Les glioblastomes (GBMs) sont les tumeurs cérébrales primaires les plus courantes chez l’adulte avec un pronostic fatal dans les douze mois suivant le diagnostic. De nouvelles avancées dans la connaissance de la pathologie moléculaire des GBMs et de leurs régulateurs clés sont indispensables à l’émergence de nouvelles pistes thérapeutiques. Inositol Requiring Enzyme 1 α (IRE1α) est une protéine résidente du réticulum endoplasmique (RE) agissant en tant que détecteur proximal de l’Unfolded Protein Response (UPR) en conditions physiologiques ou pathologiques. IRE1α est une enzyme bivalente possédant une activité Ser/Thr kinase et endoribonucléasique (RNase). Récemment, des mutations ponctuelles dans le gène ERN1/IRE1α ont été détectées dans les cancers chez l’homme, (en particulier dans les GBMs), et IRE1α a été proposé comme un régulateur majeur de la progression tumorale parmi les protéines kinases. Dans ce travail, nous avons montré que le blocage des deux activités Set/thr kinase et RNase dans les cellules U87-MG réprime fortement l’angiogenèse tumorale, la perfusion des vaisseaux et l’expression de facteurs pro-angiogéniques dans des modèles tumoraux de xénogreffes. Ce changement phénotypique est accompagné d’une réponse dite« d’échappement » des cellules tumorales. Celles-ci envahissent le tissu cérébral sain par migration de long des vaisseaux (mécanismes appelé co-option vasculaire). De plus, ce phénotype a été montré comme étant fonctionnellement associé au processus de transition mésenchymateuse. Par mutagenèse dirigée, nous avons montré qu’IRE1α module les processus d’angiogenèse et d’invasion par ces deux domaines catalytiques : l’activité Ser/Thr kinase d’IRE1α est essentielle pour l’angiogenèse alors que le domaine RNase d’IRE1α contrôle le phénotype invasif et co-opté. IRE1α est ainsi identifié comme un régulateur clé de la croissance du glioblastome, agissant au carrefour de signalisations majeures dans le contrôle de l’adaptation de la cellule tumorale à son micro-environnement. / Glioblastomas (GBMs) are the most common primary brain tumors in humans and remain essentially incurable. New advances in the knowledge of GBM molecular pathology and their key regulators are crucial to identify new putative ways for GBM therapy. Inositol Requiring Enzyme 1 α (IRE1α) is a transmembrane Endoplasmic Reticulum (ER)-resident protein acting as proximal sensor of the Unfolded Protein Response (UPR) in both physiological and pathological situations. IRE1α is a bivalent enzyme, displaying Ser/Thr kinase and endoribonuclease (RNase) activities in its cytosolic side. Recently, single mutations in IRE1α gene were detected in human cancers, including GBM, and IRE1α was proposed as a major contributor to tumor progression among protein kinases. In this work, we have shown that blockade of both IRE1α Ser/Thr kinase and RNase activities in U87-MG cells highly repressed tumor angiogenesis, blood perfusion and the expression of pro-angiogenic factors in human xenograft tumor models. This phenotypic change is adversely associated to the so-called "evasive response" of tumors cells. The cells began to migrate along pre-existing brain capillaries and invade healthy tissue (a process named blood vessel co-option). Moreover, this phenotype was shown to be functionally linked to the mesenchymal differentiation process. By using site-directed mutagenesis, we demonstrated that IRE1α protein modulates both angiogenesis and invasive processes through its two catalytic domains: IRE1α Ser/Thr kinase domain was essential for IRE1-mediated angiogenesis, whereas IRE1's RNase domain drove the invasive, co-opted phenotype. IRE1α is therefore identified as a key regulator of glioma progression, acting at the crossroads of major signaling networks in the control of tumor cell adaptation to its microenvironment.

Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de la jonction mobile contrôlant l'invasion de la cellule hôte par Toxoplasma gondii. Les apicomplexes sont des parasites eucaryotes responsables d'infections humaines et animales, dont le paludisme et la toxoplasmose. La plupart sont des parasites intracellulaires obligatoires ; l'entrée dans la cellule hôte est donc un évènement crucial dans leur cycle de développement. Ce processus, conservé au sein du phylum, implique la sécrétion séquentielle du contenu de deux organites : les micronèmes et les rhoptries. Lors de l'invasion, le parasite établit un contact étroit entre son extrêmité apicale et la membrane plasmique de la cellule hôte, appelé la jonction mobile (JM). La JM est un point d'ancrage à la cellule hôte qui est initié chez Toxoplasma par la sécrétion de protéines du col des rhoptries appelées TgRON2/RON4/RON5/RON8 (complexe de RONs). Ces protéines sont sécrétées dans la cellule hôte et TgRON2 est insérée dans la membrane de la cellule hôte. TgRON2 peut servir de récepteur à la protéine TgAMA1 (Apical Membrane Antigen 1) qui est une protéine de micronèmes sécrétée à la surface du parasite durant l'invasion. L'interaction AMA1-RON2 est également conservée chez Plasmodium, mais il n'existe pas de réactivité croisée entre espèces d'apicomplexes. La résolution de la structure de la protéine recombinante TgAMA1 en complexe avec un peptide TgRON2 nous a permis de déterminer des résidus critiques à l'interaction entre ces deux protéines in vitro et à l'invasion du parasite in vivo, et de définir les bases structurales de la spécificité intra-espèce de l'interaction AMA1-RON2. Par l'obtention d'une souche dépourvue de TgAMA1, nous montrons qu'AMA1 n'est pas essentielle à la survie du toxoplasme, comme il avait été supposé depuis longtemps. Nous confirmons le rôle clé de cette protéine dans l'invasion et la formation de la JM. Les mutants dépourvus d'AMA1 sont capables d'insérer le complexe de RONs dans la cellule hôte mais se détachent plus fréquemment, entrainant des invasions abortives. L'invasion résiduelle observée en absence d'AMA1 pourrait impliquer des protéines homologues à TgAMA1, TgRON2 et TgRON4, dont nous avons entamé la caractérisation moléculaire et fonctionnelle.Mot-clés : Apicomplexes, Toxoplasma gondii, invasion, jonction mobile, micronèmes, rhoptries / Molecular and functional characterisation of the moving junction controlling host cell invasion by Toxoplasma gondiiAbstract:Apicomplexa are eukaryotic parasites responsible for a variety of human and animal diseases, including malaria or toxoplasmosis. Most of them have an obligatory intracellular stage; thus, the invasive process is a crucial step in their developmental cycle. It implies the sequential secretion of two organelles: micronemes and rhoptries. During invasion, the parasite establishes a structure called the moving junction (MJ), which is a close apposition between the apical end and the plasma membrane of host cell. The MJ is an anchoring point for invasion that is initiated in Toxoplasma by the secretion of rhoptry neck proteins named TgRON2/RON4/RON5/RON8 (the RONs complex). These proteins are exported to the host cell cytoplasm and TgRON2 spans the host cell membrane. There, TgRON2 will function as a receptor to Apical Membrane antigen 1 (TgAMA1), which is a micronemal protein displayed on the surface of the parasite during the invasion process. The AMA1-RON2 interaction is conserved in Plasmodium but there is no interspecies cross-binding.We have determined the structure of a TgAMA1 recombinant protein in complex with a TgRON2 peptide, which allowed us to determine which residues are critical for the interaction between both proteins in vitro and for parasite invasion in vivo. Moreover, the co-structure explains at the structural level the evolutionary constraint of the AMA1-RON2 interaction. By generating an AMA1 null strain in T. gondii, we demonstrate that TgAMA1 is not an essential gene, as claimed before. We confirm the importance of AMA1 in invasion and its key role in MJ formation. AMA1 null parasites insert the RON complex into the host cell but are more frequently detached from it, causing abortive invasions. The residual invasion might involve proteins homologous to TgAMA1, TgRON2 and TgRON4, for which the molecular and functional characterization is undertaken.Keywords: Apicomplexes, Toxoplasma gondii, invasion, moving junction, micronemes, rhoptries

Les zoonoses émergentes sont en augmentation au cours des dernières décennies. Ainsi, il y est urgent de comprendre les mécanismes de cette émergence, en particulier d’étudier les facteurs écologiques sous-jacents qui déterminent les transferts de ces maladies de l’animal à l’homme.Originaire d’Asie, le moustique tigre Aedes albopictus est arrivé au Brésil dans les années 80 et s’est établi dans 60% des villes brésiliennes. Les forêts brésiliennes sont considérées comme un point chaud de la biodiversité mondiale, abritant des centaines d'arbovirus zoonotiques. Ces forêts que, par fois, cercles des grandes agglomérations urbaines, souffrent de la transformation du paysage réalisé par l’homme, un terreau idéal pour l'apparition de zoonoses. Cette espèce représente une préoccupation majeure pour la transmission d’arbovirus épidémiques (Dengue, Chikungunya, Zika) mais également une menace potentielle pour l’émergence de maladies zoonotiques en raison de sa présence dans les interfaces ville / forêt, de son comportement alimentaire opportuniste et de sa compétence vectorielle pour nombreux virus. Ainsi, Ae. albopictus pourrait potentiellement jouer le rôle de vecteur pont pour le transfert en milieu urbain de arbovirus zoonotiques qui circulent dans les forêts brésiliennes. Dans cette étude, nous évaluons le potentiel de cette espèce à servir de vecteur de pont entre la faune et l'homme. Pour cette proposition (i) Nous avons effectué une recherche et une analyse bibliographiques portant sur trois éléments clés permettant d’évaluer la capacité de ce moustique à assurer le transfert interspécifique des arbovirus dans les zones sylvatiques : 1) la capacité à exploiter les sites de reproduction larvaire naturels, 2) le comportement alimentaire et 3) la compétence vectorielle pour les dif férentes arbovirus. (ii) Nous avons étudié sur le terrain la colonisation, la dispersion, le comportement trophic et l'impact sur la biodiversité d'Ae. albopictus dans l'interface ville / forêt au Brésil. Ce travail de terrain a été réalisé à partir de dix