Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Yaku’amide A (YA) is a linear anticancer peptide that is rich in bulky dehydroamino acids (ΔAAs) and β-hydroxyamino acids (β-OHAAs). In our recent total synthesis of YA, we featured a one-pot anti dehydration–azide reduction–O→N acyl transfer process for the stereospecific construction of Z- and E- ∆Ile residues. Despite previous total syntheses and our efforts, the synthesis of YA remains lengthy. Via computational studies, we identified two analogue peptides that closely resemble the conformation of YA. The use of simpler and symmetrical bulky ΔAAs such as dehydrovaline (ΔVal) and dehydroethylnorvaline (ΔEnv) as surrogates of ∆Ile, along with azlactone chemistry for their incorporation, significantly decreased the overall number of synthetic steps. Biological studies revealed that our analogues exhibited very similar activity to that of the natural product YA, demonstrating their suitability as mimics and consistency with our computational model. Despite its utility in the construction of YA analogues, azlactone chemistry is sluggish and moderate to low yielding. For this reason, we have explored strategies to streamline the synthesis of peptides containing Z-dehydroaminobutyric acid (∆Abu), ∆Val, and Z-dehydrophenylalanine (∆Phe). The key process is to form the alkene moiety via elimination of a β-sulfonium or β-OHAA embedded within a peptide, avoiding the need to form the alkene moiety via azlactone-dipeptide dehydration and bypassing sluggish amidation/ring opening steps. β-sheet disruption of Tau-model hexapeptides is a key type of inhibition for modulating Alzheimer’s disease progression. Previous studies replaced key residues with proline, due to its rigidity and lack of amide proton, to inhibit β-sheet formation. Similar to proline, ∆AAs are also known for their rigidity and ability to favor other conformations (e.g. β-hairpin, 310-helix) along with increasing peptide half-life. We have incorporated ∆Abu, ∆Val and dehydrocyclohexylglycine (∆Chg) in a highly aggregative hexapeptide sequence, using previously studied methods, to assess their capabilities as putative β-sheet breakers and to stabilize against proteolysis. Studies are continuing.

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Tous les enfants entre quatre et sept ans sont susceptibles de commettre des erreurs de confusion de caractères réversibles, dont le correspondant en miroir correspond à un autre caractère du système d'écriture (par exemple, b, d, p, et q dans l'alphabet latin). Ces erreurs sont le produit de la généralisation en miroir, une propriété du système visuel qui nous permet initialement de reconnaître un visage, un animal, un objet indépendamment de son orientation latérale. Elle s'applique automatiquement (elle est dite heuristique) lors de la lecture et de l'écriture. Pour apprendre à lire et à écrire, nous mobilisons en effet une partie des réseaux de neurones initialement dévolus au traitement visuel des visages, des animaux, et des objets, grâce à un processus de plasticité cérébrale nommé recyclage neuronal. La lecture et l'écriture héritent alors de la propriété de généralisation en miroir, bien que celle-ci soit non-pertinente pour la reconnaissance des lettres réversibles b, d, p, et q. Vers sept ans, la fréquence des erreurs de confusion des lettres réversibles chute brusquement. Le principal objectif de cette thèse est de tester l'hypothèse selon laquelle la généralisation en miroir n'est pas entièrement « désapprise » comme précédemment suggéré, mais activement inhibée. Pour cela, nous avons conçu des paradigmes d'amorçage négatif que nous avons proposés à des adultes lettrés et à des enfants d'école primaire dans quatre études empiriques. Une cinquième étude, théorique, propose une nouvelle loi des apprentissages d'objets culturels récents (langage écrit, mathématiques) sur la base du double processus de « recyclage neuronal + contrôle inhibiteur ». / Every child aged four to seven is likely to commit confusion errors on reversible characters, whose mirror-image counterpart is another character in the writing system (for instance, b, d, p, and q in the Latin alphabet). These errors are produced by the mirror generalization process, a property of the visual system that initially allows us to recognize a face, an animal, or an object independently of the perceived profile. It automatically applies (it is said to be heuristic) to reading and writing. We actually mobilize part of the neuronal networks initially allotted to the visual processing of faces, animals, and objects for learning to read and write, thanks to a process of brain plasticity called neuronal recycling. Thus, reading and writing inherits the mirror generalization property, although it is irrelevant for the recognition of reversible letters b, d, p, and q. Around seven years of age, the frequency of errors of reversible letters confusions suddenly drops. The main objective of the present thesis is to test the hypothesis that the mirror generalization process is not entirely "unlearned" as hypothesized by previous studies but rather actively inhibited. To this aim, we designed negative priming paradigms that we proposed to literate adults and primary school children in four empirical studies. A fifth study, more theoretical, proposes a new law of learning recent cultural objects (written language, mathematics), based on the dual process of "neuronal recycling + inhibitory control".

