Résumé : En imagerie médicale, il est courant d’associer plusieurs modalités afin de tirer profit des renseignements complémentaires qu’elles fournissent. Par exemple, la tomographie d’émission par positrons (TEP) peut être combinée à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour obtenir à la fois des renseignements sur les processus biologiques et sur l’anatomie du sujet. Le but de ce projet est d’explorer les synergies entre l’IRM et la TEP dans le cadre d’analyses pharmacocinétiques. Plus spécifiquement, d’exploiter la haute résolution spatiale et les renseignements sur la perfusion et la perméabilité vasculaire fournis par l’IRM dynamique avec agent de contraste afin de mieux évaluer ces mêmes paramètres pour un radiotraceur TEP injecté peu de temps après. L’évaluation précise des paramètres de perfusion du radiotraceur devrait permettre de mieux quantifier le métabolisme et de distinguer l’accumulation spécifique et non spécifique. Les travaux ont porté sur deux radiotraceurs de TEP (18F-fluorodésoxyglucose [FDG] et 18F-fluoroéthyle-tyrosine [FET]) ainsi que sur un agent de contraste d’IRM (acide gadopentétique [Gd DTPA]) dans un modèle de glioblastome chez le rat. Les images ont été acquises séquentiellement, en IRM, puis en TEP, et des prélèvements sanguins ont été effectués afin d’obtenir une fonction d’entrée artérielle (AIF) pour chaque molécule. Par la suite, les images obtenues avec chaque modalité ont été recalées et l’analyse pharmacocinétique a été effectuée par régions d’intérêt (ROI) et par voxel. Pour le FDG, un modèle irréversible à 3 compartiments (2 tissus) a été utilisé conformément à la littérature. Pour la FET, il a été déterminé qu’un modèle irréversible à 2 tissus pouvait être appliqué au cerveau et à la tumeur, alors qu’un modèle réversible à 2 tissus convenait aux muscles. La possibilité d’effectuer une conversion d’AIF (sanguine ou dérivée de l’image) entre le Gd DTPA et la FET, ou vice versa, a aussi été étudiée et s’est avérée faisable dans le cas des AIF sanguines obtenues à partir de l’artère caudale, comme c’est le cas pour le FDG. Finalement, l’analyse pharmacocinétique combinée IRM et TEP a relevé un lien entre la perfusion du Gd-DTPA et du FDG, ou de la FET, pour les muscles, mais elle a démontré des disparités importantes dans la tumeur. Ces résultats soulignent la complexité du microenvironnement tumoral (p. ex. coexistence de divers modes de transport pour une même molécule) et les nombreux défis rencontrées lors de sa caractérisation chez le petit animal. / Abstract : In medical imaging, different modalities are frequently combined in order to obtain complementary information. For example, positron emission tomography (PET) can be associated with magnetic resonance imaging (MRI) to derive both anatomical and biological information. This project explores the synergies between MRI and PET for pharmacokinetic modeling. Specifically, it exploits the high spatial resolution of MRI as well as the information about perfusion and vascular permeability derived from dynamic contrast-enhanced studies to better assess these parameters in a PET radiotracer injected shortly after the MRI examination. This more precise assessment of perfusion is thought to improve metabolism quantification for the radiotracer and to discriminate between its specific and non-specific accumulation. The present work focussed on 2 PET radiotracers, (18F-fluorodeoxyglucose [FDG] and 18F-fluoroethyltyrosine [FET]) as well as a MRI contrast agent (gadopentetic acid [Gd-DTPA]) applied to a rat glioblastoma model. Images were acquired using a sequential MRI-PET protocol and blood was drawn to derive the arterial input function (AIF) for each molecule. PET and MR images were subsequently registered and pharmacokinetic modeling was performed on regions of interest (ROI) or voxel-wise. For FDG, an irreversible 3 compartments (2-tissue) model was used in accordance to the literature. For FET, it was determined that an irreversible 2-tissue model is applicable for the brain and the tumor and a reversible 2-tissue model is preferred for the muscles. AIF (blood or image-derived) conversion between Gd-DTPA and FET, or vice versa, was also considered and proved feasible for the blood AIF derived from the caudal artery, similar to FDG. Finally, combined kinetic modeling for MRI and PET showed a relationship between the perfusion of FDG, or FET, and that of Gd-DTPA in muscle. Important disparities were noted for the tumor. These results illustrate the complexity of the tumor microenvironment (e.g. presence of various transport mechanisms for the same molecule) and the numerous challenges encountered during its characterization in small animals.

