vulnerability (since the MCI stage) of the ventral network regarding atrophy and resting-state functional connectivity disruptions while hypometabolism concerned both ventral and dorsal networks in MCI and AD patients. Secondly, we assessed the relative influence of the specific connectivity (of the region the most disrupted) versus the global connectivity (of one region with the rest of the brain, especially high in hub regions) on the topography and the propagation of atrophy, hypometabolism and amyloid deposition over 18 months in AD. This longitudinal study revealed that atrophy would appear and propagate through the specific connectivity by avoiding hub regions which would be more vulnerable to the hypometabolism and amyloid deposition.

L'insula a longtemps été considérée essentiellement comme une partie du « cerveau viscéral » du fait de son rôle dans le traitement des réponses physiologiques et viscérales. Or, depuis l’avènement de l’imagerie cérébrale fonctionnelle, son implication dans divers aspects du fonctionnement neuropsychologique est devenue bien établie. De plus en plus d’études suggèrent que le cortex insulaire joue un rôle clé dans les circuits responsables de la prise de décision risquée. L’hypothèse des marqueurs somatiques suggère que les émotions influencent nos décisions aux moyens de changements physiologiques internes et viscéraux. Il a été proposé que l'insula participe à la prise de décision risquée en représentant les états somatiques de la situation chargée émotionnellement et en projetant ces informations au cortex préfrontal ventro-médian, constituant ainsi une structure clé dans les circuits responsables de la prise de décision. Les théories actuelles avancent que l’insula serait davantage impliquée dans la prise de risque lorsque l’individu fait face à une perte potentielle plutôt qu'à un gain. Toutefois, bien que plusieurs études supportent un rôle dans le processus décisionnel, la contribution spécifique du cortex insulaire demeure énigmatique. Les études qui composent cette thèse visent à mieux comprendre la façon dont l'insula participe à la prise de risque aux moyens de tâches neuropsychologiques de gambling qui permettent de simuler des situations de prise de décision de la vie quotidienne. La première étude neurocomportementale examine les conséquences d’une résection au cortex insulaire sur la capacité à prendre des décisions face à un risque potentiel, chez des patients épileptiques réfractaires à la médication qui ont subi une résection unilatérale de cette région. Leurs performances à deux tâches de gambling sont comparées à celles d’un groupe de patients ayant subi une chirurgie de l'épilepsie du lobe temporal (épargnant l’insula) et d’un groupe d’individus contrôles en santé. Les résultats mettent en évidence une altération du patron de prise de risque chez les patients avec résection insulaire, qui se traduit par une difficulté à ajuster leur choix en fonction de la valeur attendue (EV) (c’est-à-dire le ratio entre la magnitude et les probabilités des résultats possibles) de l’option risquée en condition de perte. Cette étude appuie l’idée selon laquelle la prise de décision risquée implique différents processus neuronaux selon si le risque implique un gain ou une perte potentielle. La seconde visée de cette thèse porte sur l’évaluation spécifique de la valence, de l’ampleur, de la probabilité et de l’EV de l’option risquée à l’activité insulaire au cours d’une prise de décision. Au moyen de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle, l’activité cérébrale d’individus en santé a été enregistrée, alors qu’ils complétaient une tâche de jeu de hasard. Les résultats de l’étude suggèrent un rôle prédominant de l’insula dans l’ajustement des décisions risquées en fonction de l’EV. De plus, l’activité de l’insula pendant la prise de décision était influencée par la sensibilité à la punition des participants. En somme, les données de cette thèse contribuent à une meilleure compréhension du rôle spécifique de l’insula à la prise de décision risquée et conduisent à une réflexion sur l’évaluation neuropsychologique des atteintes insulaires. / The insula has long been considered primarily as part of the « visceral brain » because of its role in the treatment of physiological and visceral responses. However, since the advent of functional brain imaging, its involvement in various aspects of neuropsychological functioning has become well established. More and more studies suggest that the insular cortex plays a key role in the circuits responsible for risky decision-making. The somatic marker hypothesis suggests that emotions influence our decisions by means of internal and visceral physiological changes. It has been proposed that the insula