Les protéines APOBEC3 (A3A-A3H) catalysent la désamination des cytidines (C) présentes sur l'ADN simple brin en thymidine (T). Cette activité cytidines désaminase a initialement été décrite comme impliquée dans la restriction des rétrovirus et de certains virus à ADN par leur capacité à induire de nombreuses mutations C->T, ou hypermutations, sur les génomes viraux. Il apparait néanmoins que leur activité n'est pas restreinte aux génomes viraux et que certaines A3 peuvent induire des mutations sur l'ADN mitochondrial (A3A, C, F, G et H) et nucléaire (A3A et A3B). Ainsi, l'impact somatique des A3 est désormais établi dans la formation de certains cancers, dont la majorité des mutations, portent signatures des APOBEC3. Aux vues de ces observations, nous nous sommes intéressés à la façon dont sont régulées ces enzymes dans le contexte du stress cellulaire viro-induit ou endogène. La première partie de nos travaux a porté sur la protéine A3DE, seul membre de la famille APOBEC3 ne possédant pas d'activité cytidine désaminase. De façon intéressante, il apparait qu'A3DE est surexprimée dans les cirrhoses infectées par le VHB, VHC ou co-infectées par le VHC et le VHB. Nous avons pu mettre en évidence qu'A3DE interagit et module l'activité d'A3F et d'A3G, deux cytidines désaminases exprimées dans le foie et impliquées dans la restriction du VHB. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la caractérisation du potentiel génotoxique de la protéine A3B. Cette protéine, de par sa localisation strictement nucléaire, constitue la seule A3 à double domaine n'interagissant pas avec A3DE. Contrairement à A3A, A3B est faiblement active sur l’ADN nucléaire et n’induit pas de cassures de l’ADN double brin. Nous avons pu mettre en évidence par mutagénèse les régions de la protéine impliquées dans l’atténuation de la génotoxicité d’A3B par rapport à A3A et que cette atténuation est conservée chez les primates. Enfin, nous avons étudié le rôle et la régulation d’A3A dans le catabolisme. Nous avons mis en évidence que l’ADN mitochondrial cytoplasmique (ADNcymt) active la voie RIG-I/ARN polymérase III ce qui a pour effet d’induire la production d’IFN qui va activer l’expression d’A3A. A3A va ainsi jouer un rôle dans le catabolisme de l’ADNcymt et contribue à l'élimination de cette source de stress cellulaire, mais occasionnant par la même des dommages sur l’ADN nucléaire. Les A3 sont des enzymes fondamentales de la défense immunitaire innée et du catabolisme de l’ADN. Nous montrons qu’A3DE a pour fonction de moduler l’activité d’A3F et d’A3G tandis qu’A3B, possède un phénotype atténué chez tous les primates et s’avère moins génotoxique que’A3A. Cette dernière participe à la dégradation de l’ADN cytoplasmique, limitant ainsi l’inflammation. Néanmoins, A3A peut s’avérer dangereuse pour l’intégrité génomique et contribuer à l’émergence de cancers, notamment en cas d’inflammation chronique. / APOBEC3 proteins (A3A-A3H) catalyse the deamination of cytosine (C) to thymidine (T) on single stranded DNA. This activity, called cytidine deaminase, has initially been described as a mechanism involved in restriction against retroviruses and DNA viruses by massively inducing C->T mutations on viral genome : this phenomenon is called "hypermutations". Nevertheless, this activity is not virus-specific and some A3 can induce mutations on mitochondrial DNA (A3A, C, F, G, H) and nuclear DNA (A3A and A3B). Thus, the impact of those proteins on cancer formation is now established in cancers where mutations mostly show an APOBEC3 signature. In view of those considerations, we decided to study how those enzymes are regulated in the context of a viral cellular stress or an endogenous cellular stress. The first part of our work is focused on A3DE, the only APOBEC3 lacking a cytidine deaminase activity. Interestingly, A3DE is upregulated in cirrhotic livers infected by HBV, HCV or coinfected with HBV & HCV. We show that A3DE inhibits A3F & A3G activity by interacting with those HBV restriction involved A3. Then, we studied the attributes of the genotoxicity potential of A3B. This protein, by his strictly nuclear localization, constitutes the only double domain A3 which is not regulated by A3DE. Unlike A3A, A3B is weakly active on nuclear DNA and does not induce double strand breaks. We determine by directed mutagenesis the clusters of A3B involved in genotoxicity attenuation compared with A3A. We also show that this attenuation is conserved among primates. Finally, we investigated the role and regulation of A3A in the context of DNA catabolism. We proved that mitochondrial cytoplasmic DNA (mtcyDNA) triggers the RIG-I/DNA polymerase III pathway, which induces IFN production leading to A3A expression. So A3A will be involved in mtcyDNA catabolism and contribute to the clearance of this stress signal, but will also induce double strand breaks on nuclear DNA. A3 are major enzymes of the innate immune response and DNA catabolism. We show that A3DE modulates A3F and A3G activity while A3B is attenuated among primates and is less genotoxic than A3A. A3A participates to cytoplasmic DNA catabolism and limits inflammation. Nevertheless, A3A could be dangerous for the genomic integrity and contributes to cancer, especially in cases of chronic inflammation.