Alors que l’Imagerie par résonance magnétique (IRM) permet d’obtenir un large éventail de données anatomiques et fonctionnelles, les scanneurs cliniques sont généralement restreints à l’utilisation du proton pour leurs images et leurs applications spectroscopiques. Le phosphore jouant un rôle prépondérant dans le métabolisme énergétique, l’utilisation de cet atome en spectroscopie RM présente un énorme avantage dans l’observation du corps humain. Cela représente un certain nombre de déEis techniques à relever dus à la faible concentration de phosphore et sa fréquence de résonance différente. L’objectif de ce projet a été de développer la capacité à réaliser des expériences de spectroscopie phosphore sur un scanneur IRM clinique de 3 Tesla. Nous présentons ici les différentes étapes nécessaires à la conception et la validation d’une antenne IRM syntonisée à la fréquence du phosphore. Nous présentons aussi l’information relative à réalisation de fantômes utilisés dans les tests de validation et la calibration. Finalement, nous présentons les résultats préliminaires d’acquisitions spectroscopiques sur un muscle humain permettant d’identiEier les différents métabolites phosphorylés à haute énergie. Ces résultats s’inscrivent dans un projet de plus grande envergure où les impacts des changements du métabolisme énergétique sont étudiés en relation avec l’âge et les pathologies. / Although magnetic resonance imaging (MRI) provides a wide array of anatomical and functional contrasts, clinical MRI systems are typically limited to imaging of tissue water and spectroscopy based on hydrogen atoms in more complex molecules. Given the important role of phosphate metabolism in virtually all biological processes, there has been considerable interest in the development of technology allowing detection and spectroscopy of magnetic resonance signals associated with phosphorus in the human body. This poses a number of technical challenges, due to the lower natural abundance and resonant frequency of phosphorus. The objective of this project was to develop and implement a basic in vivo phosphorus capability on a clinical 3 Tesla MRI scanner. We present here the various steps toward building and testing a working prototype of MR coil tuned to phosphorus frequency. We also provide information on building a set of test phantoms required for this project that can be used for signal calibration. Finally we show preliminary phosphorus spectra from muscle, in human subjects, demonstrating the main constituents in high-energy phosphate metabolism. These results pave the way for future applications in which the metabolic physiology of the human brain will be studied during aging and in disease.

Dans le cadre du développement des nanotechnologies pour les sciences de la vie et de la santé, les nanovecteurs magnétiques connaissent un essor considérable. Ces structures composites constituées de sphères polymériques encapsulant des nanoparticules magnétiques ou d`un coeur nanoparticulaire magnétique entouré d`une couverture organique présentent une combinaison de propriétés physico-chimiques et magnétiques très performante pour le diagnostic en imageries par exemple, notamment Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), ou la thérapie : vectorisation pharmaceutique ciblée, hyperthermie thérapeutique…L`obtention de tels vecteurs avec une taille nanométrique permet l`injection intraveineuse chez les patients et la propagation dans l`organisme, tout en augmentant l`action liée à la surface spécifique. Les présents travaux de doctorat ont porté sur deux familles importantes de nanovecteurs magnétiques : - des nanosphères de polymère biocompatible chargé en composé radioactivable et encapsulant des nanoparticules de magnétite, pour la thérapie tumorale - des agents de contraste pour l`IRM de l`inflammation vasculaire ou cérébrale chez la souris, constituée d`un coeur nanoparticulaire d`oxyde de fer (maghémite ou magnétite) entourée d`une enveloppe organique pour le ciblage de la région visée (ultrasmall superparamagnetic iron oxide – USPIO, en anglais) Pour cerner le comportement de ces nanovecteurs en interaction avec le milieu liquide de suspension, puis avec les régions ciblées dans l`organisme, une approche physique multiéchelle de leurs structure et propriétés a été développée. Les études structurales des nanovecteurs ont été menées à bien grâce à des développements innovants s`appuyant sur les microscopies électroniques à résolution nanométrique. Par l`application du mode Wet-STEM, un nouveau mode en transmission de microscopie électronique à balayage environnementale, l`image en transmission de la structure interne organique/nanoparticule(s) magnétiques(s) a été obtenue et les simulations d`images par méthode de Monte Carlo ont montré qu`une résolution nanométrique pouvait être obtenue. Pour les nanovecteurs en environnement tissulaire, on a utilisé la microscopie électronique en transmission (MET) pour laquelle on a fait varier le degré de coloration dans des préparations de tissus ex vivo inclus en résine ; on a ainsi obtenu les premières images MET en haute résolution (METHR) spatiale d`agents de contraste USPIO cristallisés dans les tissus de l`aorte ou la rate chez la souris athérotique. En combinant ces études structurales avec la mesure des propriétés magnétiques par SQUID, un suivi longitudinal d`agents USPIO injectés chez la souris pour l`IRM de la plaque d`athérome a été menée à bien dans l`aorte et la rate : les résultats ont été interprétés en terme d`agglomération de particules à taille variable en fonction du temps de