Thesis (Ph.D.)--University of Alberta, 2009. / A thesis submitted to the Faculty of Graduate Studies and Research in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Experimental Surgery, Department of Surgery. Title from pdf file main screen (viewed on August 29, 2009). Includes bibliographical references.

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Introdução: A não adesão aos imunossupressores no transplante renal constitui uma importante barreira à obtenção dos resultados terapêuticos e manutenção do enxerto. Estudar a não adesão indica a real extensão deste comportamento e seus fatores de risco, sendo possível planejar estratégias de intervenção. Objetivos: Avaliar a prevalência da não adesão ao tratamento imunossupressor e verificar seus fatores de risco em uma amostra de pacientes transplantados renais. Metodologia: Estudo transversal realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre com pacientes transplantados renais adultos com pelo menos um ano de transplante, selecionados e incluídos entre março e novembro de 2010 durante o atendimento ambulatorial. Não adesão aos imunossupressores foi aferida utilizando os métodos autorrelato, dispensação dos imunossupressores, níveis sanguíneos dos imunossupressores e uma combinação dos métodos autorrelato e dispensação. Verificou-se a associação de não adesão com variáveis demográficas e clínicas. Análises estatísticas com Qui-Quadrado, Teste t, Mann-Whitney, Kappa e modelo linear generalizado por distribuição Normal e de Poisson. Levados à análise multivariada para cálculo da razão de prevalência (RP), variáveis com p≤0,15 na análise univariada. Consideraram-se significativos valores de p<0,05. Resultados: Estudou-se 288 pacientes com prevalência de não adesão de 61,8% no autorrelato; 58,7% na dispensação; 29% nos níveis; e 37,4% na adesão combinada. Associações significativas foram encontradas entre não adesão e paciente não branco e idade mais jovem no método autorrelato; paciente em atividade laboral, em uso de tacrolimus e níveis de imunossupressores mais baixos na dispensação; receptor de doador vivo e tempo maior de transplante nos níveis; paciente não branco, idade mais jovem e níveis de imunossupressores mais baixos na adesão combinada. Pela análise multivariada, no método autorrelato etnia branca (RP=0,81) e ano adicional de idade (RP=0,986) foram identificados como fatores de proteção para prevalência de não adesão. Na análise pelos métodos da dispensação, níveis e adesão combinada a RP para não adesão foi significativamente maior em paciente em uso de tacrolimus (RP=1,347), receptor de doador vivo (RP=1,166) e etnia não branca (RP=1,39) respectivamente. Conclusão: Encontrou-se alta prevalência de não adesão e um risco maior para comportamento não aderente aos imunossupressores em pacientes mais jovens, de etnia não branca, em uso do imunossupressor tacrolimus e receptor de doador vivo. / Introduction: Non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant is an obstacle to achieving an optimal allograft performance. The study of non-adherence may indicate the true extent of this behavior and its risk factors, to plan intervention strategies. Objective: To evaluate the prevalence and risk factors of non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant recipient. Methodology: Cross-sectional study performed at Hospital de Clínicas de Porto Alegre with adult kidney transplant patients with at least one year of transplantation, selected and included between March and November 2010 on outpatient care. Non-adherence to immunosuppressants was assessed by self-report, dispensing of immunosuppressive, immunosuppressant blood levels and a combination of self-report and dispensing methods. An association of non-adherence with socio-demographic and clinical variables was verified. Statistical analysis used Chi-Square test, Student’s t-test, Mann-Whitney, Kappa, and generalized linear model for Poisson and normal distribution to calculate the Prevalence Ratio (PR). Including in multivariate analysis variables with p ≤ 0.15 in the univariate analysis. Values of p < 0.05 were considered significant. Results: We studied 288 patients with non-adherence prevalence of 61.8% in self-report, 58.7% in the dispensation; 29% in the immunosuppressant blood levels, and 37.4% in the combined method. Significant associations were found of nom-adherence and: non-white and younger (self-report); activity working, tacrolimus-treated and lower immunosuppressant levels patients (dispensation); recipients living donor transplants and higher time after transplantation (blood levels); patient non-white, younger and lower immunosuppressive levels (combined method). On multivariate analysis, in the method self-reported, white (PR = 0.81) and additional year of age (PR = 0.986) were identified as protective factors for the prevalence of non-adherence. In the methods of dispensing, blood levels and combined method the PR for non-adherence was statistically significantly higher in patients using tacrolimus (PR = 1.347), recipient of living donor transplant (PR = 1.166) and non-white (PR = 1.39) respectively. Conclusion: High prevalence of non-adhesion with higher risk in younger, non-white, and live donor recipient patients was found.