L'objectif de cette thèse a été d'investiguer la question de la généralité et de l'automatisation des processus de contrôle inhibiteur au fil du développement cognitif. Cette question a été approchée par différentes études expérimentales menées chez l'enfant, chez l'adolescent et chez l'adulte. Trois études ont porté sur la généralité des processus de contrôle inhibiteur agissant dans des tâches appartenant à des domaines cognitifs différents. Dans la première, nous avons voulu répondre à deux problématiques liées aux divergences présentes dans la littérature sur le développement du contrôle inhibiteur dans des contextes émotionnels. Le but de cette étude était de déterminer (a) si le contrôle inhibiteur froid (dans des contextes affectivement neutres) et le contrôle inhibiteur chaud (dans des contextes émotionnellement chargés) suivent un pattern développemental identique, particulièrement à l'adolescence et (b) le degré de spécificité de ces deux types de contrôle inhibiteur au fil du développement. Pour cela, nous avons comparé les performances d'enfants de 10 ans, d'adolescents de 13 ans et de jeunes adultes de 21 ans à une tâche de Stroop couleur-mot affectivement neutre et une tâche de Stroop émotionnel. Dans une deuxième étude, nous avons testé auprès d'un groupe d'enfants de 9 ans si les processus inhibiteurs impliqués dans une tâche classique piagétienne de conservation du nombre (i.e., domaine logico-mathématique) étaient identiques ou partiellement identiques à ceux impliqués dans la résolution de la tâche neuropsychologique classique de Stroop couleur-mot (i.e., domaine verbal). Dans une troisième étude, nous avons testé auprès d'un groupe d'enfants de 10 ans et d'un groupe de jeunes adultes de 20 ans la transférabilité des processus inhibiteurs entre une tâche de discrimination de lettres en miroir (dont il a récemment été démontré qu'elle nécessite l'inhibition) et une tâche classique de Stroop couleur-mot, afin de déterminer (a) si la mise en place de mécanismes inhibiteurs impliqués dans la résolution d'un conflit à un niveau perceptif très précoce (la reconnaissance visuelle de symboles) peut faciliter la résolution d'un conflit à un niveau de traitement beaucoup plus tardif (niveau sémantique et moteur), et (b) si l'âge affecte cette transférabilité. Ensuite nous nous sommes intéressés à l'automaticité des processus de contrôle inhibiteur, testant si le contrôle inhibiteur peut fonctionner de manière totalement inconsciente sur des conflits provoqués par deux stimuli subliminaux interférents. Pour cela, nous avons conçu un paradigme d'amorçage composé d'essais dans lesquels un item de Stroop inversé subliminal précédait un item de Stroop visible. Le but de ce paradigme était de vérifier la présence d'un effet d'adaptation de conflit et d'un effet d'amorçage négatif du stimulus subliminal sur le stimulus visible, deux effets rapportés dans les études utilisant des stimuli visibles et suggérant un transfert des processus de contrôle de l'amorce à la cible. Enfin dans une cinquième étude nous avons cherché à savoir si les différences interindividuelles en termes de contrôle inhibiteur découlent en partie des processus prénataux, sur base de l'analyse de la forme sulcale du cortex, considérée comme une caractéristique qualitative de l'anatomie cérébrale déterminée pendant la vie fœtale et stable au cours du développement. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique anatomique, nous avons analysé les corrélations entre les performances à une tâche de Stroop couleur-mot et la forme sulcale de deux régions clefs du réseau neuronal du contrôle inhibiteur, le cortex cingulaire antérieur dorsal et le sillon frontal inférieur (qui limite le gyrus frontal inférieur), chez un groupe d'enfants de 10 ans et un groupe d'adultes de 22 ans. En conclusion, cette thèse apporte un nouvel éclairage à la question de la généralité et de l'automatisation des processus d'inhibition exécutive dans une perspective développementale / The objective of this thesis was to investigate the question of the domain-generality of inhibitory control and its automatization throughout development. This question has been approached by various experimental studies in children, adolescents and adults. Three studies have focused on the generality of control processes operating in tasks belonging to different cognitive domains. In the first study, we wanted to answer two questions related to the discrepancies found in the literature on the development of inhibitory control in affectively charged contexts. The aim of this study was to determine (a) whether cool inhibition (control processes in emotionally neutral contexts) and hot inhibition (control processes in emotionally charged contexts) follow the same developmental pattern, and (b) the degree of specificity of these two types of inhibitory control throughout development. We thus compared the performance of 10-year-olds, 13-year-olds and 21-year-olds to an emotionally neutral color-word Stroop task and an emotional Stroop task. In a second study on 