séjour dans l`organisme et confrontés à un modèle in vitro de dégradation en milieu acide (métabolisme lysosomal). / As applications of nanotechnologies for life and health sciences get booming, magnetic nanovectors undergo a considerable development. Such composite structures made from polymer spheres encapsulating magnetic nanoparticles or from a nanoparticular magnetic core surrounded by an organic coverage exhibit a combination of physical, chemical and magnetic properties very appropriate for diagnostic by imaging such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), or for therapy: targeted pharmaceutical vectorization, therapeutic hyperthermia... When such vectors exhibit a nanometric size, intravenous injection and easy spread in the body of the patients are allowed, while effects related to the specific surface area are increased. The present doctoral work was concerned by two important families of magnetic nanovectors: - nanospheres of biocompatible polymer having loaded a radioactivable compound for tumoral therapy and having encapsulated magnetite nanoparticles for diagnostic by MRI: a system for thera-diagnostic is thus obtained.- contrast agents for MRI of vascular or cerebral inflammation, consisting of a nanometric iron oxide (maghemite or magnetite) core i.e. ultrasmall superparamagnetic iron oxide – USPIO - surrounded by an organic coverage for targeting the affected region. These USPIO were used to study inflammation in the atherotic plaque of the aorta in a murine model.Most of the time, such nanovectors are administered to the patients in liquid suspensions by intravenous injection. It is thus crucial to characterize both the collective behaviour and the individual structure of the vectors in liquid suspension. On the other hand their interactions with the targeted regions in the body have to be understood. For this purposes, a multiscale approach of the structure and properties of such nanovectors has been developed, with structural studies carried out through innovative developments based on electron microscopies down to subnanometric resolution and correlated with physical properties. To achieve characterization of nanovectors in liquid media we have developed the application of Wet-STEM, a new mode in transmission of environmental scanning electron microscopy (ESEM), to image the internal structure of the magnetic nanoparticles in liquid suspension and image calculations by Monte Carlo simulations have shown that a nanometric resolution could be theoretically achieved. By the same technique, stability or tendency to flocculation in suspensions can be evidenced with respect to the collective behavior of different nanovectors.In a second step we have investigated the interactions of the nanoparticles with targeted regions. The biodistribution and biotransformation of the USPIO contrast agents in the tissular and cellular environments were investigated at increasing spatial resolution using different techniques. The biodistribution of a MRI contrast agent grafted with a fluorophore, in ex vivo samples from atherotic aorta and spleen were revealed by biphoton microscopy with a resolution of a few hundred nanometers, down to macrophage scale. Then preparation of ex vivo samples for transmission electron microscopy (TEM) was adapted from standard protocols especially with respect to staining after inclusion in resin. This way, the first high resolution HR(TEM) images and electron diffraction patterns of crystallized USPIO contrast agents in the aorta or the spleen of an atheromatous mouse were obtained. Combining such structural studies with measurement (using a SQUID setup) of magnetic properties, a longitudinal follow-up of USPIO nanoparticles injected in mice for MRI of the atherotic plaque has been completed for USPIO particles embedded in the aorta and the spleen: the results were interpreted in terms of agglomeration of the particles with a decreasing size depending on time after injection and found consistent with a model of in vitro degradation in acidic environment proposed to mimick the lysosomal metabolism.

D'une manière générale, la biométrie a pour objectif d'établir ou de vérifier l'identité d'individu, notamment à partir de ces caractéristiques physiques ou comportementales. Cette pratique tend à remplacer les méthodes traditionnelles basées sur la connaissance, à savoir un mot de passe ou un code PIN ou basées sur les possessions telles qu'une pièce d'identité ou un badge. Au quotidien, plusieurs modalités biométriques ont été développées dans une certaine mesure, dont les produits sont disponibles et déjà utilisés dans des nombreuses applications. La reconnaissance biométrique est un domaine de recherche qui ne cesse pas d'évoluer et la recherche des nouvelles modalités de hautes performances est d'actualité. L'objectif de notre thèse consiste à développer et d'évaluer de nouvelles modalités biométriques basées sur des caractéristiques cachées, infalsifiables et ne pouvant pas être modifiées volontairement. C'est dans ce contexte que nous introduisons une nouvelle modalité biométrique utilisant les caractéristiques du cerveau humain et la faisabilité d'une telle modalité a fait l'objet de notre étude. À cet effet, des images volumiques cérébrales, obtenues par IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) sont utilisées pour en extraire les informations pertinentes et générer par la suite des codes biométriques du cerveau, appelés « BrainCode », qui serviront à l'identification ou à l'authentification d'un individu. Ainsi, nous avons élaboré trois techniques de