Ce travail avait pour objectif, de caractériser le poids des infections au cours de la grossesse et d’étudier la construction de l’immunité anti-PfEMP1 chez le jeune enfant. La première partie, aborde la conséquence des infections et l’efficacité des traitements chez la mère. Cette étude réalisée sur la cohorte de femmes d’une étude prospective au Bénin, a démontré l’impact des infections à bas bruit sur le taux d’hémoglobine maternel et le faible poids de l’enfant. Le TPI-SP, a montré les limites quant à sa capacité à débarrasser les femmes enceintes infectées au moment du traitement de leur parasite. Nos résultats soutiennent davantage la nécessité de trouver des moyens alternatifs de prévention qui offrent une meilleure couverture de la grossesse. La deuxième partie aborde la construction de l’immunité anti-PfEMP1 dans la première année de vie chez l’enfant. Un résultat majeur de cette étude est la démonstration que l’acquisition des anticorps contre les PfEMP1 associés aux complications du paludisme est dépendante des infections patentes de l’enfant. La troisième partie aborde les phénotypes des parasites responsables de diverses formes cliniques du paludisme chez l’enfant Africain âgé de 0 à 5 ans. Cette étude a permis de mettre en évidence un marqueur de mauvais pronostic du paludisme cérébral. Sur un deuxième volet, nous avions montré que les isolats adhérant faiblement à ICAM-1, transcrivent fortement les gènes codant pour les PfEMP1 contenant des motifs DC8. Ces résultats soulèvent la question du rôle de EPCR dans la physiopathologie du neuropaludisme. Le travail développé dans cette thèse a permis de décrire pour la première fois la construction de l’immunité anti-PfEMP1 dans la première année de vie, de mettre à jour les connaissances sur la physiopathologie du paludisme cérébral chez le jeune enfant et de dégager des pistes à explorer prioritairement dans la perspective du développement d'un vaccin contre les formes graves du paludisme. / This work aimed to characterize the burden of P. falciparum infections during pregnancy and to study the construction of the anti-PfEMP1 immunity in the early life. The first part discusses the consequence of infection and the effectiveness of treatments in the mother. This study on the cohort of women from a prospective study in Benin, demonstrated the impact of infections with low parasitemia on the maternal hemoglobin and low weight of the child. IPT-SP, has shown the limits of its ability to rid infected pregnant women in the processing of their parasite. Our results further support the need to find alternative means of prevention that provide better coverage of pregnancy. The second part treated the construction of the anti-PfEMP1 immunity in the first year of life in children. A major finding of this study is the demonstration that the acquisition of antibodies against the PfEMP1 associated with complications of malaria depends on patentes infections in children. The third part studies parasites phenotypes responsible of various clinical forms of malaria in African children aged 0-5 years. This study allowed finding a marker of poor prognosis of cerebral malaria. On a second component, we showed that isolates bind to ICAM-1, highly transcribe the genes encoding PfEMP1 containing DC8. These results raise the question of the role of EPCR in the pathophysiology of cerebral malaria. The work developed in this thesis has allowed describing for the first time the construction of the anti-PfEMP1 immunity in the first year of life, to update knowledge on the pathophysiology of cerebral malaria in young children and identify Options to be primarily from the perspective of developing a vaccine against severe forms of malaria.

