Le microcèbe murin (Microcebus murinus) est un primate attirant l’attention de la recherche neuroscientifique. Son anatomie cérébrale est encore mal décrite et ses réseaux cérébraux n'ont jamais été étudiés. Le premier objectif de cette thèse était de développer de nouveaux outils menant à la création d’un atlas numérique 3D du cerveau du microcèbe. Cet atlas est un outil fondamental car pouvant être utilisé pour extraire automatiquement des biomarqueurs cérébraux de diverses neuropathologies. Par la suite, nous avons mis en place des protocoles IRM et informatiques pour analyser la connectivité neuronale du microcèbe murin. Nous avons évalué pour la première fois les réseaux cérébraux de cet animal et révélé que son cerveau est organisé en régions fonctionnelles intégrées dans des réseaux fonctionnels à plus grande échelle. Ces réseaux ont été classés et comparés à des réseaux similaires chez l'homme. Cette comparaison multi-espèces a mis en évidence des règles d'organisation communes mais aussi des divergences. L'imagerie du glutamate par transfert de saturation et par échange chimique (gluCEST) est une méthode permettant de créer des cartes 3D de la distribution du glutamate. Dans une troisième étude, nous avons comparé l’activité neuronale locale, la connectivité fonctionnelle et le contraste gluCEST dans diverses régions du cerveau. Nous avons ainsi mis en évidence différentes associations entre ces trois biomarqueurs. Enfin, l’impact du vieillissement sur la connectivité fonctionnelle, l’activité neuronale locale et le contraste gluCEST a été évalué en comparant deux cohortes de microcèbes murins. / The mouse lemur (Microcebus murinus) is a primate that has attracted attention within neuroscience research. Its cerebral anatomy is still poorly described and its cerebral networks have never been investigated. The first objective of this study was to develop new tools to create a 3D digital atlas of the brain of this model and to use this atlas to automatically follow-up brain characteristics in cohorts of animals. We then implemented protocols to analyze connectivity in mouse lemurs so we could evaluate for the first time the cerebral networks in this species. We revealed that the mouse lemur brain is organised in local functional regions integrated within large scale functional networks. These latter networks were classified and compared to large scale networks in humans. This multispecies comparison highlighted common organization rules but also discrepancies. Additionally, Chemical Exchange Saturation Transfer imaging of glutamate (gluCEST) is a method that allows the creation of 3D maps weighted by the glutamate distribution. In a third study, we compared local neuronal activity, functional connectivity and gluCEST contrast in various brain regions. We highlighted various associations between these three biomarkers. Lastly, the impact of aging on local neuronal activity, functional connectivity and gluCEST has been analyzed by comparing two cohorts of lemurs.

Les métastases sont une cause majeure de décès dans le cas du cancer. En effet, ces tumeurs secondaires peuvent se développer dans divers organes, distants de la tumeur primaire, et surviennent à des temps différents au cours de la croissance de la tumeur primaire. De nombreuses techniques d’imagerie biomédicale peuvent être utilisées pour les détecter. Parmi celles-ci, l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) a l’avantage de ne pas utiliser de rayonnements ionisants et permet de forts contrastes entre des tissus mous différents. Toutefois il est encore nécessaire de développer de nouvelles techniques IRM pour mieux caractériser les tumeurs, obtenir des données quantitatives, et réduire drastiquement les durées d’examen. Parmi les caractéristiques biophysiques mesurables par IRM, le temps de relaxation T1 semble être un bio-marqueur de l’efficacité d’une thérapie anti-cancéreuse. Cependant, sa mesure est généralement trop chronophage pour être utilisée en imagerie préclinique sur des cohortes d’animaux, ou pour une utilisation en routine clinique. Cette thèse a porté sur le développement d’une séquence de quantification T1 fiable et rapide. Elle a été appliquée pour détecter et caractériser des métastases chez la souris avec comme pré-requis de générer des images avec une résolution spatiale élevée, d’être insensible aux mouvements respiratoires et de permettre des mesures reproductibles du T1. La séquence Magnetization Prepared 2 Rapid Acquisition Gradient Echoes (MP2RAGE) à encodage cartésien a donc été choisie pour son fort potentiel de quantification T1, sa robustesse aux hétérogénéités de champ magnétique, et pour obtenir rapidement des cartes paramétriques en 3D. L’influence des paramètres de la séquence a d’abord