reconnaissance biométrique. La première technique utilise l'information de la texture d'une image numérique du cerveau comme signature individuelle, alors que la deuxième est basée sur l'utilisation des caractéristiques géométriques et morphologiques du cerveau. Enfin, la dernière technique explorée se base sur la fusion des caractéristiques géométriques et les caractéristiques de la texture du cerveau. Ces nouvelles techniques biométriques nécessitent évidemment l'acquisition des images IRM du cerveau en considérant, uniquement des personnes saines et adultes.Les résultats obtenus ont conduit à des performances de reconnaissance intéressantes. Plus précisément, la première technique, basée sur l'analyse de texture et la génération d'un « BrainCode » du cerveau, permet d'obtenir une précision de vérification de l'ordre de 97,53% avec un FAR = 1,5%, FRR = 3,41% et un EER = 2,72%. La deuxième technique, utilisant un modèle géométrique du cerveau, appelé « MGC » (Modèle Géométrique du Cerveau), nous arrivons à une précision maximale de l'ordre de 98,80% avec un FAR = 0,09%, un FRR = 2,31% et un EER = 1,92%. Enfin, la fusion des caractéristiques géométriques et de texture, permet d'atteindre une précision de l'ordre de 99,43% avec un FAR = 0,32% et un FRR = 0,72%. Dans cette étude, nous nous sommes aussi intéressés à l'étude de la robustesse des approches proposées par rapport au bruit / In general, biometrics aims is the identification or verification of individual, especially using their physical or behavioral characteristics. This practice tends to replace the traditional knowledge-based methods such us a password or PIN code and token-based methods such as identity document or a badge. Daily, multiple biometric modalities have been developed, where the products are available and already used in many applications. Biometric recognition is a research area that does not stop evolving and seeking new forms of high performance modalities. The main of this thesis is to develop and evaluate new methods based on hidden biometric features, tamper-proof and can't be voluntarily changed. In this context, that we introduce a new biometric modality that using human brain characteristics and the feasibility of such a method was the object of our study. For this, brain volumetric images, obtained by MRI (Magnetic Resonance Imaging) are used to extract the most discriminative brain patterns. Afterward, biometric code of the brain, called « BrainCode », is generated that serve on individual identification or authentication. Thus, we developed three biometric techniques based on the brain. The first technique uses textural patterns of a brain digital image, while the second technique is based on the use of morphological and geometrical characteristics of the brain. The last explored technique, based on the fusion of geometric features and the textural patterns from brain MRI slice. These new biometric techniques obviously require the acquisition of brain MRI images by considering only healthy and adult peoples. According to obtained results from experiments, the developed techniques lead to interesting recognition performance. More precisely, the first technique based on texture patterns analysis and « BrainCode » generation, provides about 97,53% of accuracy, FAR = 1,5%, FRR = 3,41% and the EER = 2,72%. The second technique, using a geometric model of the brain, called « GMB » (Geometric Model of the Brain), we obtained a maximum accuracy around 98,80%, FAR = 0,09%, FRR = 2,31% and the EER = 1,92%. Finally, the merger of geometric features and the texture, we have reached about 99, 47% of accuracy, FAR = 0,32% and the FRR = 0,72%. In this study, we are also interested on the robustness study of the proposed approaches against noise

Le traitement par ultrasons focalisés (HIFU) associé au contrôle par l’Imagerie de Résonance Magnétique (IRM) est une méthode prometteuse pour les thermothérapies de type non invasive sur patient en respiration libre. Une solution technologique pour l’amélioration du transfert de puissance électrique vers le transducteur ultrason autour d’un système d’adaptation d’impédance ajustable a été réalisée. Un chapitre a été consacré à la caractérisation des transducteurs par la mesure et simulation du champ acoustique spatial. Les deux derniers chapitres, concernent le développement d’outils logiciels autour de l’IRM. Une méthode de caractérisation des paramètres thermiques des tissus chauffés, utile pour une qualité d’asservissement de température optimale, a été développée. Enfin, une étude de faisabilité a été menée sur le couplage des mesures de déplacements rapides par ultrasons avec les mesures robustes fournies par IRM, ceci pour un meilleur suivi du mouvement des organes mobiles. / Treatment with Focused Ultrasound (HIFU) combined with Magnetic Resonance Imaging (MRI) control is a promising method for xxx thermotherapy on patient free breathing. A technological solution for improving the transfer of electrical power to the ultrasonic transducer around a adjustable impedance matching system has been achieved. A chapter was devoted to the characterization of transducers acoustic field by measure and simulation. The last two chapters concern the development of software tools around the MRI. A method to determinate the thermal parameters of tissues heated, useful to compute an optimal temperature control was developed. Finally, a feasibility study has been conducted on the combination of fast ultrasound motion estimation with robust MRI motion estimation, this to improve the quality of the motion tracking.