Les histones désacétylases de type 2 (HD2) ont été caractérisées chez le tabac comme étant des régulateurs négatifs de la mort cellulaire associée à la réponse hypersensible induite par la cryptogéine, un éliciteur protéique.Les principaux objectifs de cette thèse sont d’accroître nos connaissances générales sur les HD2 et de caractériser leur rôle dans la voie de signalisation induite par la cryptogéine.Nous nous sommes tout d’abord intéressé à l’évolution des HD2 au sein des Viridiplantae et nous avons défini deux groupes de HD2. Nous nous sommes ensuite focalisés sur l’évolution des HD2 dans le genre Nicotiana. Nous avons identifié chez le tabac six gènes codant sept isoformes de HD2. Les quatre isoformes de HD2 de Gr1 seraient redondants fonctionnellement.Pour mieux comprendre le mode d’action des HD2 à l’échelle moléculaire et étant donné que nous n’avons pas pu détecter d’activité enzymatique chez les HD2, nous avons tenté d’identifier les gènes cibles et les partenaires protéiques potentiels des HD2.Des expériences de puces à ADN nous ont permis d’identifier des gènes régulés par la cryptogéine de manière HD2 dépendante, parmi lesquels ERF3 qui pourrait constituer un gène majeur impliqué dans l’initiation de la mort cellulaire.Des expériences de co-immunopurification combinées à des analyses par spectrométrie de masse nous ont permis d’identifier des partenaires protéiques des HD2 dont l’histone H4.De manière générale, les résultats obtenus au cours de cette thèse soulèvent la question de savoir si les HD2 possèdent une activité HDAC intrinsèque et nous ont permis de mieux comprendre le rôle des HD2 dans la signalisation nucléaire induite par la cryptogéine. / Type 2 histone deacetylases (HD2s) have been characterized in Nicotiana tabacum as negative regulators of hypersensitive response (HR)-associated cell death induced by cryptogein, a proteinaceous elicitor secreted by Phytophthora cryptogea.The main objectives of this thesis are to increase our general knowledge about HD2s and to characterize their role in the signaling pathway induced by cryptogein.We first examined the evolution of HD2s in green plants and defined two groups of HD2s. We then focused on the evolution of HD2s in the genus Nicotiana. Six genes coding seven isoforms of HD2s were identified in N. tabacum. The four Gr1 HD2 isoforms are functionally redundant in the response to salt stress.To better understand the mode of action of HD2s at the molecular level, and since we – as well as other research groups – were unable to detect any enzymatic activity from HD2s, we tried to identify target genes and potential protein partners of HD2s.Microarray experiments allowed us to identify genes that are regulated by cryptogein in a HD2-dependant fashion. Among these genes, ERF3, coding an ethylene-responsive factor, could be a major gene involved in the initiation of HR-associated cell death.Co-immunopurification experiments combined with mass spectrometry analyses permitted us to identify protein partners of HD2s such as histone H4.Globally, the results obtained during this thesis call into question whether HD2s do have an HDAC activity themselves, or are associated into complexes containing HDACs from the RDP3/HDA1 family. These results also permitted us to better understand the role of HD2s in the nuclear signaling pathway induced by cryptogein in tobacco.