écosystèmes de fragments de forêts dans trois Biomes au Brésil: 1) Biome Amazonia dans la réserve forestière d'Adolpho Ducke à Manaus; 2) Biome Mata Atlantica dans la réserve forestière de Pedra Branca à Rio de Janeiro, dans les fragments de forêt urbaine à Salvador, Serra, Belo Horizonte et dans les fragments de forêt rurale à Domingos Martins, Simonésia, Casimiro de Abreu, Marica-RJ; Biome Cerrado dans la forêt de Morro dos Macacos à Goiania. Dans cette thèse nous avons confirmé qu’Ae. albopictus a la capacité de coloniser des sites de reproduction naturels avec un comportement alimentaire opportuniste et une claire préférence pour les sources de sang humain, suivi par d'autres mammifères et oiseaux. Nous observons que le processus de colonisation et de dispersion est limité à la bordure de la forêt avec un impact sur la composition des espèces dans ces environnements. Nous avons observé également que ce moustique est capable de transmettre 13 arbovirus dans notre recherche bibliografic, mais aucun arbovirus n’a été détecté chez des moustiques prélevés lors du travail de terrain. Globalement, nos résultats confirment et estiment le rôle potentiel d’Ae. albopictus comme vecteur pont des maladies zoonotiques aux interfaces forêt / ville au Brésil. Ces travaux ouvrent un domaine de recherche dans lequel de nouvelles investigations pourraient évaluer le risque potentiel de propagation des maladies zoonotiques des zones forestières aux zones urbaines, dans le but de limiter les futures émergences virales. / Zoonotic emerging diseases are increasing during the last decades. There is an urgent need to understand the mechanisms of this emergence, in particular to study the underlying ecological factors determining spill-over events, the transfer from animals to humans. Being native from Asia, the tiger mosquito Aedes albopictus arrived to Brazil in the 80’s being nowadays established in 60% of brazilian cities. Brazilian forests are considered a hotspot of wildlife biodiversity, harbouring hundreds of zoonotic arboviruses, suffering human landscape transformation and surrounding large urban cities, an optimal breeding ground for the emergence of zoonotic diseases. This species represents a major concern for the transmission of epidemic arboviruses (dengue, chikungunya, Zika) but also a potential threat for the emergence of zoonotic diseases due to its presence in urban/forest interfaces, its opportunistic feeding behavior and its vector competence to transmit numerous viruses. Thus, Ae. albopictus might potentially participate as a bridge vector for the transfer to urban environments of zoonotic arboviruses that are circulating on Brazilian forests. In this study we evaluate the potential of this species to act as a bridge vector between wildlife and humans. For this propose (i) we performed a bibliographic research and analysis focusing on three key components for assessing the ability of a mosquito to ensure interspecies transfer of arboviruses in sylvatic areas: 1) the capacity to exploit natural larval breeding sites, 2) blood-feeding behaviour and 3) the vector competence for arboviruses. (ii) We investigated from fieldwork the colonization, dispersion, host feeding and potential impact of biodiversity patterns of Ae. albopictus in the urban/forest interface in Brasil. This field work was realized from ten forest-fragments ecosystems in tree Brazilians Biome: Biome Amazonia in Adolpho Ducke forest reserve-Manaus; Biome Mata Atlantica in Pedra Branca forest reserve- Rio de Janeiro, in the urban forest fragment Salvador, Serra, Belo Horizonte and in the rural forest fragment Domingos Martins, Simonésia, Casimiro de Abreu, Marica-RJ; Biome Cerrado in Morro dos Macacos forest – Goiania. This work confirmed that Ae. albopictus has the capacity to colonize natural breeding sites with the opportunistic feeding behavior with a preference for human blood sources, followed by other mammals and birds. We observe that the colonization and dispersion process is limited to the edge forest with an impact in species composition in this environments. We observed that this mosquitos is vector competence for 13 arbovirus from bibliographic recherché, but no arbovirus was detected from fildework collected mosquitos. Globally our results confirm and estimates the potential role of Ae. albopictus to act as a bridge vector of zoonotic diseases at the forest/urban interfaces in Brazil. This work opens a research area in which further investigations may assess the potential spill-over risk of zoonotic disease from forested to urban areas with the aim to mitigate potential future viral emergences.

Cette thèse porte sur les événements libanais ayant entrainé à la crise libanaise de 1982 et les conséquences qui en découlèrent jusqu’à la signature de l’accord de Taef. Ce travail de recherche fait, en premier lieu, l’objet d’une étude des causes directes et indirectes qui s’accompagne d’un tableau des différents acteurs, internes et externes, impliqués dans cet évènement, ainsi que du rôle que chacun d’eux a joué durant cette crise. Tout ceci mène à une réflexion approfondie de l’année de 1982 durant laquelle l’armée israélienne a envahi le territoire libanais et assiégé la capitale du pays de cèdre. Cette réflexion se développe autour du rôle et des réactions des grandes puissances au Liban pendant l’opération de 1982, et plus largement au cours de la guerre civile, sans en omettre pour autant les conséquences que cet acte militaire a eu sur les israéliens et les palestiniens, notamment ceux du Liban. À l’issue de cette opération, le Liban entre dans une nouvelle phase de sa crise. Milices musulmanes et chrétiennes s’entretuent entre elles, le pays fut abandonné à son sort malgré quelques tentatives de réconciliation à Genève et à Lausanne. Cette analyse s’achève par un bilan détaillé de la période aboutissant à la fin de la guerre, avec la présence du général Aron au pouvoir et de ses aventures militaires, qui s’achèvent par la signature de l’accord de Taef. Ce dernier est une fabrication étrangère mise en place à l’aide d’outils libanais qui marque l’arrêt des combats et, officiellement, la fin de la guerre civile libanaise. Le Liban doit, à partir de ce moment-là, se reconstruire / This thesis focuses on the Lebanese events which led to the Lebanese crisis of 1982 and theconsequences that gushed up till the signing of the Taif Agreement. This work of research constitutes, in the first place, the object of a study of the direct and indirect causes which is