La dégénérescence discale (DD) est un problème majeur de santé publique dans les pays industrialisés où elle touche une grande partie de la population. Elle est considérée comme l'une des premières causes de consultation antidouleur et d'arrêt de maladie particulièrement en France. La présente étude s'inscrit dans le cadre du diagnostic de la DD et plus largement de l'évaluation de la fonctionnalité et de la viabilité du disque intervertébral (DIV).Le DIV est un fibrocartilage hétérogène qui assure d'une part la mobilité du rachis et d'autre part la distribution des contraintes mécaniques entre les vertèbres. Ces deux propriétés principales sont liées à la fois au contenu hydrique et à la présence des protéoglycanes (PG) dans le DIV.Plusieurs études ont montré l'importance de la teneur en eau du DIV sur son comportement biomécanique. Le but de notre étude est constitué de deux étapes:1. suivre avec une méthode d'Imagerie de Résonance Magnétique (IRM), les variations de morphologie et d'hydratation sous un chargement mécanique, 2. suivre avec une modélisation numérique, les évolutions des paramètres mécaniques notamment la rigidité, le coefficient de Poisson et la perméabilité intrinsèque du DIV.Les résultats ainsi obtenus sont conformes avec la littérature et le comportement retenu adhère parfaitement avec le cadre expérimental. Ce travail d'exploration de la viabilité discale apporte des informations importantes dans la compréhension du comportement osmotico-mécanique du DIV. / Disc diseases are major public health problem in industrialized countries where they affect a large proportion of the population. Disc degeneration (DD) is considered to be one of the leading causes of pain consultation and sick leave in France. This study is an attempt to diagnose DD and more generally an assessment of the functionality and viability of the InterVertebral Disc (IVD). The IVD is an heterogeneous cartilage, that ensures rachis mobility and optimal stress redistribution between vertebrae. These two main properties are linked to the hydric content and the presence of proteoglycans (PG) which decline in a natural process throughout life. This degenerative process is in some case accelerated, leading to the Degenerative Disc Diseases (DDD) or troubles. Several studies have shown the importance of the water content of the disc on its biomechanical behavior. The aims of our study are:1. to follow with Magnetic Resonance Imaging (MRI), the variation in morphology and hydration under mechanical stress,2. to follow with a numerical model, the changes in mechanical parameters such as stiffness, Poisson's ratio and the intrinsic permeability of the IVD.The post-processing on Magnetic Resonance (MR) data allowed reconstructing the 3D deformation under a known mechanical load and deducing the porosity of the disc. The results obtained are conform with the literature and the adopted behavior adheres perfectly with the experimental data. This study demonstrates also, the ability to calculate the mechanical parameters of an IVD, providing precious information to understand the mechanical behaviour and hence judge the viability of the IVD.

Le séchage des matériaux de construction et des sols a une grande importance sur leurs propriétés finales et est un enjeu critique du point de vue économique et énergétique. Ces matériaux contiennent des grains de toutes tailles (incluant une fraction colloïdale) et de l'eau. Nous étudions les phénomènes physiques essentiels à l'origine de ces propriétés de séchage à partir d'une séparation d'échelle plus nette que dans les matériaux réels entre les tailles caractéristiques de l'échantillon, des pores et des éléments dans le fluide interstitiel. Des milieux poreux 3D sont observés à l'aide de l'IRM et de la tomographie au rayon X, et des milieux poreux modèles à l'aide d'une caméra et d'un microscope confocal. Trois catégories de fluides interstitiels saturant initialement la structure poreuse ont été étudiées : un liquide pur, des suspensions de particules rigides et des suspensions de particules molles. Le séchage d'un liquide pur met en évidence un régime d'évaporation où le taux de séchage est constant. L'eau s'écoule par pompage capillaire pour approvisionner en eau la surface libre où l'évaporation a lieu. Comme l'évaporation est localisée à la surface libre, des simulations par éléments finis mettent en évidence la sensibilité du taux de séchage à la configuration locale de l'interface eau/air. Les suspensions de particules ralentissent toujours la cinétique de séchage en comparaison de l'eau seule. A faible fraction volumique, les particules migrent vers la surface lors du séchage d'un milieu poreux et ralentissent la cinétique de séchage en formant une zone compactée. Les particules molles peuvent se comprimer et augmenter ainsi le nombre de particules par unité de volume ce qui influence la longueur de diffusion de la vapeur d'eau. A fraction volumique élevée, la viscosité du fluide empêche l'écoulement ainsi les cinétiques de séchage sont très lentes et les particules ne se déplacent pas / Drying of building materials and soils plays a major role in their final properties and is a main economics and environmental issue. In this thesis, we study the drying of complex porous media to better understand the impact of particles in the interstitial fluid. With a clear scale separation between the sample, pores and particles sizes, we observe water and particles distributions by camera, MRI, X-ray tomography and confocal