participates in risky decision-making by representing the somatic states of the emotionally charged situation and projecting this information to the ventromedian prefrontal cortex, thus constituting a key structure in the circuits responsible for decision. Current theories argue that the insula would be more involved in risk taking when the individual faces a potential loss rather than a gain. However, although several studies support a role in the decision-making process, the specific contribution of the insular cortex remains enigmatic. The studies that make up this thesis aim to better understand how the insula participates in risk taking with neuropsychological tasks of gambling that can simulate decision-making situations of everyday life. The first neurobehavioral study examines the consequences of insular cortex resections on the ability to make decisions about potential risk in drug-refractory epileptic patients who have undergone unilateral resection of this region. Their performance in two gambling tasks is compared to a group of patients who had surgery for temporal lobe epilepsy (sparing the insula) and a group of healthy control. The results highlight an alteration of risk taking in patients with insular resection, which results in difficulty in adjusting their choice according to the expected value (EV) (i.e. the ratio between the magnitude and probabilities of possible outcomes) of the risky option in the loss condition. This study supports the idea that risky decision making involves different neural processes depending on whether the risk involves a potential gain or loss. The second aim of this thesis deals with the specific assessment of the valence, magnitude, probability and EV of the risky option to insula activity during a decision-making process. Using functional magnetic resonance imaging, the brain activity of healthy individuals was recorded as they completed a gambling task. The results of the study suggest a predominant role of the insula in adjusting risky decisions based on EV. In addition, the activity of the insular cortex during decision-making was influenced by the participants' sensitivity to punishment. In sum, the data from this thesis contribute to a better understanding of the specific role of the insula in risky decision-making and lead to a reflection on the neuropsychological evaluation of insular lesions.

Le but de cette thèse était d'étudier l'organisation anatomo-fonctionnelle du système sensorimoteur humain et la façon dont les mouvements volontaires sont produits et contrôlés. Avec le développement de l’imagerie cérébrale, des méthodes de corrélation anatomo-clinique et de stimulation électrique directe cérébrale, de nombreuses avancées scientifiques ont pu être réalisée. Ces trois approches complémentaires ont été utilisé dans cette thèse afin d’améliorer la compréhension de l’organisation sensorimotrice cérébrale. Dans la première étude (soumise à publication), nous avons montré que la chirurgie cérébrale éveillée utilisant la stimulation électrique directe est une procédure sûre et efficace chez les enfants afin de réduire le déficit neurologique postopératoire. L'approche améliore la précision de la détection des zones éloquentes, avec une bonne tolérance neuropsychologique et psychologique. Une évaluation psychologique et neuropsychologique est essentielle. Dans une deuxième série de deux études, nous avons montré que la partie dorso-postérieure dorsal du cortex pariétal (DPPr) est une structure clé dans l'organisation complexe du mouvement manuel fin chez l'homme à travers la mise en oeuvre d'une boucle sensori-parieto-motrice.La première étude (publiée, Current Biology 2018) montre que la stimulation électrique directe d’une region corticale focale dans la partie dorso-postérieure du cortex pariétal entraine l’inhibition de la production du mouvement manuel, c’est-à-dire bloque l'initiation et la réalisation de ce dernier, sans produire de contraction musculaire ni de sensation consciente de mouvement. Dans la seconde étude (en cours de soumission), nous avions pour objectif d'identifier précisément les bases anatomiques du circuit parietal inhibiteur précédemment décrit. Grâce à la tractographie de diffusion (DTI), nous avons réussi à isoler des projections ipsilatérales spécifiques reliant les sites d’inhibition du DPPr, retrouvés dans la première étude, avec la zones dévolues au contrôle distal fin dans les cortex primaires moteur (M1) et sensoriel (S1). Ces données montrent que la boucle pariétale inhibitrice est directe depuis S1 vers DPPr vers M1 (même s'il n'est pas possible d'exclure l'existence d'échanges bidirectionnels entre ces aires). Dans la dernière étude (en cours de soumission), nous nous sommes intéressé à une structure