Thèse de doctorat : Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2006. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11155. Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Biologie Moléculaire. ARN : Biogenèse et structure / fonction : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'insuffisance cardiaque (IC) est une pathologie évolutive avec une forte morbi-mortalité suggérant que les traitements actuels ne modifient que peu les mécanismes physiopathologiques responsables de la maladie. L'inflammation et la réponse immune inappropriée sont récemment apparues comme de nouveaux acteurs de la progression de l'insuffisance cardiaque (IC). La réponse inflammatoire lors d'un stress tissulaire semble initiée par la néo-synthèse ou la libération de protéines normalement non présentes ou non accessibles dans le tissu. Ces molécules, appelées " damage associated molecular pattern " ou DAMPs, sont des ligands des récepteurs Toll like capable d'induire l'expression de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. La ténascine-C (TNC), une protéine présente dans la matrice extracellulaire lors d'état inflammatoire est considérée comme une DAMP car elle est capable d'induire l'expression de cytokines pro-inflammatoires via TLR4. Bien que l'expression de la TNC soit augmentée lors de pathologies cardiaques, son rôle exact dans les processus inflammatoires au cours d'une surcharge de pression cardiaque est encore peu défini. Nous avons montré que la TNC est exprimée dans le cœur hypertrophié où elle se concentre en foyers associés à un fort infiltrat monocytaire. L'utilisation de chimères hématopoïétiques a permis de montrer que la TNC est exprimée exclusivement par les cellules stromales du compartiment cardiaque et notamment les fibroblastes et non les cellules inflammatoires. Grâce à l'utilisation de souris dont le gène codant pour la TNC a été invalidé (TNCKO), nous avons mesuré l'impact de l'absence de TNC sur la fonction et le remodelage cardiaques après constriction de l'aorte transverse (TAC). L'analyse des paramètres échocardiographiques a montré une meilleure fonction contractile cardiaque chez les souris TNCKO par rapport aux souris WT après TAC. De plus la réponse inflammatoire cardiaque induite par la constriction est fortement atténuée chez les souris TNCKO par rapport aux WT. En effet, l'expression cardiaque des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires ainsi que l'infiltration monocytaire sont prévenues chez les souris TNCKO après TAC. Le développement d'un lentivecteur recombinant pour la TNC (LV-TNC), a permis de montrer que cette protéine stimule, in vitro, l'expression de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (CCL2, CCL5) par les fibroblastes cardiaques. De plus, le microenvironement produit par la TNC induit un effet attractant sur les monocytes in vitro et in vivo et favorise la polarisation des macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire. En plus de son effet sur le chimiotactisme monocytaire, nous avons observé que la TNC modifie également la clairance des macrophages du tissu cardiaque hypertrophié. Le suivi des monocytes/macrophages après marquage par des billes fluorescentes nous a permis de montrer que leur migration vers les ganglions lymphatiques drainants le cœur est augmentée chez les souris KO après TAC. En effet la TNC semble inhiber l'expression de CCR7 par les macrophages cardiaques, récepteur majeur impliqué dans le processus de drainage des cellules immunes dans les vaisseaux lymphatiques. En conclusion, la TNC aggrave le remodelage cardiaque et la transition vers l'IC dans un modèle murin de surcharge de pression. Elle entraine un état inflammatoire en induisant l'expression de gènes pro-inflammatoires par les fibroblastes cardiaques favorisant ainsi l'infiltration monocytaire dans le tissu. La TNC maintient l'inflammation en polarisant les macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire. Enfin, la TNC inhibe le drainage des macrophages cardiaques vers les ganglions lymphatiques en diminuant l'expression de CCR7. Cette accumulation de cellules inflammatoires dans le tissu cardiaque induite par la TNC semble favoriser la dysfonction contractile et pourrait participer à l'apparition de l'IC. / Sustained pressure overload leads to myocardial hypertrophy and subsequent heart failure, a leading cause of morbidity and mortality. Several studies suggest a potential role of inflammation induced by the Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs) in the development of heart failure. These molecules are able to induce pro-inflammatory cytokines synthesis through Toll like receptors (TLRs). Tenascin-C (TNC), an extracellular matrix glycoprotein considered as DAMP is slightly present in adult tissue but highly expressed in various cardiac diseases. We investigated the prospective role of TNC on inflammation in a cardiac remodeling induced by pressure overload. An experimental model of pressure overload (transverse aortic constriction or TAC) was established in WT and knockout mice for TNC (TNCKO). TNC was greatly expressed after transverse aortic constriction in cardiac tissue of WT animals. TNCKO mice displayed no ventricular dilatation and a preserve cardiac function compared with wild type animals after TAC. In absence of TNC, mice showed a blunted cardiac inflammatory response and a decreased myocardial remodeling. Bone marrow transplantation from wild-type mice into TNCKO animals and vice