été évaluée par simulations. Puis la séquence a été modifiée pour être compatible avec une méthode d’accélération appelée acquisition comprimée. Cette méthode a alors été utilisée soit pour réduire le temps d’acquisition des cartes T1, soit pour en améliorer la résolution spatiale. Cette nouvelle séquence MP2RAGE a alors été utilisée à 7T pour détecter et caractériser des métastases cérébrales disséminées dans le cerveau de souris. Pour détecter des métastases hépatiques, l’encodage cartésien initial s’est avéré trop sensible aux mouvements respiratoires. Il a donc été remplacé par un encodage radial, nécessitant une adaptation du schéma de reconstruction des cartes T1. Ainsi, des cartes T1 3D de l’abdomen entier de souris ont été obtenues en 9 minutes. Un suivi longitudinal de métastases hépatiques a montré des hétérogénéités de T1 inter- et intra-métastatiques. Pour une accélération supplémentaire, la séquence a été développée avec un encodage multi-coupe 2D, permettant ainsi d’utiliser les nombreux temps-morts présents dans le chronogramme. Des optimisations des paramètres de la séquence ont permis d’obtenir 6 cartes T1 en 9 s in vivo sur le cerveau et l’abdomen de souris. De plus, une étude préliminaire a montré qu’elle permettait de réaliser de la thermométrie. Une première perspective de ces travaux consiste à transférer cette séquence sur un aimant de recherche clinique. Une autre perspective serait de développer une séquence multi-coupe 3D radiale, accélérée par acquisition comprimée, applicable sur le petit-animal comme chez l’humain. Celapermettrait d’allier efficacité de la séquence, forte résolution spatiale et robustesse aux mouvements pour un large éventail d’applications. / Metastases are a leading cause of death in the case of cancer. Indeed, these secondary tumors can develop in various organs, distant from the primary tumor, and occur at different times during the growth of the primary tumor. Many biomedical imaging techniques can be used to detect them. Among these, Magnetic Resonance Imaging (MRI) has the advantage of not using ionizing radiation and allows strong contrasts between different soft tissues. However, it remains necessary to develop new MRI techniques to better characterize tumors, obtain quantitative data and to drastically reduce exam times. Among the biophysical characteristics measurable by MRI, the T1 relaxation time seems to be a biomarker of the efficiency of an anti-cancer therapy. However, its measurement is generally too time consuming to be used in preclinical imaging on cohorts of animals, or for routine clinical use. This thesis therefore had the challenge of developing a reliable and rapid T1 quantification sequence. It has been applied to detect anc characterize metastases in mice with the prerequisites of generating images with high spatial resolution, being insensitive to respiratory movements and allowing reproducible T1 measurements. The Magnetization Prepared 2 Rapid Acquisition Gradient Echoes sequence (MP2RAGE) with Cartesian encoding was therefore chosen for its high T1 quantitation potential, its robustness to magnetic field heterogeneities, and its ability to quickly obtain 3D parametric maps. First, simulations were performed to evaluate the influence of sequence parameters. Then the sequence was modified to be compatible with an acceleration method called Compressed Sensing. This method was then used either to reduce the acquisition time of the T1 maps, or to improve the spatial resolution. This new MP2RAGE sequence was then applied at 7T to detect and characterize disseminated brain metastases in the mouse. The initial Cartesian encoding proved to be too sensitive to respiratory movements to detect liver metastases. It was therefore replaced by a radial encoding, which required an adaptation of the reconstruction scheme of the T1 maps. Thus, 3D T1 maps of the entire abdomen of mice were obtained in 9 minutes. Longitudinal follow-up of hepatic metastases showed inter and intra-metastatic T1 heterogeneities. For an additional acceleration, the sequence was developed with a 2D multi-slice encoding, thus allowing to use the many dead times present in the chronogram. Optimizations of the parameters of the sequence made it possible to obtain 6 T1 maps in 9 s in vivo on the brain and the abdomen of mice. In addition, a preliminary study showed a possible application for thermometry. A first perspective of this work is to transfer this sequence to a clinical research MRI system. Another perspective would be to develop a 3D radial multi-slice sequence, accelerated by Compressed Sensing, applicable to small animals as in humans. This would combine sequence efficiency, high spatial resolution and robustness to movements for a wide range of applications.