motrice fondamentale, qui supporte 50 % des invasions tumorales chez l'enfant : le cervelet. Il s'agissait de déterminer si les lésions précoces étaient oui ou non prédictives d'une récupération déficitaire à long terme après prise en compte des covariables les plus critiques. Nous avons mesuré la récupération fonctionnelle à long terme chez 3 groupes survivants de lésion de la fosse postérieure. Les 3 groupes étaient comparables en ce qui concerne leurs caractéristiques tumorales mais opérés à différents âges : jeune (≤ 7 ans), moyen (> 7 ans et ≤ 13 ans) et tardif (> 13 ans). La qualité de vie (échelles cliniques : Health-related Quality of Life -hrQol- et Performance Status -PS-), les performances motrices (ataxie -ICARS- et motricité fine -Pegboard-) et cognitif (quotient intellectuel -FSIQ-) furent mesurés. L'âge précoce lors de la chirurgie, une lésion des noyaux profonds cérébelleux et la nécessité d'une radiothérapie postopératoire révélèrent une influence significativement négative et indépendante sur la récupération à long terme des participants. Ces résultats confirment l'existence d'une période critique de développement au cours de laquelle la "machine à apprendre" cérébelleuse revêt une importance cruciale / The aim of the thesis was to investigate the mapping of the anatomofunctional organization of the human sensorimotor system and how volutional movements of human are produced and controlled. Neuroimaging and especially DTI, fine anatomo-functional observation in patient and direct electrical stimulation were considered. This multi-modal approach permitted to improve our understanding of sensorimotor organization in humans. In the first study, we showed that awake brain surgery with the use of direct electrical stimulation is a safe and efficient procedure in children in order to decrease post-operative neurological deficit. It improves the accuracy of detecting eloquent area, with a good tolerance from a neuropsychological and psychological aspect. Age-adapted neuropsychologic preparation may enable offering ABS even to younger children on an individual basis. In a second series of two studies, we showed that the dorso-posterior part of the parietal cortex is a key structure in the complex organization of movement in human with a S1-DPPr-M1 loop. In the first study, direct electrical stimulation of focal cortical site in the dorso-posterior part of the parietal cortex triggered inhibition of movement production and blocked ongoing movement without producing muscle contraction or conscious movement sensation. In the second study, we aimed to find a direct projection from the PRR, defined in the first study (Desmurget et al., 2018), to the primary motor cortex and the primary somatosensory cortex. Thanks to the DTI state-of-the-art tractography, we succeeded in finding such major ipsilateral streamlines projecting in the well-known hand knob region giving new insights of the white matter structures involved in the inhibition of volitional hand movements. These observations confirm clinical per-operative data showing that stimulating the counterpart of PRR in humans can disrupt hand movements ipsilaterally, irrespective of the hemisphere. Moreover, our results shed light on the implication of the PRR for the volitional hand sensorimotor operating behavior. In the last study, we investigate the impact of early cerebellar damage on long-term functional recovery in 3 groups of posterior fossa survivors, comparable with respect to their tumoural characteristics but operated at different ages: young (≤ 7 years), middle (> 7 years and ≤ 13 years) and old (> 13 years). Daily (Health-related Quality of Life -hrQol-, Performance Status -PS-), motor (International Cooperative Ataxia Rating Scale -ICARS-, Pegboard Purdue Test -PegBoard-) and cognitive (Full Scale Intelligence Quotient -FSIQ-) functioning were measured. Early age at surgery, lesion of deep cerebellar nuclei and post-operative radiotherapy had a significant, independent negative influence on long term recovery. These results support the existence of an early critical period of development during which the cerebellar "learning machine" is of critical importance