Introdução: A não adesão aos imunossupressores no transplante renal constitui uma importante barreira à obtenção dos resultados terapêuticos e manutenção do enxerto. Estudar a não adesão indica a real extensão deste comportamento e seus fatores de risco, sendo possível planejar estratégias de intervenção. Objetivos: Avaliar a prevalência da não adesão ao tratamento imunossupressor e verificar seus fatores de risco em uma amostra de pacientes transplantados renais. Metodologia: Estudo transversal realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre com pacientes transplantados renais adultos com pelo menos um ano de transplante, selecionados e incluídos entre março e novembro de 2010 durante o atendimento ambulatorial. Não adesão aos imunossupressores foi aferida utilizando os métodos autorrelato, dispensação dos imunossupressores, níveis sanguíneos dos imunossupressores e uma combinação dos métodos autorrelato e dispensação. Verificou-se a associação de não adesão com variáveis demográficas e clínicas. Análises estatísticas com Qui-Quadrado, Teste t, Mann-Whitney, Kappa e modelo linear generalizado por distribuição Normal e de Poisson. Levados à análise multivariada para cálculo da razão de prevalência (RP), variáveis com p≤0,15 na análise univariada. Consideraram-se significativos valores de p<0,05. Resultados: Estudou-se 288 pacientes com prevalência de não adesão de 61,8% no autorrelato; 58,7% na dispensação; 29% nos níveis; e 37,4% na adesão combinada. Associações significativas foram encontradas entre não adesão e paciente não branco e idade mais jovem no método autorrelato; paciente em atividade laboral, em uso de tacrolimus e níveis de imunossupressores mais baixos na dispensação; receptor de doador vivo e tempo maior de transplante nos níveis; paciente não branco, idade mais jovem e níveis de imunossupressores mais baixos na adesão combinada. Pela análise multivariada, no método autorrelato etnia branca (RP=0,81) e ano adicional de idade (RP=0,986) foram identificados como fatores de proteção para prevalência de não adesão. Na análise pelos métodos da dispensação, níveis e adesão combinada a RP para não adesão foi significativamente maior em paciente em uso de tacrolimus (RP=1,347), receptor de doador vivo (RP=1,166) e etnia não branca (RP=1,39) respectivamente. Conclusão: Encontrou-se alta prevalência de não adesão e um risco maior para comportamento não aderente aos imunossupressores em pacientes mais jovens, de etnia não branca, em uso do imunossupressor tacrolimus e receptor de doador vivo. / Introduction: Non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant is an obstacle to achieving an optimal allograft performance. The study of non-adherence may indicate the true extent of this behavior and its risk factors, to plan intervention strategies. Objective: To evaluate the prevalence and risk factors of non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant recipient. Methodology: Cross-sectional study performed at Hospital de Clínicas de Porto Alegre with adult kidney transplant patients with at least one year of transplantation, selected and included between March and November 2010 on outpatient care. Non-adherence to immunosuppressants was assessed by self-report, dispensing of immunosuppressive, immunosuppressant blood levels and a combination of self-report and dispensing methods. An association of non-adherence with socio-demographic and clinical variables was verified. Statistical analysis used Chi-Square test, Student’s t-test, Mann-Whitney, Kappa, and generalized linear model for Poisson and normal distribution to calculate the Prevalence Ratio (PR). Including in multivariate analysis variables with p ≤ 0.15 in the univariate analysis. Values of p < 0.05 were considered significant. Results: We studied 288 patients with non-adherence prevalence of 61.8% in self-report, 58.7% in the dispensation; 29% in the immunosuppressant blood levels, and 37.4% in the combined method. Significant associations were found of nom-adherence and: non-white and younger (self-report); activity working, tacrolimus-treated and lower immunosuppressant levels patients (dispensation); recipients living donor transplants and higher time after transplantation (blood levels); patient non-white, younger and lower immunosuppressive levels (combined method). On multivariate analysis, in the method self-reported, white (PR = 0.81) and additional year of age (PR = 0.986) were identified as protective factors for the prevalence of non-adherence. In the methods of dispensing, blood levels and combined method the PR for non-adherence was statistically significantly higher in patients using tacrolimus (PR = 1.347), recipient of living donor transplant (PR = 1.166) and non-white (PR = 1.39) respectively. Conclusion: High prevalence of non-adhesion with higher risk in younger, non-white, and live donor recipient patients was found.