versa indicated that TNC is exclusively synthesized by cardiac cells and not by hematopoietic cells. Furthermore, immunostaining experiments showed that TNC was found in areas where infiltration of monocytes/macrophages was abundant. To better understand the role of TNC, cardiac fibroblasts were transduced by a lentivector encoding for GFP (LV-GFP) or TNC (LV-TNC). TNC production by fibroblasts stimulated their expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines (CCL2, CCL5). In vitro chemotaxis assays showed that conditioned medium from LV-TNC transduced cardiac fibroblasts exhibited chemoattractant properties for bone marrow derived monocytes. Moreover, TNC production by cardiac fibroblasts increased macrophages phagocytic activity, pro-inflammatory markers expression and nitrite release suggesting a pro-inflammatory polarization of macrophages. The administration of a recombinant TNC lentivector in the myocardium was sufficient to induce monocyte infiltration, promote cytokine and chemokine expression and a contractile dysfunction. Finally, TNC did not modify macrophage apoptosis and proliferation but hindered cardiac macrophage clearance by reducing their migration into lymph nodes. In presence of TNC, expression of CCR7 on monocyte/macrophage was down-regulated. CCR7 has been described as the major receptor controlling immune cells migration to lymph nodes. In vivo tracking of monocytes/macrophages by the injection of fluorescents phagocytic beads confirmed a higher number of bead-positive macrophages in lymph nodes of TNCKO mice than in WT mice after TAC. Our results identified cardiac TNC as a monocyte chemoattractant factor increasing chemokines synthesis, decreasing emigration signals and thus promoting the maintenance of monocyte/macrophage in pathological heart. By promoting chronic inflammation, TNC accentuated cardiac dilation and deleterious outcome of cardiac remodeling and function during pressure overload.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’insuffisance cardiaque est un problème de santé important chez les ainés. Selon les lignes directrices, un traitement de qualité doit comporter les médicaments diminuant la mortalité et les hospitalisations (le traitement standard), mais ne doit pas comporter de médicaments potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque. On ne connait ni l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés ni l’effet d’un traitement de qualité sur les résultats de santé. Cette thèse a pour objectif d’estimer l’effet de l’usage d’un traitement de qualité sur les résultats de santé chez les ainés suite à un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque. À l’aide des bases de données administratives gérées par la Régie de l’assurance maladie du Québec, nous avons réalisé deux études de cohorte pour déterminer l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés et les facteurs associés à l’exposition aux β-bloqueurs, qui sont nécessaires au traitement standard. Pour déterminer l’effet de l’exposition aux β-bloqueurs et aux médicaments potentiellement inappropriés (anti-inflammatoires non-stéroidiens, thiazolidinediones, nifédipine et bloqueurs des canaux calciques non-dihydropyridines) sur le risque d’hospitalisation, nous avons effectué une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte. Chez les ainés ayant eu un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque, la probabilité d’être exposé au traitement standard diminue avec l’augmentation en âge. Les patients pour lesquels un β bloqueur est moins susceptible d’être initier sont ceux âgés de 90 ans et plus et ceux souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique. L’exposition à un β bloqueur est associée à une diminution du risque de décès et d’hospitalisation. Par contre, l’exposition aux médicaments potentiellement inappropriés est associée à une augmentation du risque d’hospitalisation. Bien que les ainés soient sous-exposés au traitement standard de l’insuffisance cardiaque, ils bénéficient de l’exposition à un β-bloqueur pour diminuer la mortalité et les hospitalisations tout comme les adultes plus jeunes. Il est donc important de traiter les ainés selon les lignes directrices et, afin d’aider les cliniciens, les recommandations de celles-ci devraient être généralisées aux ainés. / Heart failure (HF) patients should be exposed to drugs reducing mortality and hospitalization (standard treatment), but should not be exposed to drugs potentially inappropriate in HF. This thesis presents population-based studies performed with the Quebec public health administrative databases. Among seniors newly diagnosed with HF, the probability of exposure to standard treatment decreases with increasing age. Patients aged 90+ and those with chronic obstructive pulmonary disease are less likely to initiate a β-blocker. Exposure to a β-blocker is associated with a decreased risk of death and hospitalization. Exposure to potentially inappropriate drugs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, thiazolidinediones, nifedipine and non-dihydropyridine calcium channel blockers) is associated with an increased risk of hospitalization. Since HF quality treatment improves health outcomes in HF seniors, treatment guidelines should be extended to seniors.