On utilise en IRM clinique T2, T1 et la densité de protons comme biomarqueurs de diagnostic et de suivi. Cependant, seuls les tissus à T2 long sont visibles par IRM classique. La séquence UTE (Ultra-short TE) a été récemment développée pour des études quantitatives de l’os cortical. Nous avons dans une première étape confronté des mesures de porosité de l’os cortical par IRM-UTE et par microtomographie par rayonnement synchrotron, car la porosité est un paramètre déterminant de la qualité osseuse. L’étude a été menée sur 38 échantillons de diaphyses fémorales humaines en collaboration avec une équipe du B2OA (UMR7052). La porosité par IRM-UTE à 4.7 T (TE = 51 µs) est entre 18 et 43% (moyenne 30%). La porosité par microtomographie (résolution spatiale : 6.5 µm) est entre 3 et 27% (moyenne 14%). Aucune corrélation n’a pu être observée entre les deux mesures. Une importante dispersion a été observée sur les valeurs de T1 entre les échantillons, que nous proposons d’attribuer à des effets de transfert d’aimantation (MT) entre les protons de l’eau liée au collagène et les protons des terminaisons méthylène du collagène. Pour confirmer cette interprétation, nous avons dans une seconde étape confronté plusieurs méthodes d’évaluation de la relaxation longitudinale dans des échantillons d’os bovin. Les mesures réalisées par différentes séquences (inversion-récupération, saturation hors-résonance, saturation par répétition de binomiales et angle de bascule variable) confirment des effets de MT importants. Les méthodes les plus robustes pour évaluer les paramètres sont la saturation hors-résonance et par répétition de binomiales, ce qui suggère leur utilisation pour de futures applications in vivo. / Longitudinal and transverse relaxations are quantitative tools used in MRI for diagnosis and follow up. However only tissues with long T2 can be detected with MRI. Quantitative evaluation of cortical bone porosity is now feasible with UTE.In this work, porosity measurements from UTE in human cortical bone samples were compared with those from micro-computed tomography (µCT). 38 human cortical bone samples (upper diaphysis) were examined in collaboration with a team from B2OA (UMR7052). Porosity from UTE (TE = 51 µs) was between 18% and 43% (mean 30%) and from µCT (spatial resolution = 6.5 µm) between 3% and 27% (mean 14%). No correlation could be established between the two measurements. T1 values from few samples were dispersed; a possible explanation could be the magnetization transfer (MT) between collagen-bound water protons and collagen methylene protons.For a quantitative interpretation of this phenomenon, 11 bovine cortical bone samples were examined. Several sequences (inversion-recovery, off-resonance saturation, repeated binomial excitations, variable flip angle) were implemented at 4.7 T to assess MT parameters. The aim was to compare which method may provide accurate parameter estimation. Off-resonance saturation and repeated binomial excitation seem to be more suitable for in vivo MT quantification.

En microscopie IRM, la sensibilité de détection est critique pour obtenir des images avec un rapport signal sur bruit suffisant car l’intensité du signal RMN devient extrêmement faible. Une stratégie alternative à l’utilisation de champs statiques élevés consiste à améliorer les performances des antennes radiofréquences qui détectent le signal d’IRM. Plus particulièrement, la stratégie dans laquelle s’inscrit ce travail de thèse vise à exploiter la haute sensibilité des antennes miniatures supraconductrices basées sur le principe des résonateurs monolithiques à ligne de transmission avec comme objectif à terme la mise en réseau de ce type d’antennes. Le développement d’un tel réseau représente un enjeu instrumental majeur car cela permet de profiter de la haute sensibilité intrinsèque des antennes miniatures supraconductrices tout en autorisant l’observation de zones étendues ou en profondeur. Cependant, les caractéristiques géométriques de ces antennes et la nature des matériaux utilisés posent des difficultés importantes pour réaliser les opérations d’accord, d’adaptation, ou découplage mutuel lors de leur utilisation en IRM. Dans le cadre de cette thèse, nous avons conduit des travaux abordant ces différentes problématiques et permettant la mise œuvre d’un réseau supraconducteur pour l’imagerie haute résolution à champ clinique.Nous avons développé en premier lieu un système permettant de réaliser automatiquement et sans contact l’accord et l’adaptation des antennes miniatures monolithiques. Ce système utilise des techniques, basées sur le couplage électrique et magnétique, que nous avons préalablement étudiées en utilisant différentes méthodes. Les performances de ce système ont été étudiées et la faisabilité de sa mise en œuvre dans une expérience d’IRM a été établie.Nous avons abordé en second lieu le problème de découplage mutuel des éléments constituant un réseau. Pour cela, des techniques de découplage potentiellement compatibles avec les antennes miniatures supraconductrices ont été étudiées. En particulier, la technique de découplage par anneau de blindage a été investie en profondeur, par simulation numérique et expérimentalement, et nous avons développé un modèle analytique d’optimisation du niveau de découplage accessible par cette technique. Nous avons mis en œuvre et validé cette technique avec des réseaux en cuivre de quatre antennes et des premiers essais ont été conduits avec un réseau constitué de deux antennes miniatures supraconductrices. / In MRI microscopy, the sensitivity of the detection is a critical issue for acquiring images with high signal to noise ratio because the amount of NMR signal is extremely low. An alternative to the use of high field strength is to improve the performances of the radiofrequency coil that detect the NRM signal. In particular, the strategy underlying the present work aims at exploiting the high sensitivity of miniature superconducting coils based on the monolithic design of transmission line resonators, with the long term objective of implementing an array of these coils. The development of such array represents an important instrumental stake since it allows for benefiting from the intrinsically high sensitivity of miniature superconducting coils while allowing the observation of extended region of interest. However, the highly compact structure, the small size of the coil and the nature of the material used make rise important difficulties for achieving the tuning, matching and mutual decoupling when using these coils in MRI. In the frame of this PhD project, with conducted works to address these problematics and allow for implementing a superconducting array for high resolution imaging at clinical filed strength.We have firstly developed a control system which allows for automatic and contactless tuning and matching of miniature monolithic coils. This system uses techniques based on electric and magnetic coupling, that we beforehand investigated using various methods. The performances of this system were studied and the feasibility of implementing it in an MRI experiment was established.The second part of this work addresses the issue of mutual decoupling between the elements of an array elements. To this end, decoupling techniques being potentially compatible with miniature superconducting coils have been studied. In particular the decoupling technique using shielding rings has been deeply investigated, by numerical simulation and experimentally, and we have developed an analytical model for optimizing the decoupling level achievable with this technic. We have implemented and validated this technic with a four-element copper coil array and first trials were performed with an array of two miniature.superconducting coils.