La phospholipase A2 sécrétée de type IIA (sPLA2-IIA) est une protéine possédant une activité antibactérienne très élevée envers les bactéries à Gram positif. La mucoviscidose (MV) est une maladie génétique résultant de la mutation du gène Cftr. L'altération de la fonction du CFTR dans les poumons favorise la colonisation par des pathogènes bactériens, dont les plus retrouvés, S. aureus et P. aeruginosa, colonisent les voies aériennes de manière séquentielle: S. aureus est principalement retrouvé chez les jeunes patients et P. aeruginosa chez les adultes. Les mécanismes impliqués dans ce changement de prévalence restent cependant mal connus. Dans ce travail, nous démontrons que l'expression de la sPLA2-IIA est plus importante dans les poumons de patients MV que dans les poumons de patients non MV et augmente avec l'âge des patients. La sPLA2-IIA présente dans les expectorations de patients MV est capable de tuer spécifiquement S. aureus. L'utilisation de modèles animaux nous a permis de démontrer sa spécificité d'action contre S. aureus et l'induction de son expression par P. aeruginosa contribuant à l'élimination de S. aureus des voies respiratoires. Enfin, nous avons identifié les cellules épithéliales comme une source majeure de sPLA2-IIA chez les patients MV. Dans ces cellules, P. aeruginosa induit l'expression de la sPLA2-IIA par un mécanisme dépendant de l'injection de la toxine ExoS et du facteur de transcription KLF2. L'ensemble de ces résultats indique i) que la sPLA2-IIA induite par P. aeruginosa, participe à l'élimination de S. aureus dans les voies aériennes des patients MV et ii) qu'une bactérie élimine une autre bactérie en utilisant la défense de l'hôte. / The type IIA secretory phospholipase A2 (sPLA2-IIA) is a host defense protein endowed with antibacterial activity, especially against Gram positive bacteria. Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease due to mutations of Cftr gene. In the lungs, CFTR mutation favored bacterial colonization by bacterial pathogens, of which S. aureus and P. aeruginosa are the most isolated. These two bacterial species sequentially colonized airways of CF patients: S. aureus is predominant in young patients and P. aeruginosa in adults. But the mechanisms involved in this switch of bacterial prevalence are still unknown. In this work we showed that sPLA2-IIA levels were increased in lungs of CF patients compared to lungs of non-CF patients and that sPLA2-IIA levels increased with age of patients. sPLA2-IIA recovered from CF patients expectorations was active and killed specifically S. aureus. Using animal models of lung infection, we demonstrated the selectivity of sPLA2-IIA against S. aureus and that P. aeruginosa induced sPLA2-IIA expression, the latter contributed to S . aureus elimination from the airways. Finally, we identified epithelial cells as a major source of sPLA2-IIA in CF airways. In these cells, P. aeruginosa induced sPLA2-IIA expression through injection of ExoS toxin and activation of KLF2 transcription factor. Taken together, these results indicate that i) P. aeruginosa-induced sPLA2-IIA expression in CF airways participated to S. aureus elimination and ii) a bacteria eliminate another bacteria by manipulating host innate immunity.

Le VIH, comme tous les virus, nécessite la coopération de nombreuses protéines cellulaires pour réaliser son cycle viral. Néanmoins, un panel de protéines est spécifiquement dédié à la protection des cellules et ce, de façon autonome. Ces protéines sont nommées facteurs de restriction. Jusqu’à présent, un grand nombre de protéines ayant une action antivirale plus ou moins importante contre le VIH a été identifié. Seules quelques-Unes sont bien étudiées telles que APOBEC3G, Tétherine, TRIM5α ou SamHD1. Toutefois, ces facteurs de restriction ne permettent pas à eux seuls d’expliquer la permissivité de tous les types cellulaires. Notre étude a donc pour objet la découverte de nouvelles protéines agissant contre le VIH. Parmi un grand nombre de candidats, nous avons identifié une famille de protéines agissant contre le VIH : les IFITMs. Il a été précédemment décrit que l’expression des IFITMs protège les cellules de l’infection par le VIH mais aussi par de nombreux autres virus, filovirus, coronavirus, flavivirus ou encore paramyxovirus. Nous décrivons ici un nouveau mécanisme antiviral mis en place par les IFITMs. L’expression des IFITMs dans les cellules productrices de virus affecte la production de particules infectieuses. D’une part, moins de particules sont produites et d’autre part les particules sont moins infectieuses. Nous nous sommes focalisés sur le défaut d’infection et celui-Ci corrèle avec l’incorporation des IFITMs à la membrane des virions. Les virus produits et portant les IFITMs présentent un défaut lors du processus d’entrée dans la cellule cible au cours de l’étape de fusion. Ceci n’est pas dû à un défaut d’incorporation de l’enveloppe virale, mais le mécanisme précis n’est pas encore compris. Il apparaît donc que les IFITMs peuvent jouer un double rôle restrictif, protégeant les cellules où ils sont exprimés et diminuant la production de particules infectieuses. / HIV, as all viruses, hijacks the cellular machinery to its benefits. Nevertheless, a range of proteins protects cells by an autonomous way, they are called restriction factor and belong to a system called “the intrinsic immunity”. Up to now, a certain number of cellular proteins, most of which belong to this defense system, have been described to be more or less detrimental for HIV replication, as for example, APOBEC3G, Tetherin, TRIM5α and SamHD1. Given that a large number of cellular restriction factors are likely to be discovered, we started to screen to look for new ones. Among a lot of candidates, we have identified a family of proteins interfering with HIV: the IFITMs. Previously, studies described IFITMs as proteins protecting cell against viral entry and fighting a lot of viruses, including HIV. In this thesis, we described a new antiviral mechanism mediated by IFITMs against retroviruses. When IFITMs are expressed in cells producing new virions, there is a high defect of infectious particle release due to a defect of particle release and a defect of the infectivity of particles. We focus on the intrinsic defect of infectivity and we show that particles cannot anymore enter into target cells and this observation is correlated with the incorporation of IFITMs in viral membranes. The defect is located at the fusion step and is not explained by a defect of envelope incorporation.To conclude, IFITMs have a double restrictive effect, protecting cells from incoming viruses and decreasing the production of infectious particles.