microscope. We show that the fluid evolution and the drying kinetics are coupled. We study three kinds of fluids: pure liquid, hard and soft particles suspensions. The drying rate of pure water remains constant and generally persists until the majority of water is evaporated. The fluid flows through the porous network, due to capillary depression, to provide water to the free surface where evaporation occurs. We show, by Finite Elements Method, that the drying rate is very sensitive to the shape of the air/water interface. Particles suspensions always slow down the drying kinetics compare to pure water. At low volume fraction, particles migrate towards the surface and drying rate is linked to the increases of the compacted area. Soft particles can compress, thus the compacted area may shrink and influences drying rate. At high volume fraction, viscous dissipation is high and limit the fluid flow therefore particles do not migrate and the drying kinetics is slow

La Sclérose en Plaques (SEP) est la plus fréquente des maladies neurologiques acquises conduisant à un handicap chez l’adulte jeune. Le repérage précoce des patients susceptibles d’évoluer vers un handicap est un enjeu majeur afin de proposer un traitement adapté. Dans ce domaine, l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a complètement modifié la prise en charge des patients. Dans cette thèse, deux pistes sont explorées en vue d’améliorer le caractère pronostique de l’imagerie réalisée en début de maladie. Une première partie est consacrée aux apports potentiels de l’imagerie médullaire. Une deuxième partie s’intéresse à l’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO. La première partie de cette thèse correspond à un projet longitudinal et multicentrique intitulé EMISEP. Il vise à mesurer l’atteinte tissulaire médullaire en IRM conventionnelle et quantitative chez les patients atteints de SEP rémittente débutante, puis à étudier son lien avec le handicap ambulatoire à 5 ans. Aucune donnée n’était disponible concernant la variabilité en multicentrique des métriques issues de l’IRM médullaire quantitative. Notre première étude est donc consacrée à l’évaluation de la variabilité de la mesure du ratio de transfert d’aimantation (MTR) médullaire chez les sujets sains. Nous avons montré que la variabilité globale de la mesure du MTR médullaire était modérée avec un coefficient de variation de l’ordre de 3 %. Dans une deuxième étude, nous avons analysé les mesures de MTR initiales chez les patients SEP rémittents, comparativement à une population contrôle, afin de détecter une atteinte médullaire précoce. Nous avons mis en évidence une diminution significative des valeurs de MTR chez les patients comparés aux contrôles, mesurable dans la moelle épinière d’apparence normale et plus marquée proche de son centre et de sa périphérie. Puis nous avons réalisé une troisième étude centrée sur les voies motrices, particulièrement fonctionnelles. Nous avons quantifié spécifiquement l’atteinte du tractus cortico-spinal encéphalique et médullaire en IRM et évalué ses conséquences fonctionnelles cliniquement et en électrophysiologie. Nous avons montré que cette atteinte est fréquente, d’étendue très variable selon les patients, et qu’elle prédomine sur le segment médullaire des voies motrices. La sévérité de l’atteinte focale mesurée en imagerie en début de la maladie est déjà corrélée à ses conséquences cliniques et électrophysiologiques. Enfin, l’étude longitudinale, permettant d’évaluer le caractère pronostique de l’atteinte médullaire focale et diffuse précoce est en cours. La deuxième partie de cette thèse correspond à une autre étude longitudinale intitulée USPIO-CIS. Ses objectifs étaient d’étudier les prises de contraste USPIO comparativement au gadolinium dans une population de patients ayant un syndrome cliniquement isolé et d’évaluer leur rôle pronostique à moyen terme (3 ans). Nous avons montré que les prises de contraste USPIO sont rarement visualisées comparativement aux prises de contraste après injection de gadolinium dans cette population, mais sont associées à une déstructuration tissulaire initiale majeure, qui diminue progressivement au cours de la première année. Elle reste cependant plus marquée dans les lésions initialement USPIO positives comparées aux lésions seulement positives pour le gadolinium à 3 ans. En conclusion, nos travaux ont montré que l’atteinte médullaire est précoce chez les patients ayant une SEP rémittente, de sévérité variable selon les patients et intéresse notamment des zones très fonctionnelles comme les voies motrices. Son rôle pronostique, prometteur, est en cours d’évaluation. L’imagerie spécifique de l’inflammation par USPIO permet quant à elle d’expliquer les différents degrés de sévérité des lésions focales à moyen terme, mais les risques liés à son utilisation chez l’homme compromettent son potentiel comme outil pronostique en routine clinique. / Multiple Sclerosis (MS) is the most frequent acquired neurological disease leading to disability in young adults. In clinical practice, the identification of patients at risk of disability is a major issue, in order to adapt the treatment. Thus, prognostic factors are needed from the diagnosis and the very first years of the disease. In this area, MRI potentially has a crucial role. Two main avenue will be investigated in this work. The first part will be dedicated to spinal cord quantitative MRI and the second part to inflammation imaging using ultra-small paramagnetic iron