Introdução: A não adesão aos imunossupressores no transplante renal constitui uma importante barreira à obtenção dos resultados terapêuticos e manutenção do enxerto. Estudar a não adesão indica a real extensão deste comportamento e seus fatores de risco, sendo possível planejar estratégias de intervenção. Objetivos: Avaliar a prevalência da não adesão ao tratamento imunossupressor e verificar seus fatores de risco em uma amostra de pacientes transplantados renais. Metodologia: Estudo transversal realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre com pacientes transplantados renais adultos com pelo menos um ano de transplante, selecionados e incluídos entre março e novembro de 2010 durante o atendimento ambulatorial. Não adesão aos imunossupressores foi aferida utilizando os métodos autorrelato, dispensação dos imunossupressores, níveis sanguíneos dos imunossupressores e uma combinação dos métodos autorrelato e dispensação. Verificou-se a associação de não adesão com variáveis demográficas e clínicas. Análises estatísticas com Qui-Quadrado, Teste t, Mann-Whitney, Kappa e modelo linear generalizado por distribuição Normal e de Poisson. Levados à análise multivariada para cálculo da razão de prevalência (RP), variáveis com p≤0,15 na análise univariada. Consideraram-se significativos valores de p<0,05. Resultados: Estudou-se 288 pacientes com prevalência de não adesão de 61,8% no autorrelato; 58,7% na dispensação; 29% nos níveis; e 37,4% na adesão combinada. Associações significativas foram encontradas entre não adesão e paciente não branco e idade mais jovem no método autorrelato; paciente em atividade laboral, em uso de tacrolimus e níveis de imunossupressores mais baixos na dispensação; receptor de doador vivo e tempo maior de transplante nos níveis; paciente não branco, idade mais jovem e níveis de imunossupressores mais baixos na adesão combinada. Pela análise multivariada, no método autorrelato etnia branca (RP=0,81) e ano adicional de idade (RP=0,986) foram identificados como fatores de proteção para prevalência de não adesão. Na análise pelos métodos da dispensação, níveis e adesão combinada a RP para não adesão foi significativamente maior em paciente em uso de tacrolimus (RP=1,347), receptor de doador vivo (RP=1,166) e etnia não branca (RP=1,39) respectivamente. Conclusão: Encontrou-se alta prevalência de não adesão e um risco maior para comportamento não aderente aos imunossupressores em pacientes mais jovens, de etnia não branca, em uso do imunossupressor tacrolimus e receptor de doador vivo. / Introduction: Non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant is an obstacle to achieving an optimal allograft performance. The study of non-adherence may indicate the true extent of this behavior and its risk factors, to plan intervention strategies. Objective: To evaluate the prevalence and risk factors of non-adherence to immunosuppressive treatment in renal transplant recipient. Methodology: Cross-sectional study performed at Hospital de Clínicas de Porto Alegre with adult kidney transplant patients with at least one year of transplantation, selected and included between March and November 2010 on outpatient care. Non-adherence to immunosuppressants was assessed by self-report, dispensing of immunosuppressive, immunosuppressant blood levels and a combination of self-report and dispensing methods. An association of non-adherence with socio-demographic and clinical variables was verified. Statistical analysis used Chi-Square test, Student’s t-test, Mann-Whitney, Kappa, and generalized linear model for Poisson and normal distribution to calculate the Prevalence Ratio (PR). Including in multivariate analysis variables with p ≤ 0.15 in the univariate analysis. Values of p < 0.05 were considered significant. Results: We studied 288 patients with non-adherence prevalence of 61.8% in self-report, 58.7% in the dispensation; 29% in the immunosuppressant blood levels, and 37.4% in the combined method. Significant associations were found of nom-adherence and: non-white and younger (self-report); activity working, tacrolimus-treated and lower immunosuppressant levels patients (dispensation); recipients living donor transplants and higher time after transplantation (blood levels); patient non-white, younger and lower immunosuppressive levels (combined method). On multivariate analysis, in the method self-reported, white (PR = 0.81) and additional year of age (PR = 0.986) were identified as protective factors for the prevalence of non-adherence. In the methods of dispensing, blood levels and combined method the PR for non-adherence was statistically significantly higher in patients using tacrolimus (PR = 1.347), recipient of living donor transplant (PR = 1.166) and non-white (PR = 1.39) respectively. Conclusion: High prevalence of non-adhesion with higher risk in younger, non-white, and live donor recipient patients was found.