accompanied by an array of actors, internal and external, involved in this event, and the role played by each of them in this crisis. All these lead to a further reflection of the year 1982, during which the Israeli army invaded Lebanon and besieged the capital of the country of cedars. This reflection is developed during the role and responses of major powers in Lebanon during the operation of 1982, and more widely during the Civil War, without omitting the consequences that this military action had on the Israelis and Palestinians, especially those inLebanon. Following this operation, Lebanon enters a new phase of its crisis; Muslim and Christian militias are fighting each other; the country was left to its fate despite some attempts at reconciliation in Geneva and Lausanne. This analysis ended by a detailed outcome of the period leading to the end of the war, in the presence of General Aoun in the authority and his military adventures, which ended with the signing of the Taif accord. The latter is a foreign fabrication established by Lebanese tools that marks the end of fighting and, officially, the end of the Lebanese civil war. Lebanon has, from that time, to rebuild

La migration et l'invasion tumorale sont des étapes clés de la cascade métastatique. Les microtubules (MT) contribuent à la division cellulaire et constitue la cible des agents de chimiothérapie anti-MT (ACM). Ce sont des structures dynamiques qui s'ancrent aux structures cellulaires périphériques. Durant ma thèse, j’ai étudié comment les protéines régulant le bout « + » des MT (+TIP) contribuent à la migration cellulaire et à la dégradation de la matrice extracellulaire. D’abord j’ai étudié l'impact de l'eribuline, un ACM dépolymérisant, sur la migration de cellules mammaires. L'éribuline s'est avérée empêcher l'ancrage des MT, modifier leur dynamique et inhiber la migration dirigée cellulaire, phénomène que nous avons expliqué par son action sur la +TIP EB1 mais surtout par la délocalisation de la tubuline polymérase ch-TOG de l'extrémité + des MT. Puis, nous avons examiné le rôle des +TIP dans la dégradation de la matrice, par les invadopodes, de petites protrusions riches en actine dégradant la matrice. La déplétion de EB1 et ses partenaires, APC et ACF7, régulaient négativement l’action des invadopodes, laissant supposer la présence d'un complexe fonctionnel : EB1, APC et ACF7 régulant négativement les invadopodes. En parallèle, par analyse protéomique systématique des composant des invadopodes, nous avons identifié de nouveaux proches voisins de TKS5, protéines indispensable à la formation des invadopodes, dont une protéine associée aux MT, MAP4. Au total, la régulation de la dynamique des +TIP est importante pour la migration et l'invasion et développer des stratégies ciblées contre ces acteurs pourrait améliorer la prise en charge du cancer du sein métastatique. / Migration and invasion are key steps in the metastatic cascade. Microtubules (MT) are involved in cell division and are dammaged by MT tagetting agents(MTA), a widely used chemotherapy drugs. MT are dynamic structures anchored to peripheral cell structures. During this work, I studied how proteins that regulates the "+" end of MT (+ TIP) cell migration and extracellular matrix degradation. First I adressed the impact of eribulin, a new depolymerizing MTA, on mammary cell migration. Eribulin was found to prevent the anchoring of MT to cell cortex, to modify their dynamics and to inhibit cell migration, a phenomenon that we explained by its action on +TIP EB1 but more precisely by the delocalization of tubulin polymerase ch-TOG. Next we investigated the role of TIPs in invadopodia matrix degradation , which are actin-rich protrusion specialized in matrix digestion. The depletion of EB1 and its partners, APC and ACF7, negatively regulated the action of invadopodia, assumed the presence of a complex complex: EB1, APC and ACF7 negatively regulating invadopodia activity. In parallel, by systematic proteomic analysis of the component of the invadopodia, we identified new close neighbors of TKS5, an essential proteins in invadopodia formation, including a MT associated protein MAP4. In conclusion, the regulation of + TIP dynamics is important for migration and invasion and developping targeted strategies against them could improve the management of metastatic breast cancer.

Le symporteur sodium iodure (NIS), une glycoprotéine membranaire, connue pour son rôle dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes, catalyse le transport actif de l’iodure dans la thyroïde. Cette activité de transport lui confère des propriétés à la base du diagnostic, du suivi par imagerie radio-isotopique et du traitement par radiothérapie à l’iode 131 des cancers thyroïdiens. Plusieurs études ont montré une expression de NIS dans un grand nombre de cancers non-thyroïdiens, où il présente en général un défaut d’adressage membranaire. Nous avons identifié une nouvelle fonction biologique de NIS, indépendante de sa fonction de transport, dans la migration et l’invasion cellulaires via une activation de la GTPase RhoA connue pour son implication dans l’oncogenèse. Nous montrons également que NIS est une protéine associée aux jonctions serrées qui transite rapidement dans le cytoplasme ou au front de migration des cellules motiles. Cette étude révèle un nouveau rôle de NIS dans la carcinogenèse et dévoile certains facteurs qui gouvernent le trafic intracellulaire de NIS. / The Natrium iodide symporter (NIS) is a transmembrane glycoprotein known for its role in thyroid hormones biosynthesis, catalyzes active iodide transport in the thyroid. The iodide transport activity of NIS allows its clinical applications for diagnosis, follow-up using radio-isotopic imaging and treatment by 131I radiotherapy of thyroid cancers. Several studies described NIS expression in non thyroidal tumour tissues frequently displaying a cytoplasmic localization. In the current study, we reveal that, independently to its transport activity, NIS habors new biological functions in migration and invasion through RhoGTPase signalling pathway, a pathway involved in carcinogenesis. In addition, we establish that NIS is a tight junction-associated protein, which dynamically shuttles between tight junctions and cytoplasm during cell migration, and localizes at the leading edge of the metastatic cancer cells. Overall, these findings offer a novel appraisal of the potential role of NIS in carcinogenesis, and of the factors governing NIS intracellular trafficking.