oxides (USPIO). The first part of this work is a longitudinal, multicenter project called EMISEP. Its objectives are to quantify the structural damage of the spinal cord in early relapsing remitting MS patients, and to describe the link between spinal cord damage and walking disability at 5 years. In a first study, we assess the multicenter variability of magnetization transfer ratio (MTR) measurements in the spinal cord of healthy controls, before investigating this metric in MS patient. We demonstrate that the overall variability of the MTR measurements is low, with a coefficient of variation of 2.9%. The between-session variability represents the major part of the overall variability, compared to between-scanner variability. These results pave the way for multicenter analyses in MS patients. In a second study, we analyze MTR measurement in the spinal cord of early relapsing-remitting MS compared to controls. The MTR values are significantly lower in patients than controls, even after excluding lesions. We observe a greater mean reduction in MTR for vertebral levels displaying the highest lesion loads (C2-C4) and at the spinal cord periphery and barycentre. A third study focuses on the motor tracts. We specifically evaluate the cortico-spinal tracts damage in it brain and spinal cord portion and the functional consequences from the electrophysiological and the clinical point of view. The focal damage on CSTs is very frequent in our cohort of early RRMS patients. The spinal cord portion of the CSTs is the most affected by lesions, with a substantial variability between patients. We already find significant associations between the lesion volume fraction in the CSTs and clinical and electrophysiological motor tracts related abnormalities. Finally, longitudinal studies are ongoing to evaluate the prognostic value of initial spinal cord and cortico-spinal tract damage on subsequent ambulatory disability 5 years later. The second part of this work is another longitudinal study called USPIO-CIS. Its objectives are to describe the USPIO enhancement compared to gadolinium enhancement in a population of clinically isolated syndrome patients and to study their 3-years prognostic value. We demonstrate that USPIO enhancements are rare compared to gadolinium enhancement, and transient. USPIO positive lesions are associated with greater damage than gadolinium positive only lesions at baseline and throughout the 3-year follow up. In conclusion, our work demonstrates that spinal cord involvement is measurable using quantitative MRI in early relapsing remitting MS, even in a multicenter context. This early spinal cord damage is highly variable among patients, and is present in very functional tracts such as the cortico-spinal tracts. The prognostic value of this early damage is promising and will be evaluated in ongoing longitudinal studies. Inflammation imaging using USPIO is promising to explain the various degree of MS lesion severity. However, the risks associated with USPIO compromise it used as a prognostic tool in clinical routine.

Une technique numérique basée sur le couplage d’une approximation par éléments finis et d’une méthode intégrale a été développée pour le calcul du signal induit dans les antennes I.R.M. Ce signal est issu du mouvement de précession libre de l’aimantation transversale du corps à explorer pendant la relaxation. Dans notre modélisation, l’aimantation transversale représente le champ magnétique source. Celui-ci induit dans l’antenne un courant d’une durée très brève (quelques millisecondes) ; il représente le signal contenant toutes les informations de l’échantillon. Notre modélisation des antennes d’I.R.M de type circuit imprimé a été validée par comparaison avec des mesures expérimentales ainsi qu’avec une méthode analytique. Nous l’avons développée en tenant compte de leurs géométries et de leurs caractéristiques électromagnétiques afin d’avoir un meilleur rapport Signal/Bruit. Nous avons pris en considération des principaux facteurs tels que la distance entre l’antenne et l’échantillon à explorer ainsi que les caractéristiques électromagnétiques de l’antenne. / A numerical technique, based on the combination of a finite element method and a boundary integral method, has been developed to compute the induced signal in MRI antennas. This signal rises from a free movement of precession of the transverse magnetization of the sample to explore. In our modeling, the transverse magnetization represents the magnetic source field. Its flux embraces the antenna to give rise to a sinusoidal current which is very quickly attenuated in time (a few ms); it represents the signal containing all the information of the sample. We here want to find the geometrical and electromagnetic characteristics of the antennas which permit to have a signal to noise ratio as great as possible. In our computation, we have taken into account leading factors such as the distance between the probe and the organ to be explored and also the geometrical and electromagnetic characteristics of the probe. Our modeling of printed circuits MRI antenna has been validated by comparing with experimental measurements and also with an anlytical method. We have developped it by taking into account their geometries and their electromagnetical characteristics in order to have a better signal/noise ratio. We have considered principal factors such as the distance between the antenna and the organ to explore and also the electromagnetic characteristics of the antenna.