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-11-01T13:49:43Z No. of bitstreams: 1 elainedefreitascastroreis.pdf: 3548670 bytes, checksum: 46c9a924e7e08aa3c3e9f25546e3d941 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-12-15T13:24:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 elainedefreitascastroreis.pdf: 3548670 bytes, checksum: 46c9a924e7e08aa3c3e9f25546e3d941 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-15T13:24:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 elainedefreitascastroreis.pdf: 3548670 bytes, checksum: 46c9a924e7e08aa3c3e9f25546e3d941 (MD5) Previous issue date: 2008-09-22 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Os fármacos imunossupressores se apresentam como as principais substâncias que afetam a resposta imune, diminuindo tanto a imunidade inata quanto a imunidade adquirida. As drogas imunossupressoras são geralmente utilizadas no tratamento de várias doenças auto-imunes, algumas alergias, e prevenção e/ ou tratamento da rejeição de transplantes. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar, caracterizar e avaliar a atividade biológica de novos aminoálcoois lipofílicos. Para síntese destes compostos foi realizada a reação de um diol comercial (1,2-tetradecanodiol) com cloreto de mesila em piridina para formação do 1-o-monomesilato correspondente. Este, por sua vez, foi tratado com duas diaminas (1,2- etanodiamina e 1,3- propanodiamina), formando assim as diaminas monoalquiladas correspondentes. O referido monomesilato foi também tratado com quatro aminoálcoois para fornecer os correspondentes derivados N-alquilados. Após a purificação, foi feita a caracterização dos produtos por espectroscopia no infravermelho e ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C. A avaliação “in vitro” da atividade biológica das substâncias obtidas foi realizada utilizando-se a linhagem de macrófagos J774, estimulada com BCG e IFN-g. Avaliou-se a produção de óxido nítrico (NO) através do Método de Griess, a viabilidade celular e a citotoxicidade pelo Método do MTT. Os compostos 10 na concentração 0,05 mg/ mL; os compostos 11, 12, 16, 19 nas concentrações 0,5 mg/ mL e 0,05 mg/ mL, e o composto 14 nas concentrações 0,5 mg/ mL e 0,005 mg/ mL se destacaram por diminuírem a produção de NO, sem interfirirem na proliferação celular e sem serem citotóxicos, com resultados sugestivos de atividade imunossupressora. A avaliação “in vivo” dos compostos 12 e 19, foi realizada utilizando o modelo de Reação de Hipersensibilidade Tardia (RHT) para a proteína ovalbumina. Ambos os compostos apresentaram atividade imunossupressora. / Immunosuppressant drugs are the main drugs that can affect the immune response, reducing the activation of the innate and acquired immunities. The immunosuppresive drugs are used in the treatment of several autoimmune diseases, some allergies, and in the prevention and/or treatment of the rejection of transplanted organs and tissues. The objective of the present work is the synthesis, characterization and evaluation of the biological activity of new lipophilic aminoalcohols. For synthesis of the desired compounds, a commercial diol (1,2-tetradecanediol) was treated with mesyl chloride leading to the corresponding monomesylate. The late compound was treated with a diamine (1,2-ethanediamine or 1,3-propanediamine), to furnish the corresponding Nmonoalkylated diamines. The monomesylate was also treated with four aminoalcohols, leading to the correspondings N–alkylated derivatives. After purification, the compounds were characterized by IR and 1H NMR and 13C NMR spectroscopy. The in vitro evaluation of the biological activity of the compounds was carried out using the lineage cell J774.1, stimulated with BCG and IFN-g. The Griess Method was used for determining the production of nitric oxide (NO), and the cytotoxicity of the compounds was evaluated by the MTT Method. Compound 10 at the concentration of 0.05 mg/ mL; compounds 11, 12, 16, 19 at the concentrations of 0.5 mg/ mL and 0.05 mg/ mL, and compound 14 at the concentrations of 0.5 mg/ mL and 0.005 mg/ mL decreased significantly the production of NO, but did not decrease the cell proliferation and were not cytotoxic. These results suggest an immunosuppressive activity. The in vivo evaluation of compounds 12 and 19 was realized using the delayed-type hypersensitivity (DTH) reaction against ovalbumin (OA), where both compounds showed immunosuppressive activity.