Les invasions biologiques constituent une source de préoccupation majeure du fait des conséquences écologiques, économiques et sanitaires dont elles sont responsables. Déterminer et comprendre les facteurs sous-jacents au succès invasif des espèces envahissantes permet de prédire de nouvelles invasions et de mettre en place des stratégies de contrôle. Culicoides imicola est un vecteur majeur d’Orbivirus d’intérêt vétérinaire incluant le virus de la fièvre catarrhale ovine (FCO). Suite à l’émergence de la FCO dans le bassin méditerranéen, les populations de C. imicola ont été découvertes dans des territoires où elles étaient considérées comme absentes, caractérisant alors cette présence comme la résultante d’une expansion récente de l’espèce. Cette thèse décrit un ensemble de travaux visant à comprendre l’histoire de la colonisation du bassin méditerranéen par C. imicola. L’utilisation d’une approche multi-marqueurs combinant des analyses de génétique de populations, des inférences basées sur la méthode Approximate Bayesian Computation (ABC) et la simulation mathématique de la dispersion atmosphérique de l’espèce, a permis (i) de déterminer l’origine des populations installées au Maghreb et au Moyen Orient et de décrire les routes de colonisation et la chronologie de ces évènements, (ii) de définir les caractéristiques démographiques, évolutives et temporelles de la colonisation du sud de l’Europe et (iii) de caractériser les principaux facteurs expliquant le succès d’expansion géographique des populations installées. Les principaux résultats de cette thèse permettent de proposer des hypothèses pour expliquer le succès de l’installation des populations de C. imicola dans le bassin méditerranéen / Biological invasions are of major concern because of their environmental, economic and health consequences. Determining and understanding the factors underlying the invasion success of species allow predicting potential other biological invasions, and developing vector control strategies. Culicoides imicola is a major vector species of Orbivirus, including the bluetongue virus (BTV) which affects domestic ruminants. Following BT emergence in the Mediterranean basin, C. imicola populations were recorded in territories where the species was considered to be absent, and consequently was described as expanding its range expansion on a short period. This Phd work describes a set of studies aiming at understanding the colonization history of the Mediterranean basin by C. imicola. The use of a multi-loci approach combining population genetics analyses, Approximate Bayesian Computation (ABC) methods and mathematical simulations of the atmospheric dispersion of the species enabled to (i) determine the origin of the established populations in the Maghreb and the Middle-East and describe the routes of colonization and the chronology of such events, (ii) define the demographic, evolutionary and temporal characteristics of south-western Europe colonization and (iii) characterize the main factors explaining the successful range expansion of the established populations. The main results of this thesis allow suggesting hypotheses to explain the successful establishment of C. imicola populations in the Mediterranean basin.

Les méthodes traditionnelles de gestion des renouées asiatiques (Fallopia spp.), plantes invasives parmi les plus menaçantes au monde, ont des résultats mitigés et coûteux. Certains gestionnaires s'orientent donc vers des solutions alternatives comme le génie végétal. Ordinairement utilisé contre l'érosion des berges de cours d'eau, il permet également d'installer un couvert végétal rapidement et durablement. Un des enjeux pour le contrôle des renouées asiatiques est donc d'optimiser ces méthodes afin de reconstituer des communautés végétales capables de les réguler. Ce travail de thèse tente de répondre à cet enjeu en apportant une meilleure compréhension du rôle des interactions biotiques dans la régulation des renouées asiatiques.Dans ce projet, nous nous sommes intéressés aux populations déjà installées de renouées asiatiques et donc aux facteurs qui interviennent en tant que régulateur de leur performance. Les renouées asiatiques étant plus rares en forêts structurées et étant connues comme des espèces pionnières dans leur aire d'origine, l'hypothèse est que la compétition, en particulier pour la lumière, joue un rôle central dans la régulation de leur performance. L'objectif du travail de thèse a été de vérifier cette hypothèse, en évaluant le rôle de la lumière dans la performance des renouées asiatiques (chapitre 1), en étudiant le rôle des interactions biotiques de type compétition (chapitre 2) et en évaluant l'effet inhibiteur de la renouée du Japon sur des boutures de Salicaceae en fonction de la lumière disponible (chapitre 3). Le premier chapitre met en évidence, par des mesures in situ, l'importance de la quantité de lumière sur la production de biomasse aérienne des renouées asiatiques, comparativement à d'autres facteurs liés aux perturbations ou aux conditions édaphiques (partie 1). Une expérimentation en conditions semi-contrôlées dans laquelle des renouées asiatiques ont été cultivées et soumises à un gradient de lumière complète ces résultats (partie 2). Elle met en évidence leur plasticité phénotypique ainsi que l'existence de différents seuils de lumière pour la production de biomasse, l'allocation des ressources ou leurs effets compétitifs.Le deuxième chapitre s'intéresse plus spécifiquement aux interactions compétitives et en particulier à la compétition pour la lumière. La première partie démontre, par l'évaluation in situ de la performance des renouées asiatiques le long de gradients environnementaux, le rôle prépondérant de la structure fonctionnelle de la communauté végétale. La deuxième partie s'appuie sur une expérimentation en microcosme et montre les effets compétitifs respectifs du saule des vanniers (espèce prometteuse pour le contrôle des renouées asiatiques) et de la renouée du Japon. Enfin, le dernier chapitre de la thèse s'intéresse plus spécifiquement aux effets allélopathiques de la renouée du Japon sur des boutures de différentes espèces de Salicaceae. Une première analyse met en évidence des effets phytotoxiques différentiels entre les espèces de Salicaceae (partie 1). La deuxième analyse répète cette expérimentation mais dans des conditions de lumières limitées, mettant ainsi en évidence les compromis de ressources chez la renouée du Japon qui privilégie l'acquisition de la lumière au détriment de la production de composés inhibiteurs.Cette thèse, située à l'interface de l'écologie des invasions, de l'écologie des communautés et de l'écologie fonctionnelle, est centrée sur un complexe d'espèces hautement invasives, les renouées asiatiques. Elle propose des éclairages sur leur écologie permettant une meilleure compréhension de ses capacités invasives dans la perspective d'améliorer leur gestion. / Traditional methods for the management of Asian knotweeds (Fallopia spp.), among the worst invasive plants worldwide, are fastidious and expensive. Managers try to develop alternative technics such as bioengineering. Habitually used for riverbank protection against erosion, bioengineering also promotes the rapid recovery of plant communities. One issue for the control of Asian knotweeds is to improve such methods in order to restore competitive plant communities able to regulate the invasive populations. In this context, this work aims at better understanding the role of biotic interactions in the regulation of Asian knotweed populations. In this PhD project, we focused on Asian knotweed populations already established, trying to highlight factors that control their performance. Asian knotweeds are rare in mature and structured forests and are known as pioneer species in their native range. Our hypothesis is that competition and particularly competition for light, has a central role in the control of their performance. The objective of this work was to test this hypothesis through i) the evaluation of the role of light in the performance of Asian knotweeds (chapter 1), ii) the study of the role of competitive interactions (chapter 2) and iii) the investigation on the inhibitory effect of Asian knotweed on Salicaceae cuttings in different light conditions (chapter 3). The first chapter highlights, through field measurements, the importance of light quantity filtered by plant canopy relatively to other factors like disturbance and soil resources on aerial biomass production (part 1). Another experiment in semi-controlled conditions, where Asian knotweeds were grown under a light gradient, shows their phenotypic plasticity and puts forward different light thresholds considering biomass production, resource allocation or capacity to filter light.The second chapter focuses more specifically on biotic interactions like competition for light. The first part demonstrates, through the field evaluation of knotweed performance along environmental gradients, the major role of the functional structure of plant community. The second part studies more precisely the respective competitive effects between Salix viminalis (a good candidate for the control of Asian knotweeds) and Asian knotweed. Finally, the last chapter deals with allelopathic effect of Asian knotweed on cuttings of different Salicaceae species. A first analysis shows differential inhibitory effects between Salicaceae species (part 1). A second analysis repeats the first one in different light conditions and highlights resource trade-offs in Asian knotweed which favors light acquisition to secondary compound production. This PhD thesis, at the crossing point of invasion ecology, community ecology and functional ecology, is focused on the highly invasive Asian knotweeds. This work proposes new insights on their ecology allowing a better understanding of their invasive capacities in order to improve their management.

Afin de quantifier les risques d’invasion chez le goujon Asiatique Pseudorasbora parva, un petit cyprinidae d’eau douce, j’ai tout d’abord testé une approche corrélative de modélisation de la niche climatique dans laquelle j’ai intégré un proxy relatif à la probabilité d’introduction. Cette approche s’appuie sur des assomptions relatives à l’adaptation des organismes aux conditions environnementales locales ou régionales. J’ai ensuite comparé la niche climatique mesurée de deux lignées génétiques majeures à la fois dans les aires natives et envahies. Puis dans un second temps, par une approche expérimentale j’ai comparé la réponse aux variations de température, des traits d’histoire de vie de populations vivant dans des zones climatiques contrastées. Finalement, je me suis intéressé à la dispersion des goujons Asiatiques afin de mieux comprendre si les populations situées sur les fronts d’invasions avaient des capacités de colonisation plus importante. J’ai donc quantifié et comparé le long d’un gradient d’invasion, le potentiel de dispersion des individus ainsi que des traits pouvant y être liés (activité et morphologie). L’étude des risques d’invasions a montré que de nombreuses zones – au delà des zones déjà envahies - étaient climatiquement favorables au goujon Asiatique. C’était le cas en particulier pour certaines zones comme l’Australie, l’Amérique du Sud et du Nord, indiquant que l’invasion de cette espèce pourrait encore s’étendre. Après avoir pris en compte les probabilités d’introduction, cette étude a montré que l’Amérique du Nord était la zone la plus à risques. Par contre, la niche climatique entre les différentes lignées dans les zones géographiques envahies est très similaire, ce qui laisse à penser qu’il n’y a pas de patrons d’adaptation locale chez cette espèce. Pour autant, la niche climatique observée dans la zone envahie est très différente