Dans une ère où les moustiques modifiés commencent à être utilisés ou envisagés pour contrôler les épidémies de Dengue ou malaria, le manque de connaissance sur l’immunité des insectes vecteurs envers certains pathogènes se fait cruellement ressentir. Pourtant la possibilité de changements de vecteurs, dû à un changement de leur immunité, provoquée par l’Homme est réelle. Pour déterminer la contribution de l’immunité dans différents compartiments du vecteur contre divers pathogènes avons étudié la réponse antivirale dans la première barrière de transmission chez le moustique vecteur de la malaria après une infection par un repas sanguin. Nous montrons que les réponses antivirales sont différentes entre compartiments, et proposons un modèle où des interactions tripartites entre le virus, l’immunité du moustique et la flore entérique interagissent pour contrôler l’infection précoce du moustique après le repas sanguin. De façon surprenante, nous avons également montré que la voie de l’ARN interférence n’a pas d’effet antiviral dans ce compartiment. Nous suggérons que cette voie est utilisée par le parasite Plasmodium pour détourner la réponse antiparasitaire médiée par Toll, grâce à un facteur de virulence de nature ARN double brin. Nous avons également montré que des biais expérimentaux lors de l’infection des insectes ont conduit à l’élaboration d’un dogme disant que la voie de l’ARN interférence est la voie antivirale principale des insectes, mais nos resultats suggèrent que malgré l’importance de cette voie pour controler l’intensité de la réplication virale lors de l’infection disséminée, cette voie n’a aucune fonction antivirale lors de l’infection initiale du tube digestif. Néanmoins, le séquençage des produits de cette voie permet d’assembler de-novo des génomes de virus commensaux. Les résultats de ces travaux montrent très clairement qu’il faut évaluer le rôle et l’impact de toute modification d’insectes vecteurs pour plusieurs classes de pathogènes. Cela ouvre également de nombreux nouveaux champs de recherches et pose de nombreuses nouvelles questions. / In an era where modified mosquitoes are starting to be used in nature for controlling malaria and Dengue, lack of knowledge about immunity of mosquito vectors to some pathogen classes are becoming more evident. The risks for human-provoked vector shifts of pathogens transmission have not been examined. To fill these gaps, we assessed the antiviral immunity of the malaria vector, Anopheles gambiae, in the strongest mosquito bottleneck for pathogens, the midgut infection barrier after an infective bloodmeal. This work shows that the antiviral responses are different and highly compartmentalized between the midgut and systemic immunity. We propose a model where tripartite interactions between virus, mosquito immunity and enteric flora control early arboviral infection in the midgut. Surprisingly, we showed that while the siRNA pathway had no evident anti-arbovirus activity in the midgut, it was used by Plasmodium to evade mosquito immunity. A virus-like elicitor of double strand RNA nature is transferred from the parasite at the ookinete stage to the mosquito midgut cells, resulting in a shift of immune balance from anti-parasite response to an antiviral-like response. Importantly, our work shows that biases in experimental infection methods led to the misconstruction of a dogma stating that siRNA is the main antiviral pathways in insects, at least in the midgut compartment. And that the use of the pathway products can be successfully used to de-novo assemble previously unknown viruses from the virome. This work indicates that immune modifications in vectors need to be evaluated for changes of vectorial competence to different pathogens. It also opens numerous avenues of research and raises a lot of interesting questions that will need to be investigated in the future.