A Ciclosporina A (CsA) faz parte de um grupo de oligopeptidios cíclicos e hidrofóbicos, produzida naturalmente por fungos. Este composto além de ser um potente imunossupressor pode também apresentar uma série de outros efeitos fisiológicos como atividade antiinflamatória e antialérgica, ou mesmo efeitos anti fúngicos e antiparasitários. Partimos de uma genoteca genômica de L. (L.) major cepa Friedlin A1 (LmFA1) construída no cosmídio cLHYG, que teve o seu DNA transfectado em promastigotas para em seguida as células serem submetidas aos experimentos de superexpressão gênica em presença de concentrações crescentes de CsA. Foram selecionados dois loci capazes de conferir resistência a CsA. Um desses loci (contendo cerca de 30 - 40 kb) foi mapeado e caracterizado após análises do perfil de digestão com diferentes enzimas de restrição, e da transfecção de algumas deleções em células LmFA1, que após amplificação gênica, foram submetidas a testes funcionais em presença de CsA. Apesar de valores baixos dos índices de resistência obtidos com os testes funcionais, foi possível identificar nesse locus um gene que após seqüenciamento parcial de nucleotídeos e análises comparativas no banco genômico de leishmânia, revelou a presença de uma fase aberta de leitura contendo 1 844 aminoácidos que codifica para uma proteína de membrana pertencente a família das transportadoras ABC e que parece estar relacionada com a resistência a CsA. Essa proteína, denominada LmABC-CR1, possui alta identidade com uma transportadora ABC de L. (L.) tropica (95,5%), e baixa identidade (27,2%) com uma outra transportadora ABC de LmFA1 isolada por nosso grupo e relacionada com a resistência a Pentamidiana (PRP1). A análise molecular dos DNAs das espécies, L. (L.) amazonensis, L. (V.) braziliensis, L. (L.), chagasi e L. (L.) major demonstrou um relativo polimorfismo do gene LmABC-CR1 nestas espécies. O papel dessa nova proteína na resistência a CsA frente a diferentes espécies de leishmânia deverá ser melhor estudado / Cyclosporin A (CsA) is a cyclic hydrophobic oligopeptide naturally produced by fungus. Besides this drug is usually known as a potent immunosupressor, it also presents a couple of other physiologic activities as anti-inflammatory, anti-allergic, or even acting as fungicidal and anti-parasitic. Starting from an L. (L.) major Friedlin A1 (LmFA1) genomic library constructed into the cLHYG shuttle vector, DNA was transfected on promastigotes, and cells submitted to over expression in the presence of increasing concentrations of CsA. Two loci were selected capable to render cells CsA resistance after transfection.One of those loci (containing about 30 - 40 kb) was mapped after analyses of the restriction enzymes pattern, and characterized by transfection of its deletions in LmFA1 cells, which after gene amplification, were submitted to functional tests in the presence of CsA. In spite of low of resistance indexes values after functional tests, it was possible to identify a gene that after partial nucleotides sequencing and comparison with leishmania genomic bank data indicated the presence of an open reading containing 1 844 amino acids codifying a membrane protein from the ABC transporter family that seems to be related with CsA resistance (LmABC-CR1). LmABC-CR1 presents high identity (95,5%) with a L. (L.) tropica ABC transporter protein, and low identity (27,2%) with another LmFA1 ABC transporter (PRP1) isolated by us, and related with Pentamidine resistance. Southern blot analysis with L. (L.) amazonensis, L. (V.) braziliensis, L. (L.), chagasi and L. (L.) major genomic DNA shown a relative polymorphism of LmABC-CR1 gene in this species. The role of this new protein on the CsA resistance in leishmania species should be further studied

Níveis sangüíneos de ciclosporina A (CSA) que minimizam a rejeição celular aguda (RCA) no transplante renal com o menor efeito tóxico vêm sendo o alvo de recentes pesquisas. A escolha de terapia imunossupressora com várias drogas permite o uso de doses mais baixas e com menores efeitos colaterais. Níveis de CSA necessários para evitar RCA podem variar com diferentes esquemas terapêuticos. Este estudo prospectivo realizado em um único centro avaliou a eficácia e segurança de dois diferentes níveis sangüíneos de CSA através da área sob a curva de doze horas (AUC 0-12). Cinqüenta e oito receptores de transplante renal foram randomizados para dois grupos, 25 para o grupo AUC0-12 alta (9000-11000 ng.h/mL) e 33 para o grupo AUC0-12 baixa (5000-7000 