de celle observée dans la zone native, ce qui suggère un shift climatique important au cours de l’invasion. Les réponses thermiques des traits d’histoire de vie du goujon Asiatique testés expérimentalement n’ont pas varié significativement entre les populations originaires de conditions climatiques continentales et maritime-tempérées. Par exemple, l’effort reproductif global des femelles n’a pas varié entre les températures testées (15-25°C) mais la stratégie temporelle de reproduction a beaucoup varié. L’effort reproductif était plus cours et plus intense à forte température, alors qu’il était plus étalé et avec des pics reproductifs moins forts à faible température. Pour ailleurs, il semble qu’il existe un gradient morphologique fort entre les populations situées à différentes distances du front d’invasion ce qui suggère une forte plasticité morphologique mais qui ne serait pas liée à la capacité de dispersion de ces populations. En effet, cette dernière ne variant pas significativement le long du gradient d’invasion. La capacité de dispersion serait principalement liée à la taille du corps de goujon Asiatique, les individus les plus grands ayant une probabilité plus élevée de disperser.Bien que les prédictions générales du modèle de niche puissent être affectées par de potentielles adaptations à l’échelle de la population ou de la lignée évolutive, les résultats suggèrent qu’une certaine incertitude liée à ces prédictions persiste puisque la distribution native ne prédisait que très mal la distribution actuelle dans les zones envahies. Par ailleurs, mes travaux expérimentaux à plus fine échelle suggèrent que cette espèce est extrêmement adaptable et tolère une large gamme environnementale, ce qui pourrait expliquer son caractère invasif. Les connaissances produites au cours de cette thèse constituent donc des ressources extrêmement pertinentes pour développer des stratégies de gestion visant à contrôler les invasions futures du goujon Asiatique. / In this thesis I set out to quantify the risk of invasion from the invasive freshwater fish, Pseudorasbora parva, at a global extent, using traditional correlative ecological niche modelling approaches with the integration of surrogate data representing introduction likelihood (Chapter I). These correlative approaches rely upon key assumptions relating to the presence or absence of local or regional adaptations, and so I subsequently tested for evidence of such adaptations in genetic lineages and in individual populations. This was achieved through analyzing climatic niche differentiation of key genetic lineages in the native and invasive ranges (Chapter II) and by conducting lab experiments comparing thermal responses of important life history traits in populations from contrasting climates (Chapter III). The initial risk assessment did not account for a key factor in invasions; namely, natural dispersal. Natural dispersal has been observed to be subject to selection in vanguard populations of invasive species, and adaptation of dispersal traits can infer additional invasive vigor, allowing the species to spread across the landscape quicker. For this reason, I quantified dispersal, activity and morphological differences, often associated with differential dispersal ability, in populations along a distance-gradient from an invasion front, in order to identify if P. parva is capable of such adaptations.The initial risk mapping study showed that large areas, beyond the current distribution of the species, are climatically suitable. These areas are mainly in North and South America, Australia and New Zealand, and constitute significant scope for spread and impact of this species. When introduction likelihood was included, N. America appears most at risk. I found no evidence to suggest that native genetic lineages represented local adaptations to their respective native climates - there was little or no differentiation of the lineages’ climatic niches in the invasive range. It was also apparent, from the niche comparisons, that the climatic niche in the invaded range constituted a significant shift, compared to the native range. The thermal responses of P. parva life history traits did not differ significantly between populations from a strongly seasonal continental climate and a mild temperate maritime climate. The overall reproductive output of females did not vary according to breeding season temperature, however, temporal reproductive strategy showed a strong response, with lower temperatures inducing a protracted breeding season and higher temperatures inducing rapid and intense reproductive output. The dispersal and morphology-related study identified a strong gradient of morphological change, corresponding with distance from invasion front. This demonstrates a high degree of plasticity in P. parva’s morphology in an invasion context, however this was not linked to either dispersal or activity levels, neither of which was significantly linked to distance from invasion front. Dispersal was best explained by body size, with larger fish more likely to disperse further.Whilst I found no evidence to suggest that the model predictions (Chapter I) were hampered by differentiation at either lineage or population levels, the findings of Chapter II do highlight the uncertainties surrounding the degree of conservatism in such predictions, mainly owing to the fact that past, native, distribution did not accurately predict the current invaded distribution. The results of Chapters II-IV show broad tolerances and great plasticity in P. parva, which likely underpin this species success as a pan-continental invader. The knowledge produced in this thesis provides a useful new resource for the development of management strategies for P. parva and could be usefully enhanced by the additional of analogous studies on native populations, which could help elucidate the source of the observed plasticity.