9-year-old children, we tested whether the inhibitory processes involved in a classical Piagetian conservation task (i.e., logico-mathematical domain) were identical or partially identical to those involved in the resolution of the classical neuropsychological color-word Stroop task (i.e., verbal domain). In a third study, we tested on a group of 10-year-old children and a group of 20-year-old young adults the transferability of inhibitory processes between a mirror letters discrimination task (that has recently been shown to require inhibition) and a color-word Stroop task, to determine (a) whether the resolution of a conflict at an early perceptual stage of the processing stream (recognition of visual symbols) can facilitate the resolution of a conflict arising at a much later stage (semantic and motor levels), and (b) if age affects this transferability. Then we looked at the automaticity of the inhibition processes by testing whether inhibitory control can operate completely unconsciously on conflicts arising between two subliminal interfering stimuli. To this end, we designed a priming paradigm consisting of trials in which a subliminal reverse Stroop item preceded a visible Stroop item. The aim of this paradigm was to verify the presence of a conflict adaptation effect and a negative priming effect produced by the subliminal items on the visible items. These two effects are commonly reported in studies using visible stimuli and suggest a transfer of control processes from the prime to the probe. Finally, in a fifth study, we investigated whether inter-individual differences in inhibitory control are in part due to prenatal processes, based on the analysis of the sulcal pattern, considered as a qualitative feature of the cerebral anatomy that is determined during fetal life and is stable during development. Using anatomical magnetic resonance imaging, we analyzed the correlations between the performance on a color-word Stroop task and the sulcal pattern of two key regions of the inhibitory control neural network, the dorsal anterior cingulate cortex and the inferior frontal sulcus (which limits the lower frontal gyrus) in a group of 10-year-old children and in a group of 22-year-old adults. In conclusion, this thesis sheds new light on the question of the generality and the automatization of the inhibitory control processes from a developmental perspective.

In this diploma thesis, a method of routine analysis of commercial coolants was developed, focused on the simultaneous determination of inorganic anions - phosphates and borates - as corrosion inhibitors in fresh mixtures and the markers of recycling quality. The method was developed for the instrumental technique of capillary zone electrophoresis with indirect detection at 254 nm. The following were optimized: background electrolyte (its composition, concentration, pH), measured samples (coolant dilution, suitable internal standard) and measurement conditions (capillary length, sample dosing). The influence of the sample matrix on the measurement results, the robustness of the calibration line (or the agreement of the response with the actual analyte concentration) and also the repeatability of the method were tested. Optimizations and tests resulted in a method based on a standard addition with the following parameters: background electrolyte of pH = 11.50 containing sodium chromate at 10 mmol l-1 concentration and CTAB at 1 mmol l-1 concentration; dilution of the coolant sample 20-50×, addition of internal standard MES at 0,1 mmol l-1 concentration, electrokinetic sample injection at -5 kV for 10 s, capillary length 50.0 cm, inner diameter 75 μm. The repeatability of the method expressed as a...

The present study investigated the interrelationships between various constructs drawn from the attachment, temperament, and neuropsychology frameworks in the context of self-regulation development and maintenance. In particular, the study sought to determine whether attachment security in early childhood was a predictor of self-regulation and social competence in adolescence, and to elucidate the roles of inhibitory control (IC), maternal sensitivity, and self-control in this relationship. Structural equation modeling was used to create an integrated theoretical developmental model of self-regulation. Attachment Security at 24 months was found to be a significant predictor of Social Skills at age 15 years. In addition, IC at 54 months, Maternal Sensitivity during third grade, and Self-Control during 4 th grade, were found to be subsequent partial mediators of this relationship. Overall, results of the study suggest that foundational self-regulatory capacities such as inhibitory control evolve from patterns of sensitive caregiver-child interactions in early attachment relationships. Furthermore, these capacities appear to be maintained in part through sensitive caregiving throughout childhood and into mid-adolescence. Additional implications of these results for integrating concepts of divergent theoretical domains are also discussed.