Cette thèse s’inscrit dans le projet OxHelease (ANR-TecSan 2011) qui vise à étudier l’impact de l’inhalation de l’hélium-oxygène sur la ventilation, l’oxygénation sanguine, le dépôt d’aérosol dans l’asthme et l’emphysème. Dans ce cadre, ce travail de thèse a consisté à mettre au point des méthodes d’imagerie par résonance magnétique pour quantifier les dépôts d’aérosols chez le rat. L’administration de médicaments par voie inhalée est une approche possible pour le traitement des maladies pulmonaires comme les broncho-pneumopathies chroniques obstructives. C’est également une voie intéressante pour l’administration systémique de médicaments en raison d’un transfert potentiellement rapide dans le sang. Néanmoins, le transport et les dépôts de particules dans les poumons sont complexes et difficiles à prédire, à cause de la dépendance de nombreux paramètres, tels que le protocole d’administration, la morphologie des voies aériennes, le profil respiratoire, ou encore les propriétés aérodynamiques du gaz et des particules. Pour mieux maîtriser cette voie d’administration de médicaments, des outils d’imagerie peuvent être utilisés. L’IRM est moins conventionnelle que d’autres approches pour caractériser le poumon, mais les progrès techniques et les multiples mécanismes de contraste exploitables peuvent être mis à profit pour ce faire.Pour obtenir un signal exploitable du parenchyme pulmonaire chez le rat, une séquence IRM à temps d’écho court a été mise en place sur un système clinique à 1,5 T. Cette technique a été combinée à une administration de courte durée d’un aérosol de chélate de Gadolinium en respiration spontanée. Le mécanisme de contraste principal utilisé est la modification du temps de relaxation longitudinale induisant un rehaussement du signal et qui permet d’estimer la concentration locale avec une résolution spatiale de (0,5 mm)3 et temporelle de 7,5 min permettant également de suivre l’élimination pulmonaire au cours du temps. La sensibilité de cette approche (seuil de détection de l’ordre de 20 µM) a été déterminée et pour cela des méthodes d’analyses spécifiques globales et locales incluant des segmentations, des analyses de distributions et des statistiques ont été développées. Après validation sur des rats sains, pour lesquels un rehaussement moyen de 50%, une distribution homogène de dépôt et une dose totale relativement faible (~1 µmol/kg de poids corporel) ont été observés, cette modalité d’imagerie a pu être appliquée chez des modèles asthmatiques et emphysémateux qui ont montrés des différences significatives de certains paramètres comme l’homogénéité des dépôts ou la cinétique d’élimination. Par ailleurs, des résultats préliminaires de mise en place d’une étude multimodale, où l’IRM est comparée à la tomodensitométrie et à l’imagerie nucléaire sur les mêmes animaux a été effectuée. Enfin, dans une optique d’évaluation de la faisabilité d’approches quantitatives par IRM, un système double noyaux proton-fluor pour déterminer la sensibilité de l’imagerie de gaz et d’aérosols fluorés a été implémenté et testé sur des rats.Ces approches par IRM ouvrent des perspectives pour permettre la caractérisation in vivo des dépôts de particules inhalées dans des conditions d’administration variées et leur sensibilité suggère un transfert potentiel chez l’homme / This PhD thesis is part of the OxHelease project (ANR-TecSan 2011) that aims to study the impact of helium-oxygen inhalation on ventilation, blood oxygenation, and aerosol deposition in chronic obstructive respiratory diseases, such as asthma and emphysema. In this context, this work consisted of developing magnetic resonance imaging methods to quantify aerosol deposition in rat lung.The inhalation of pharmaceutical aerosols is an attractive approach for the treatment of lung diseases such as chronic obstructive pulmonary diseases. This is also an interesting route for the treatment of systemic disorders with the potentially fast drug transfer into circulation. However, the transport and the deposition of particles within the lungs are complex and difficult to predict, since deposition patterns depend on a number of parameters, such as administration protocols, airway geometries, inhalation patterns, and gas and aerosol aerodynamic properties. Thus, understanding drug delivery through the lungs requires imaging methods to quantify particle deposition. MRI is less conventional than other approaches for lung characterization, but the technical advances and the multiple contrast mechanisms render lung imaging more feasible.To obtain exploitable signal from the lung parenchyma of the rat, an ultra-short echo (UTE) sequence was implemented on a 1.5 T clinical system. This technique was combined with a Gadolinium-based aerosol nebulization of short duration in spontaneously breathing rats. The main contrast mechanism used here is the modification of the longitudinal relaxation time yielding signal enhancement and allowing to assess the local concentration with a spatial resolution of (0.5 mm)3 and a temporal resolution of 7.5 min enabling to quantitatively follow up lung clearance. The sensitivity of this approach (with a detection limit close to 20 µM) was determined. To do so several specific processing methods were developed for local and total lung evaluation, including segmentation, distribution analysis and statistics. After validation in the healthy rats, for which a signal enhancement of 50% on average, a homogenous distribution of deposition and a relatively low total deposited dose (~1 µmol/kg body weight) were observed, this imaging modality could be applied in asthmatic and emphysematous animal models. Significant differences were obtained such as homogeneity of deposition or clearance. Moreover, preliminary results of a multimodal study, in which MRI was compared with computed tomography and with nuclear medicine imaging in the same animals, were obtained. Finally, in order to evaluate the feasibility of other potential quantitative MRI approaches, a dual-nuclei proton/fluorine system was implemented and tested in rats for determining the sensitivity of fluorine-based gas and aerosol imaging.These MRI strategies may be applied for the in vivo characterization of particle deposition inhaled under variable administration conditions. Their sensitivity suggests a feasible translation to human.