ng.h/mL). Após a introdução da CSA, a AUC foi avaliada nos dias 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 e 90. Os grupos foram comparáveis em idade, sexo, cor, tipo de doador, uso de indução e outras drogas imunossupressoras. Não houve diferença estatística na incidência de RCA. Foi realizada análise dos pacientes que apresentaram RCA em comparação com os pacientes livres de RCA. A análise de regressão logística mostrou que é necessária uma AUC 0-12 >- 9500 ng.h/mL com especificidade de 84% e sensibilidade de 76%, AUC 0-4 4000 ng.h/mL com especificidade de 91% e sensibilidade de 84% e C2 (concentração sangüínea na segunda hora pós- 6 dose) com especificidade de 92% e sensibilidade de 84% >- 1450 ng/ml, para predizer ausência de RCA. Quando utilizada terapia de indução, níveis mais baixos de AUC0-12, AUC0-4 e C2 (8160 3636 ng.h/ml, 3146 +- 262 ng.h/ml, 1043 +- 151 ng/mL, respectivamente) foram necessários para evitar RCA, em relação aos pacientes que não rejeitaram e não receberam indução (11072 +- 3809 ng.h/ml, 5403 +- 1782 ng.h/ml e 1816 +- 151ng/mL, respectivamente). Esses dados confirmam a necessidade de altos níves de CSA, na ausencia de indução para prevenção de RCA nos três primeiros meses pós-transplante renal e, o emprego de indução permite que níveis sangüíneos mais baixos de CSA sejam empregados com o intuito de prevenir RCA nos primeiros 90 dias após transplante renal / Multiple-drug therapy allows the use of lower doses with fewer side effects. Cyclosporin A (CSA) levels necessary to avoid rejection may vary with different drug combinations. To address this issue, fifty-eight kidney transplant recipients were randomized into two groups: 25 patients to the twelve-hour area under the curve (AUC0-12) high arm (9000-11000 ng.h/mL) and 33 to the AUC0-12 low arm (5000-7000 ng.h/mL). After CSA introduction, AUC0-12 was measured at days 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84, and 90. The two groups were comparable regarding age, gender, race, donor type, induction therapy and other immunosuppressive drugs. There was no significant difference in the rate of acute cellular rejection episodes between the two groups. A retrospective analysis was carried out comparing rejectors to non-rejectors, related to induction therapy status. Logistic regression analysis revealed that an AUC0-12 >- 9000 ng.h/mL or AUC0-4 >-4000ng.h/mL or two-hour post-dose cyclosporin level (C2) of >- 1450 ng/mL predicted a rejection-free course. Lower levels of C2 and AUC 0-4 (1043 +-151 ng/mL and 3146 +- 262ng/mL, respectively) were required in non-rejecting patients when induction therapy was used

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-09T20:30:54Z No. of bitstreams: 1 camilaguimaraesdealmeida.pdf: 3524589 bytes, checksum: 729e2c75b5b9d13a5afa527ed90143ff (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T14:36:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 camilaguimaraesdealmeida.pdf: 3524589 bytes, checksum: 729e2c75b5b9d13a5afa527ed90143ff (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T14:36:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 camilaguimaraesdealmeida.pdf: 3524589 bytes, checksum: 729e2c75b5b9d13a5afa527ed90143ff (MD5) Previous issue date: 2010-07-30 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os aminoálcoois constituem uma importante classe de compostos orgânicos, devido a sua ocorrência comum na natureza, além de serem versáteis blocos construtores para a síntese orgânica. Isto pode ser confirmado pelo grande número de moléculas sintetizadas a cada ano contendo esse grupamento, dando destaque aos compostos com atividade imunossupressora ou antimicrobiana. Neste trabalho são descritas as sínteses de aminoálcoois e aminas derivados de heterociclos aromáticos tais como o furano e o tiofeno, usando o FTY720 como composto protótipo. Uma primeira série de compostos foi obtida por aminação redutiva do furfuraldeído, do 5-bromo-furfuraldeído e do tiofenocarboxialdeído com aminoálcoois ou octilamina. A segunda série de compostos foi obtida em duas etapas por reação dos alcoóis 2-furfurílico, 5-bromo-furfurílico e 2-tiofenílico com a epicloridrina, seguida pelo tratamento dos éteres glicídicos obtidos com aminoálcoois ou octilamina, fornecendo os aminoalcoóis correspondentes. Após purificação e caracterização dos compostos através dos métodos espectroscópicos usuais (RMN 1H e 13C, infravermelho) suas propriedades biológicas foram avaliadas in vitro. A atividade antiinflamatória foi