La SUMOylation est une modification post-traductionnelle réversible permettant de diversifier les fonctions de centaines de substrats. Elle est impliquée dans des processus essentiels à la cellule et à l'organisme, tels que la réparation de l'ADN, la mitose, la transcription. A l'aide de modèles murins génétiquement modifiés déficients pour l'unique enzyme E2 de SUMOylation, UBC9, nous avons caractérisé les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur l'immunité innée et l'oncogenèse.Nous révélons un rôle majeur de la SUMOylation dans la régulation négative du gène codant pour l'IFN- . La dérégulation de ce gène par l'absence d'Ubc9 a des conséquences importantes sur l'immunité innée, avec une augmentation de l'expression du programme transcriptionnel inflammatoire, une hypersensibilité au choc endotoxique, et une protection contre les infections virales. L'étude du profil chromatinien de SUMO autour du gène Ifnb1 a révélé trois nouveaux domaines à potentiel régulateur. Enfin, la SUMOylation régule l'expression de rétrovirus endogènes, potentiellement déclencheurs d'une réponse interféron.Le second axe de recherche a permis de caractériser les conséquences de la réduction de la SUMOylation sur la transformation cellulaire et l'oncogenèse colorectale. Nous montrons une sensibilité accrue des cellules transformées à la perte de SUMOylation comparées aux cellules primaires. De plus, les souris hétérozygotes pour Ubc9 présentent une réduction du nombre de polypes intestinaux dans un modèle d'oncogenèse colorectale.Ces résultats permettent d'affiner nos connaissances sur le rôle de la SUMOylation dans l'oncogenèse et l'immunité innée. / SUMOylation is a reversible post-translational modification modifying the functions of hundreds ofproteins. It is implicated in essential cellular and organismal processes, such as nuclear shuttling, DNArepair, mitosis, transcription. Using genetically modified models, deficient for the uniqueSUMOylation E2 enzyme UBC9, we characterized the consequences of a decrease in globalSUMOylation in two processes: innate immunity and oncogenesis.We reveal a major role for SUMOylation in the negative regulation of the gene coding for IFN-.Deregulation of this gene in the absence of Ubc9 has dramatic consequences on innate immunity, withincreased inflammatory transcriptional program expression, endotoxic shock hypersensitivity, andprotection against viral infection. Chromatin binding profile analysis of SUMO surrounding the Ifnb1gene revealed three new putative regulatory domains. Finally, SUMOylation regulates endogenousretroviruses expression, potential triggers for interferon response.Our second research axis allowed the characterization of the consequences of global SUMOylationdecrease on cellular transformation and colorectal oncogenesis. Our results show increased sensitivityof transformed cells to SUMOylation loss, when compared to primary cells. Furthermore, decreasingUBC9 levels by half causes a two-fold decrease in intestinal polyp numbers developing in the colon ofmice, in a chemically-induced model of colorectal oncogenesis.Altogether, these results helped increasing our knowledge of the role of SUMOylation in majorcellular processes implicated in oncogenesis and innate immunity.