Entre 15 et 20% des cancers du sein diagnostiqués sont des cancers du sein triple-négatifs (CSTN). Ce sous-type de cancer du sein est caractérisé par l'absence ou le faible niveau d'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique de type 2 (HER2) et des récepteurs hormonaux à l'œstrogène et à la progestérone. Par définition, les patientes atteintes de CSTN ne peuvent bénéficier des traitements antihormonaux ou des thérapies ciblées anti-HER2 qui ont nettement amélioré la prise en charge thérapeutique des autres sous-types de cancers du sein. En marge de ces progrès, les CSTN sont ainsi principalement traités par chimiothérapies cytotoxiques, des thérapies ne parvenant pas toujours à empêcher leur dissémination métastatique. Par conséquent, les CSTN sont aujourd'hui associés à des pronostics relativement mauvais et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques constitue un enjeu majeur de la recherche sur le cancer du sein. C'est dans ce contexte qu'une cible thérapeutique potentielle contre les CSTN a récemment été identifiée: la sérine-thréonine kinase PKC thêta. Cette PKC nouvelle est fortement exprimée dans les CSTN alors qu'elle ne l'est pas, ou très faiblement, dans des cancers du sein exprimant le récepteur aux œstrogènes et dans les tissus mammaires non transformés. L'objectif de ma thèse a été d'étudier la fonction de PKC thêta dans le contrôle de l'invasion de cellules tumorales mammaires, une étape clé de la formation de métastases. Nos travaux montrent qu'une inhibition de PKC thêta aboutit à une nette diminution des capacités invasives de lignées de cellules CSTN in vitro. De même, in vivo cette inhibition limite fortement la formation de métastases chez la souris. Nous identifions le mécanisme moléculaire par lequel PKC thêta contrôle l'invasion: PKC thêta est capable d'activer la voie des adhérences focales en phosphorylant directement la kinase des adhérences focales (FAK) sur des sites de phosphorylations encore jamais identifiés, les sérines 892 et 893. Ces phosphorylations sont essentielles aux effets positifs de PKC thêta sur l'invasion et la FAK phosphorylée de la sorte est retrouvée spécifiquement au front de cellules CSTN en migration. De façon intéressante, ces phosphorylations de FAK par PKC thêta permettent une modification de la dynamique de formation des adhérences cellule/matrice ainsi que celle des protrusions. Le contrôle de ces protrusions passe très certainement par une altération de la dynamique d'activité des RhoGTPases induite par PKC thêta De surcroît, l'utilisation d'une PKC thêta activable par la rapamycine nous permet de finement étudier la temporalité des effets de PKC thêta sur la génération des protrusions et des adhérences cellule/matrice. Enfin, concernant le contrôle de l'activité de PKC thêta en amont, nous constatons que son activation de même que ses effets sur la voie FAK et l'invasion dépendent entièrement de CDCP1 (Cub Domain-Containing Protein 1), un récepteur transmembranaire associé à l'agressivité de plusieurs cancers, dont les CSTN. Mes travaux mettent ainsi en évidence un mécanisme inédit de contrôle de la voie FAK permettant l'invasion de cellules tumorales mammaires. De plus, ils valident PKC thêta en tant que cible thérapeutique potentielle dont l'inhibition pourrait permettre de limiter la dissémination métastatique des CSTN et ce sans effets secondaires majeurs, la fonction physiologique de PKCthêta étant non essentielle. / Triple-negative breast cancer is a subtype of breast cancer that primarily affects women under the age of 40. TNBCs account for 15 to 20% of all diagnosed breast cancers and are defined by tumour cells lacking or weakly expressing the oestrogen receptor, the progesterone receptor and the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). By definition, these cancers cannot benefit from hormonal therapies or targeted therapies against the HER2 that have both proved to be very efficient in other breast cancer subtypes. Hence, therapies against TNBC are based essentially on classical cytotoxic chemotherapies that are not always able to block metastatic dissemination of those cancers. As a consequence, TNBCs are associated with poor prognosis and thus, finding new therapeutic targets for TNBC constitutes a major challenge for breast cancer research. In that context, a new potential TNBC therepeutical target has recently been identified: the serine threonine PKC theta. This novel PKC is highly expressed in TNBC whereas it is not expressed in breast cancer expressing the oestrogen receptor or non-transformed mammary tissues. The aim of my PhD was to study the function of PKC theta in the control of breast cancer cells invasion, a key step to metastasis formation that can be defined as the ability of cells to migrate through an extracellular matrix. We have shown that PKC theta inhibition leads to strong diminution of the invasive abilities of TNBC cell lines in vitro. Accordingly, we show in vivo that PKC theta inhibition strongly impairs metastasis formation in mice. We have identified the molecular mechanisms through which PKC theta controls invasion: PKC theta is able to activate focal adhesion signalling by directly phosphorylating FAK (Focal Adhesion Kinase) at newly identified phosphorylation sites, serines 892 and 893. We observe that this phosphorylated FAK localizes to nascent adhesions at the leading edge of migrating breast cancer cells and that those phosphorylations are essential to PKC theta control of invasion. PKC theta phosphorylations of FAK also modify the dynamic of cell/matrix adhesions and protrusion formation. The effects on protrusion formation are most certainly linked to PKC theta alteration of Rho GTPases activity dynamic. Furthermore, the use of an activatable PKC theta enables us to precisely study the temporality of PKC theta effects on both protrusions and adhesions. Protrusions and adhesions being essential to cell migration, those results explain PKC theta positive effects on invasion. Finally, regarding the upstream control of PKC theta we observe that PKC theta activation, together with its effect on FAK and invasion, depend on CDCP1, a transmembrane receptor that has been linked to the aggressiveness of several cancers, including TNBC. Altogether, my work reveals a new mechanism of FAK pathway activation leading to breast cancer cell invasion. Moreover, it further defines PKC theta as an interesting therepeutical target, whose inhibition could limit metastatic dissemination of TNBC without major secondary effects, as PKC theta has a non-essential physiological function.