estudada através da capacidade dos compostos em inibir a produção de óxido nítrico por macrófagos ativados. Foram também avaliados a citotoxicidade, pelo método do MTT, e o potencial antimicrobiano contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e contra M. Tuberculosis. Os resultados mostraram que a atividade depende da lipofilicidade das moléculas, já que os compostos mais ativos possuem a cadeia octilamina. / Amino alcohols are an important class of organic compounds due to their common occurrence in nature, and they are versatile building blocks for organic synthesis. This can be confirmed by the large number of molecules synthesized each year containing this group, emphasizing compounds with immunosuppressive or antimicrobial activity. This work describes the synthesis of aminoalcohols and amines derivatives of aromatic heterocycles such as furan and thiophene, using FTY720 as a prototype compound. A first series of compounds was obtained by reductive amination of furfural, 5-bromo-furfural and thiophene-2-aldehyde with aminoalcohols or octylamine. The second series of compounds was obtained in two steps by reaction of 2-furfuryl, 5-bromo-furfuryl and 2-thiophen methyl alcohols with epichlorohydrin, followed by the treatment of the obtained glycidic ethers with amino alcohols or octylamine, furnishing the corresponding amino alcohols. After purification and characterization of the compounds through the usual spectroscopic methods (1H and 13C NMR, infrared), their biological properties were evaluated in vitro. The antiinflammatory activity was studied through the ability of the compounds to inhibit the production of nitric oxide by activated macrophages. We also evaluated the cytotoxicity by the MTT method and the antimicrobial potential against M. tuberculosis, Gram-positive and Gram-negative bacteria. The results showed that the activity depends on the lipophilicity of the molecules, since the most active compounds carry the octylamine chain.

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-10-11T13:25:57Z No. of bitstreams: 1 flavialiciarodriguesmagacho.pdf: 2211542 bytes, checksum: 17ff2c88b41d6fd8f0a559f9d79f8d7e (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-10-16T13:58:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 flavialiciarodriguesmagacho.pdf: 2211542 bytes, checksum: 17ff2c88b41d6fd8f0a559f9d79f8d7e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-16T13:58:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 flavialiciarodriguesmagacho.pdf: 2211542 bytes, checksum: 17ff2c88b41d6fd8f0a559f9d79f8d7e (MD5) Previous issue date: 2018-07-12 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introdução: a doença renal crônica destaca-se por afetar a vida de milhares de brasileiros e onerar os cofres públicos. Na fase terminal da doença, a sobrevivência do paciente é condicionada à realização de um tipo de terapia renal substitutiva. A literatura tem demonstrado ser o transplante renal a alternativa custo-efetiva dentre as terapias renais substitutivas, pois permite a reintegração do paciente às suas atividades cotidianas, aumentando a expectativa e qualidade de vida. Um fator que tem contribuído para o sucesso dos transplantes renais é o avanço tecnológico dos imunossupressores. Recomenda-se para o tratamento de manutenção dos transplantes renais a administração de esquemas tríplices de medicamentos, compostos por um esteroide mais dois medicamentos de classes farmacológicas distintas (inibidores da calcineurina ou antimetabólitos ou inibidores da rapamicina). Objetivo: avaliar o custo-efetividade da administração de tacrolimo com micofenolato de sódio e Prednisona (Grupo 1= 93 pacientes) comparado com a associação de tacrolimo com everolimo e Prednisona (Grupo 2= 91 pacientes), no tratamento de manutenção pós-transplante renal, em uma Unidade de Prática Integrada do Hospital Santa Casa de Misericórdia de Juiz de Fora, Minas Gerais. Material e métodos: para a análise farmacoeconômica dos esquemas imunossupressores foi utilizado o modelo estático, do tipo Árvore de Decisão. O modelo foi desenvolvido no software Treeage Suite 2011 e acompanhou uma coorte de pós-transplantados renais, estimando os benefícios clínicos em termos de sobrevida e incidência de eventos adversos (rejeição, doença/infecção por citomegalovírus, perda do enxerto e morte), bem como os custos associados aos regimes imunossupressores, na perspectiva do Sistema Único de Saúde. Resultados: a supremacia do everolimo em relação ao micofenolato