Les cellules dendritiques, principales cellules présentatrices d’antigène, jouent un rôle essentiel dans l’induction de la réponse immunitaire antitumorale. Elles présentent donc un grand intérêt dans l’immunothérapie des cancers. Cependant, les résultats des essais cliniques basés sur l’utilisation des cellules dendritiques comme vaccins antitumoraux ont été relativement décevants. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à une propriété non-conventionnelle des cellules dendritiques: leur capacité à tuer directement les cellules cancéreuses. Nous avons montré chez la souris que les LPS peuvent induire l’activité cytotoxique des cellules dendritiques et que cette toxicité est médiée par le monoxyde d’azote et ses composés métaboliques secondaires tels que les peroxynitrites. De plus, ces cellules dendritiques cytotoxiques sont capables après avoir tué les cellules tumorales de présenter les antigènes tumoraux et d’activer des lymphocytes T spécifiques. Enfin, des travaux préliminaires suggèrent que ces mêmes cellules dendritiques cytotoxiques pourraient aussi négativement moduler les lymphocytes T régulateurs, principaux obstacles à la réponse immunitaire anti tumorale. Ainsi, ces cellules dendritiques pourraient réguler la réponse immunitaire anti tumorale à différents niveaux. Nous avons également montré qu’il était possible de générer in vitro des cellules dendritiques cytotoxiques humaines à partir de donneurs sains mais également à partir de patients atteints de cancer. Comme chez la souris, le mécanisme utilisé par ces cellules dendritiques pour tuer les cellules cancéreuses implique la production de peroxynitrites. L’activation des cellules dendritiques afin d’augmenter leur potentiel cytotoxique antitumoral pourra contribuer au développement de nouvelles stratégies en immunothérapie des cancers. / The dendritic cells, principal antigen presenting cells, play a crucial role in the initiation and regulation of the immune response against tumor. These cells are currently used in many anti-cancer immunotherapeutic protocols. However, the results of clinical trials using dendritic cell-based vaccines have often been disappointed. In this work, we studied the non-conventional direct tumor killing activity of dendritic cells. We showed in a mouse model that LPS can induce a dendritic cell cytotoxic activity against tumoral cells by producing oxide nitric and peroxynitrites. Moreover, after killing, these dendritic cells are able to present tumor antigens to specific T cells and activate them. Our Preliminary data also suggested that killer dendritic cells can negatively modulate regulatory T cells, major inhibitors of the antitumoral immune response. Thus, while targeting the tumors directly, cytotoxic dendritic cells have a strong potential to direct the antitumoral immune responses and to dampen immunosuppression. We have already shown that the human killer dendritic cells can be generated from monocytes of healthy donors as well as cancer patients. Similarly to mouse dendritic cells, the ex vivo generated human cytotoxic dendritic cells kill tumor cells via peroxynitrites. Taken together, herein presented data are very promising and killer antigen presenting cells can potencially be exploited to develop new efficient immunotherapeutic strategies against cancer.

La question de la responsabilité du salarié demeure essentielle encore aujourd'hui. En raison de la subordination qui caractérise le travail salarié, des aménagements semblent nécessaires pour organiser les rapports que le travailleur entretient avec l'employeur et les tiers. Deux logiques président à la responsabilité du salarié. Une logique de protection d'abord, qui permet de soustraire le salarié du droit commun. L'ordonnancement d'une protection s'analyse en un impératif dont la finalité est de rétablir le déséquilibre inhérent au contrat de travail. L'effectivité de cet impératif se traduit avec force par l'octroi d'une immunité d'origine légale et jurisprudentielle. Cette protection ne se veut pas absolue pour autant. Certains comportements justifient la réapparition du droit commun et la sanction du salarié du point de vue pénal et civil. Sa protection suscite alors une question : qu'advient-il de l'indemnisation des dommages qu'il aura causés à l'occasion de son travail ? Dans un premier temps, cette logique de protection semble mal s'articuler avec l'indemnisation de la victime. En écartant l'application du droit commun, on prive en effet la victime d'un débiteur. C'est sans compter sur la diversité des mécanismes offerts par le droit positif et qui assurent l'efficacité de la logique indemnitaire. Efficace, elle n'est pas infaillible et présente des limites qui ne pourront pas toujours être corrigés et conduiront à priver d'indemnisation la victime du salarié. / The matter of employee's liability still remains essential. Because of the subordination underlying paid labor, some adjustments seem necessary to set up the worker's relationship with his employer and a third party. Two main ideas rule the worker's liability. First, a protectionist point of view, allowing the employee to shield him from common-law. Organizing the worker's protection is commanding and its goal is to bring in balance the work contract. To be effective, this shield needs to have immunity through a legal source and a case law. This protection, however, isn't unerring. Some behaviors justify the reappearance of common law and the penal and civil sanction of the employee. Second, this protection gives rise to a question: what about compensating the damages the employee may have caused while working. First of all, this protectionist's logic doesn't seem to function well. By ignoring the common law, we rob the victim of a debtor. Let's not forget about the vast diversity of techniques that the law offers, which also provides efficient reparation. Efficient though, this kind of logic is not absolute, it has its limitations that we won't be able to adjust, and these limitations will leave the victim with no compensation.