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Total RNA was extracted from chicken oviduct epithelial cells. Avian Beta-defensin (AvBD)-2, -6, and -12 cDNAs were amplified by reverse transcription-PCR and cloned into pRSET A style='msoareast-language:ZH-CN'>, a protein expression vector. The class=SpellE>hexa-histidine-tagged class=SpellE>AvBD peptides were expressed in Escherichia coli (E. coli) BL21(DE3) class=SpellE>plysS and affinity-purified. The antimicrobial activities of the recombinant AvBDs against E. coli style='msoareast-language:ZH-CN;mso-bidiont-style:italic'>, Salmonella class=SpellE>enterica style='mso-bookmark:OLE_LINK9'> serovar Typhimurium (S. class=SpellE>typhimurium), and Staphylococcus aureus style='msoareast-language:ZH-CN'> (S. aureus) were determined. style='msoareast-language:ZH-CN;mso-bidiont-style:italic'> At 8, 16 and 32 µg/ml, all three rAvBDs killed and inhibited the growth style='msoareast-language:ZH-CN'> of E. coli style='msoareast-language:ZH-CN;mso-bidiont-style:italic'>, S. typhimurium, and S. aureus. The killing of rAvBD-2, -6, and -12 against stationary phase E. coli and S. class=SpellE>aureus was pH dependent in the range investigated. style='msoareast-language:ZH-CN'> In addition, the killing-curves showed that rAvBDs exerted their antimicrobial function within 30 minutes of treatment, suggesting the fast killing mechanisms of rAvBDs.

Introduction. Après 40 ans de recherche, l’éradication de la pandémie mondiale à VIH n’est pas encore à notre portée. Si le Canada a connu une raréfaction des cas de transmissions verticales, en 2019 on compte plus de 1,8 million d’enfants infectés par le VIH. Durant l’infection à VIH, la thérapie antirétrovirale (TAR) et les réponses immunitaires à médiation cellulaire, y compris celles véhiculées par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL), jouent aussi un rôle important dans la limitation de la réplication virale. L’atteinte et le maintien d’une suppression virale soutenue (SVS) sous l’effet de la TAR sont associés à une limitation de taille du réservoir cellulaire du VIH pédiatrique. Si l’on possède beaucoup d’informations sur le développement et l’évolution des réponses immunitaires à médiation cellulaire dirigées contre le VIH chez l’adulte, ce n’est pas le cas au niveau pédiatrique. Cette thèse avait pour but de caractériser la complexité phénotypique et fonctionnelle de la réponse antivirale des cellules CD8+ chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1. Objectifs : Caractériser les réponses anti-VIH-1 à médiation cellulaire chez les enfants et les adolescents infectés. Mesurer la réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre la protéine Gag du VIH-1. Nous avons aussi étudié l’expression des marqueurs d’épuisement des cellules T chez l’enfant et l’adolescent infectés verticalement, ainsi que le transcriptome des cellules T CD8+ effectrices mémoires. Résultats : Les enfants et les adolescents sont capables de développer des réponses à médiation cellulaire dirigées spécifiquement contre le VIH-1, et cela malgré une longue période sous TAR. Les réponses observées sont influencées par l’âge et la proportion de vie cumulative sous SVS (cPLUS). Les réponses IFN- spécifiques au VIH sont augmentées avec l'âge en termes d'amplitude et de spectre de reconnaissance antigénique et sont diminuée avec une cPLUS plus faible, ce qui pourrait refléter une exposition moindre aux antigènes du VIH. Les mécanismes de l'expansion quantitative des réponses des lymphocytes T sont différents de ceux qui conduisent à l'élargissement du spectre de reconnaissance des antigènes viraux par les lymphocytes T de l’hôte. L’âge et la cPLUS exerçaient une influence sur l’expression des récepteurs inhibiteurs, ce qui pourrait contribuer à la difficulté d’atteindre et de maintenir une SVS ainsi que la progression plus rapide de l’infection chez les enfants vivant avec le VIH. Comparativement aux lymphocytes T CD4+, des fréquences plus élevées de lymphocytes T CD8+ exprimaient des récepteurs inhibiteurs et exprimaient un plus grand nombre de récepteurs différents. Cette tendance était influencée par l'âge. Cela indique que les lymphocytes T CD8+ sont plus épuisés que les lymphocytes T CD4+, ce qui pourrait contribuer à la persistance du VIH de l'enfance à l'âge adulte sous TAR. Cependant, les corrélations des fréquences de cellules exprimant des récepteurs inhibiteurs avec l'ampleur des réponses immunitaires à médiation cellulaire spécifiques au VIH suggèrent fortement que ces cellules n'étaient pas fonctionnellement épuisées. L’âge et la cPLUS exerçaient une influence déterminante sur l’expression de certains gènes. L’exploitation de technologies récentes pour l’étude du transcriptome des cellules T