de sódio se fez presente principalmente nos eventos relacionados à incidência de pacientes que apresentaram infecção ou doença decorrente por citomegalovírus (4,4% com everolimo versus 20,4% com micofenolato de sódio, p = 0,001). Na análise considerando sobrevida como desfecho, o Grupo 2 não pode ser considerado custo-efetivo quando comparado ao uso de Grupo 1, pois a razão de custo-efetividade incremental foi cerca de R$229.876,30, excedendo o limiar de custo-efetividade recomendado pela Organização Mundial da Saúde, três vezes o produto interno bruto brasileiro. Já na análise que diz respeito à incidência de eventos adversos, a razão de custo-efetividade incremental foi cerca de R$52.760,52, portanto, o Grupo 2 foi considerado custo-efetivo em relação ao Grupo 1. Conclusão: o regime imunossupressor contendo ácido micofenólico é ainda considerado o padrão-ouro para o tratamento de manutenção do transplante renal, no entanto, está associado a muitos efeitos adversos para os transplantados. Esse estudo desmistifica tal regime, à medida que o regime imunossupressor contendo everolimo apresentou-se custo-efetivo em relação ao micofenolato na análise feita a partir da incidência de efeitos adversos, bem como na redução significativa de eventos relacionados ao citomegalovírus, o qual é responsável pela maior causa de morbimortalidade em transplantados. / Introduction: chronic kidney disease stands out as affecting the lives of thousands of Brazilians and burdening the public coffers. In the terminal phase of the disease, the survival of the patient is conditioned to a type of substitutive renal therapy. The literature has demonstrated that kidney transplantation is the cost-effective alternative among the substitutive renal therapies, since it allows reintegration of the patient into their daily activities, increasing the expectation and quality of life. One factor that has contributed to the success of kidney transplantation is the technological advancement of immunosuppressants. The administration of three-drug regimens consisting of a steroid plus two drugs of different pharmacological classes (calcineurin inhibitors or antimetabolites or inhibitors of rapamycin) is recommended for the maintenance treatment of kidney transplantation. Aim: to evaluate the cost-effectiveness of administration of tacrolimus with mycophenolate sodium and prednisone (Group 1 = 93 patients) compared to the combination of tacrolimus with everolimus and Prednisone (Group 2 = 91 patients) in post-transplant renal maintenance, in an Integrated Practice Unit of the Santa Casa de Misericórdia Hospital of Juiz de Fora, Minas Gerais. Material and methods: for the pharmacoeconomic analysis of the immunosuppressive regimens, the static model, of the decision tree type, was used. The model was developed in the Treeage Suite 2011 software and followed a cohort of renal transplant recipients, estimating the clinical benefits in terms of survival and incidence of adverse events (rejection, cytomegalovirus disease / infection, graft loss and death), as well as the costs associated with immunosuppressive regimens, from the Unified Health System perspective. Results: the efficacy of everolimo in relation to mycophenolate sodium was mainly present in the events related to the incidence of patients who presented infection or disease due to cymegalovirus (4.4% with everolimo versus 20.4% with mycophenolate sodium, p = 0.001). In the analysis considering survival as an outcome, Group 2 can not be considered cost-effective when compared to Group 1 use, as the incremental Cost-Effectiveness Ratio was around R$229,876.30, exceeding the cost thresholdeffectiveness recommended by the World Health Organization, three times the Brazilian GDP. In the analysis related to the incidence of adverse events, the ICR was around R$52,760.52, therefore, Group 2 was considered cost-effective in relation to Group 1. Conclusion: the immunosuppressive regimen containing mycophenolic acid is still considered the gold standard for the maintenance treatment of kidney transplantation, however, is associated with many adverse effects for transplant recipients. This study demystifies this regimen, as the immunosuppressive regimen containing everolimo was cost-effective in relation to mycophenolate in the analysis made from the incidence of adverse effects, as well as in the significant reduction of events related to citamegalovirus, which is responsible the greatest cause of morbidity and mortality in transplant patients.