Les systèmes de communication à bord de certains navires ou véhicules terrestres peuvent être très nombreux. Il en résulte des architectures de systèmes rayonnants particulièrement élaborées. La compacité de ces systèmes et leur compatibilité radioélectrique représentent des enjeux importants. Dans le cadre du projet SAMCOM, les partenaires de projet s'attachent à exploiter l'avantage des parois porteuses en composite en termes d’intégration des antennes en paroi et de découplage électromagnétique entre éléments rayonnants. Cette thèse porte essentiellement sur deux volets. La première partie porte sur la question d'intégration des antennes en paroi. Il s'agit pour l'essentiel de s'assurer que les caractéristiques de fonctionnement intrinsèque de l'antenne associée à la paroi puissent être maintenues lorsque celle-ci est fixée sur une paroi composite. Le second volet de cette thèse concerne le découplage d'antennes associées à une même paroi composite. Il s'agit de rechercher les moyens qui permettraient d'augmenter les performances de découplage entre antennes et par conséquent de limiter l’espacement entre elles. Les solutions d'intégration examinées dans la thèse concernent la mise en oeuvre de matériaux de type ferrite, d’absorbants ou encore l’utilisation de surfaces haute impédance (SHI). Dans le premier cas, nous nous sommes attachés à optimiser la localisation de ferrites de sorte à minimiser leur volume pour des questions de coût et de poids. Les surface artificielles de type SHI ont été examinées et une procédure de dimensionnement adaptée à la paroi composite de la surface SHI a été élaborée. Nous abordons ensuite les solutions de découplage d'antennes hébergées sur une même paroi composite. La première solution de découplage étudiée concerne l'utilisation d'absorbants électromagnétiques. Nous montrons qu'il s'agit d'une solution très adaptée si nous disposons d’un absorbant dont le contraste d’impédance avec l’onde incidente est faible sur toute la bande de fréquence sous peine de subir les effets de bord. La deuxième solution envisagée concerne les surfaces à bande interdite électromagnétique (BIE). Nous montrons en particulier qu’une surface de type BIE peut présenter d’excellentes performances de découplage si toutefois cette surface est adaptée suivant sa hauteur. Une partie importante de ce travail a été consacrée à l'évaluation de solutions de découplages originales basées sur l'emploi d'une simple tige conductrice cylindrique puis d'un ensemble de tiges cylindriques. Nous montrons en particulier qu'une simple tige peut apporter un découplage significatif en bande étroite tandis qu'une forêt de tige contribue à assurer un découplage sur une plus large bande de fréquence. / Communication systems on board modern military ships or land vehicles can be numerous. This results in particularly developed radiating systems. The compacity of these systems and radio compatibility are major challenges. Under the Samcom project, the project partners are working to exploit the advantage of composite structural walls in terms of integration of antennas wall and electromagnetic decoupling between radiating elements. This thesis focuses on two parts. The first part consists in the study of integration of antennas on wall made up of composite materials. This is essentially to ensure that the operating characteristics of the antenna associated with the supporting structure can be maintained when it is fixed to a composite wall. The second part of this thesis is related to antenna decoupling mounted on the same ground plane. The aim is to find techniques to reduce antenna coupling and thus the separation between them. Integration solutions examined in the thesis concern the implementation of ferrite materials, absorbent and high impedance surfaces. In the first case, we attempted to optimize the location of ferrites so as to minimize their volume, thus saving cost and weight. Artificial higher impedance surface (HIS) have been examined and a design procedure adapted to the wall of the composite of the SHI surface has been developed. We then discuss on the solutions of antenna decoupling on a composite wall. The first decoupling solution investigated concerns the use of electromagnetic absorbers. We show that this is a very suitable solution if we have an absorbent whose impedance contrasts with that of the incidence wave is weak on full band frequency under penalty of sides effects. The second option concerns the surfaces electromagnetic bandgap. To ensure adequate decoupling performance, BIE surface must be adjusted in height. An important part of this work is dedicated to the assessment of some innovative decoupling solutions based on the use of a single cylindrical conducting rod. Indeed, we show on the one hand a single rod can lead to significant decoupling in a narrow band while on the other hand, a set of cylindrical rods contribute to ensure a rather broadband decoupling.