CD8+ mémoires au niveau unicellulaire nous ont permis d’obtenir une grande quantité de données à partir qu’un faible échantillon de cellules. Les participants avec une longue cPLUS avaient une fréquence plus grande de cellules exprimant CD69 et exprimant des gènes stimulés par l'interféron (ISG). Cependant, chez ces patients, on observait également une expression moindre des gènes associés à l’épuisement. Conclusion. Nous avons apporté des réponses quant aux mécanismes de la réponse immunitaire pédiatrique, mais aussi d’identifier les facteurs qui peuvent l’influencer. Cependant, l’écriture de la thèse a révélé une carence importante dans la compréhension des mécanismes de l’immunité au niveau pédiatrique au niveau de la littérature. Pour dépasser les limites des études pédiatriques, il existe un besoin constant de mettre en place des techniques de suivi immunitaire réalisables sur de petits échantillons biologiques. / Introduction. After 40 years of research, the eradication of the global HIV pandemic is not yet within our reach. While Canada has experienced a decline in cases of vertical transmission, in 2019 there were more than 1.8 million children infected with HIV. During HIV infection, antiretroviral therapy (ART) and cell-mediated immune responses, including those mediated by CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTL), also play an important role in limiting viral replication. The achievement and maintenance of sustained viral suppression (SVS) under the effect of ART are associated with a limitation in the size of the cellular reservoir of HIV at the pediatric level. While there is a lot of information on the development and evolution of cell-mediated immune responses against HIV, this is not the case at the pediatric level. This thesis aimed to characterize the phenotypic and functional complexity of the antiviral response of CD8+ cells in children and adolescents infected with HIV-1. Objectives: To characterize cell-mediated anti-HIV-1 responses in infected children and adolescents. To measure the immune response directed specifically against the Gag protein of HIV-1. To study the expression of T cell exhaustion markers in vertically infected children and adolescents, as well as the transcriptome of effector memory CD8+ T cells. Results: Children and adolescents are able to develop cell-mediated responses specifically directed against HIV, despite SVS under ART. The immune responses observed are influenced by age and the proportion of cumulative life on SVS (cPLUS). HIV-specific IFN- responses are increased with age in terms of amplitude and antigen recognition spectrum and are decreased with lower cPLUS, which may reflect shorter exposure to HIV antigens. Two distinct mechanisms of T cell responses were observed. On one hand quantitative expansion of T cell responses and on the other hand the broadening of the T cells spectrum of viral antigens recognition. Age and cPLUS exerted an influence on the expression of inhibitory receptors, which could contribute to the difficulty of achieving and maintaining SVS as well as the more rapid progression of infection in children living with HIV. Compared to CD4+ T cells, higher frequencies of CD8+ T cells expressed inhibitory receptors and expressed more different type of receptors. This trend was influenced by age. This indicates that CD8+ T cells are more depleted than CD4+ T cells, which may contribute to the persistence of HIV from childhood to adulthood on ART. However, correlations of frequencies of cells expressing inhibitory receptors with the magnitude of HIV-specific cell-mediated immune responses strongly suggest that these cells were not functionally exhausted but rather recently activated. Age and cPLUS exerted a determining influence on the expression of certain genes. The exploitation of recent technologies for the study of the transcriptome of memory CD8+ T cells at the single-cell level has enabled us to obtain a large amount of data from only a small biological sample. Participants with long cPLUS had a higher frequency of cells expressing CD69 and ISGs. However, in these patients, there was also a lower expression of genes associated with exhaustion. Conclusion. We have provided answers as to the mechanisms of the pediatric immune response but also identify the factors that can influence it. However, the writing of the thesis revealed an important deficiency in the understanding of the immunity mechanisms at the pediatric level in current literature. To overcome limits in pediatric studies, there is a constant need to set up immune monitoring techniques that can be performed on small biological samples Keywords: HIV, perinatal infection, inhibitory receptors, immune response, sustained viral suppression.