Introduction: Il est bien établi que les maladies vasculaires, cérébrovasculaires et cardiovasculaires se manifestent différemment chez les hommes que chez les femmes. La rigidité artérielle (RA), un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire (MCV), a été associée à des changements de la réactivité cérébrovasculaire (RCV) et à un déclin cognitif lors du vieillissement. Plus précisément, les personnes âgées ayant une RA plus élevée présentent un déclin plus marqué au niveau des tâches exécutives. Une diminution des fonctions exécutives (FE) est également liée à une réduction de la RCV chez les personnes âgées. Cependant, il est important de noter que la relation entre la RA et la RCV est plus complexe. Certaines études montrent une diminution de la RCV associée avec une RA plus élevée, tandis que d’autres rapportent une RCV préservée avec une RA élevée. De plus, des travaux récents suggèrent que les différences de concentration en hématocrit (HCT) pourraient avoir une incidence sur les mesures de RA. Ici, nous avons étudié le rôle possible du sexe et de l'HCT sur ces relations hémodynamiques. Méthodes: Des acquisitions ont été effectuées chez 48 adultes âgés en bonne santé (31 femmes, 63 ± 5 ans) dans un scanneur d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 3T. Des données de marquage de spin artériel pseudo-continu utilisant des lectures à double écho ont été collectées pendant un défi d'hypercapnie (changement de CO2 de 5mmHg, pendant deux blocs de 2 minutes). La RCV a été calculée comme étant le % de changement du signal de débit sanguin cérébral (% ∆CBF) par changement de mmHg dans le CO2 à la fin de l’expiration. Les données de vitesse d’onde de pouls (VOP) aortique ont été acquises à l’aide d’une série de contraste de phase cine encodée par la vitesse durant 60 phases cardiaques avec un encodage en vélocité de 180cm/s dans le plan. La VOP dans l'arcade aortique a été calculée entre l'aorte ascendante et descendante. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS. Résultats: Un test de modération contrôlant pour l’âge et le volume des hyperintensités de la matière blanche a révélé un effet direct significatif de la VOP sur la RCV (β = 1,630, IC à 95% [.654, 2,607), ainsi que de la VOP sur la FE (β = -. 998, IC 95% [-1,697, -,299]). Le sexe a modéré la relation entre VOP et RCV (β = -1,013, IC 95% [-1,610, -,4169]), et VOP et FE (β = .447, IC 95% [.020, .875]). En outre, il existait un effet significatif de l’HCT sur les différences de sexe observées dans l’effet de modération (VOP * SEXE) sur la FE (β = -0,7680, SE = 0,3639, IC 95% [-1,5047, -0,0314], p = 0,0414). Conclusion: Nos résultats indiquent que les relations entre la VOP, la RCV et la FE sont complexes et que le sexe et l’HCT modulentces relations. L’influence des variations hormonales (p. ex. la ménopause) sur ces relations devrait être étudiée dans le futur et pourrait permettre de personnaliser les stratégies de prévention des MCV. / Introduction: It is well established that sex differences exist in the manifestation of vascular, cerebrovascular and cardiovascular disease. Arterial stiffness (AS), an independent predictor of cardiovascular disease (CVD), has been associated with changes in cerebrovascular reactivity (CVR) and cognitive decline in aging. Specifically, older adults with increased AS show a steeper decline on executive function (EF) tasks. Decreased EF is also linked with reduction in CVR among older adults. Interestingly, the relationship between AS and CVR is more complex, where some works show decreased CVR with increased AS, and others demonstrate preserved CVR with higher AS. In addition, recent work suggests that measurements of AS may be affected by differences in the concentration of hematocrit (HCT). Here, we investigated the possible role of sex and HCT on these hemodynamic relationships. Methods: Acquisitions were completed in 48 healthy older adults (31 females, 63 ± 5 years) on a 3T MRI. Pseudo-continuous arterial spin labeling using dual-echo readouts were collected during a hypercapnia challenge (5mmHg CO2 change, during two, 2 min blocks). CVR was calculated as the %∆CBF signal per mmHg change in end-tidal CO2. Aortic PWV data was acquired using a cine phase contrast velocity encoded series during 60 cardiac phases with a velocity encoding of 180cm/s through plane. PWV in the aortic arch was computed between ascending and descending aorta. Statistical analyses were done using SPSS. Results: A moderation model test controlling for age and white matter hyperintensity volume revealed a significant direct effect of PWV on CVR (β=1.630, 95% CI [.654, 2.607), as well as PWV on EF (β=-.998, 95% CI [-1.697, -.299]). Sex moderated the relationship between PWV and CVR (β=-1.013, 95% CI [-1.610, -.4169]), and PWV and EF (β=.447, 95% CI [.020, .875]). In addition, there was a significant effect of HCT on the sex differences observed in the moderation effect (PWV*SEX) on EF (β=-0.7680, SE = 0.3639 ,95% CI [-1.5047, -0.0314], p=0.0414). Conclusion: Together, our results indicate that the relationships between PWV, CVR and EF is complex and in part mediated by sex and HCT. Future work should investigate the role of hormone variations (e.g., menopause) on these relationships to better personalize CVD prevention strategies.

No description available.