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 avril 2023) / L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) est un syndrome caractérisé par un ensemble d'anomalies menant à une dysfonction diastolique du myocarde. Elle représente plus de 50 % de tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque et est définie par des symptômes cliniques (dyspnée, œdème, intolérance à l'effort) et une fraction d'éjection ≥50±5%. L'arsenal thérapeutique reste réduit et peu efficace pour stopper la progression. Cependant, l'entraînement physique semble être l'une des pistes prometteuses pour ralentir la progression de l'HFpEF et les hospitalisations fréquentes associées. Malgré son incidence de plus en plus élevée, les modèles animaux n'ont pas toujours été adéquats. De nouveaux modèles sont maintenant explorés combinant des composantes métaboliques, inflammatoires, hémodynamiques ainsi que l'âge ou le sexe biologique, afin de mieux reproduire et étudier ce type d'insuffisance cardiaque. Dans cette étude, nous proposons une combinaison d'angiotensine II (AngII) et/ou une diète riche en gras (DRG) sur des souris mâles et femelles C57Bl6/J pendant 4 semaines pour reproduire les phénotypes HFpEF. Nous chercherons aussi à savoir si la cessation de cette combinaison et l'introduction de l'entraînement volontaire via l'introduction d'une soucoupe dans les cages des souris pendant 4 semaines additionnelles, pourront corriger les dysfonctionnements diastoliques observés. Notre modèle présente des similarités avec les patients HFpEF. Il montre entre autres, une hypertrophie cardiaque et auriculaire à la suite des 4 semaines d'AngII + DRG, un remodelage concentrique du ventricule gauche ainsi qu'une fraction d'éjection préservée et une intolérance à l'effort. L'AngII seule entraine une hypertrophie cardiaque et auriculaire et augmente la pression artérielle chez les mâles. La DRG n'a pas d'influence sur la pression artérielle mais une hypertrophie cardiaque est observée seulement chez les femelles. L'arrêt des interventions couplé avec l'entrainement volontaire entraine une normalisation de la majorité des dysfonctionnements constatés. / Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a syndrome characterized by a set of abnormalities leading to diastolic myocardial dysfunction. It accounts for more than 50% of all patients with heart failure and is defined by several clinical symptoms (dyspnea, oedema, exercise intolerance) and an ejection fraction ≥50±5%). The therapeutic arsenal remains small and not very effective in stopping the progression. However, physical training seems to be one of the promising avenues for slowing the progression of HFpEF and the frequent associated hospitalizations. Despite its increasing incidence, animal models have not always been adequate. New models are now being explored combining metabolic, inflammatory, hemodynamic components as well as age or biological sex, in order to better reproduce and study this type of heart failure. In this study, we propose a combination of angiotensin II (AngII) and/or a high-fat diet (HFD) on male and female C57Bl6/J mice for 4 weeks to reproduce HFpEF phenotypes. We will also investigate whether the cessation of this combination and the introduction of voluntary exercise via the introduction of a running saucer in the cages of mice for an additional 4 weeks, will be able to correct the diastolic dysfunctions observed. Our model has similarities with HFpEF patients. It shows, among other things, cardiac and atrial hypertrophy following the 4 weeks of AngII + HFD, concentric remodeling of the left ventricle as well as a preserved ejection fraction and exercise intolerance. AngII alone causes cardiac and atrial hypertrophy and increases blood pressure in males. HFD has no influence on blood pressure but cardiac hypertrophy is observed only in females. The cessation of interventions coupled with voluntary exercise leads to a normalization of most of dysfunctions observed.

Dans les stades tardifs de l’insuffisance cardiaque, le pronostic de la maladie est très difficile à établir. Les médecins hésitent à aborder ce sujet en raison de l’incertitude du pronostic et du risque de provoquer des réactions négatives chez les patients. De plus, ce ne sont pas tous les patients qui souhaitent en parler. La présente étude qualitative a pour objectifs d’explorer le type de communication qui devrait être instauré entre le personnel soignant et la personne atteinte d’insuffisance cardiaque en ce qui regarde le pronostic de la maladie et la préparation de la fin de vie ainsi que de proposer de nouvelles ressources facilitant la communication. S'appuyant sur les données recueillies lors d'une entrevue de groupe avec sept des membres de l’équipe de la clinique d’insuffisance cardiaque du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) et sur des entrevues individuelles avec douze patients qui y sont traités, une analyse thématique a permis de connaître le contenu et les modalités de la communication qui répondent le mieux aux besoins des deux partenaires de la communication. Les résultats ont révélé l'importance du concept de disponibilité psychologique du patient pour déterminer avec qui et quand, devraient être abordées le pronostic et la préparation de la fin de vie. En plus de mettre en évidence le rôle que pourrait jouer un psychologue au sein de l'équipe de soignants, l’étude a permis d'élaborer des outils : deux livrets d’information sur le pronostic et la fin de vie en insuffisance cardiaque ainsi qu’une fiche-questionnaire sur les besoins de communication des patients de la clinique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.