Ce projet doctoral s’est déroulé dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire d’Imagerie par Résonance Magnétique Médicale et Multi-Modalités (IR4M) de l’Université Paris-Sud (France) et le Center for Medical Physics and Biomedical Engineering at Medical (CMPBME) de l’Université Médicale de Vienne (Autriche). L’objectif principal de ce travail était de développer un réseau d’antennes radiofréquence flexible fonctionnant en émission/réception pour l’IRM à 7T. Les réseaux d’antennes permettent de bénéficier du rapport signal sur bruit élevé des antennes de surface de petites tailles tout en accédant à un champ de vue étendu. De plus, les réseaux d’antennes permettent l’utilisation de technique d’imagerie parallèle afin d’accélérer l’acquisition des images ainsi que l’utilisation d’algorithme de transmission parallèle afin de produire un champ radiofréquence homogène, ce qui est crucial en IRM. Ce projet doctoral visait la conception, le développement, l’installation et l’évaluation d’un réseau d’antenne RF flexible basé sur le principe des résonateurs à lignes de transmission (RLT). Ces structures sont intrinsèquement monolithiques et auto-résonantes et ne nécessitent donc pas l’emploi de condensateurs discrets pour accorder l’antenne. Des simulations électromagnétiques 3D, ainsi que des caractérisations expérimentales sur table et en IRM ont été réalisées pour évaluer les performances de ce réseau, en configuration plate et courbée. / This PhD thesis was conducted in the frame of a bilateral project between the laboratoire d’Imagerie par Résonance Magnétique Médicale et Multi-Modalités (IR4M) at Université Paris-Sud (Orsay, France) and the Center for Medical Physics and Biomedical Engineering (CMPBME) at the Medical University of Vienna (Vienna, Austria). The main objective of this work was to develop a flexible transceiver RF coil array for 7 T MRI. Coil arrays benefit from the high SNR of small surface coils over an extended field of view (FOV). Furthermore, array coils enable the use of parallel imaging (PI) techniques for accelerated image acquisition and pTx algorithms that can be used to produce a homogeneous transmit field which is of importance in MRI. This project targets the design, development, implementation and evaluation of a flexible RF coil array based on the transmission line resonator (TLR) principle. TLRs are inherently monolithic and self-resonant structures, i.e. there is no need for lumped element capacitors to tune the coil. 3D electromagnetic simulation (EMS) together with bench and MRI experiments were performed to evaluate the performance of the developed array in flat and bent configuration.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertension artérielle et l’hypertrophie du ventricule gauche en constituent deux facteurs de risque souvent asymptomatiques. Dans ce contexte, la pression aortique s’impose comme un indicateur de la santé cardiovasculaire reflétant non seulement les propriétés biomécaniques des artères centrales mais aussi la post-charge ventriculaire. La mesure de ce paramètre hémodynamique est donc cruciale pour le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. L’objectif de ce travail est d’estimer non-invasivement la pression aortique en couplant l’Imagerie par Résonance Magnétique Cardiovasculaire (IRM-CV) à la modélisation de l’écoulement sanguin. Nous avons ainsi opté pour un modèle biomécanique unidimensionnel (1D) réduit, prenant en compte l’interaction du sang avec la paroi élastique de l’aorte. Ce segment 1D est couplé en sortie à un modèle Windkessel, dit 0D, modélisant l’ensemble du réseau vasculaire en aval de l’aorte. Les paramètres locaux du modèle 1D ainsi que ses conditions aux limites (conditions d'entrée et paramètres du modèle 0D) sont déterminés à partir des données acquises non-invasivement par IRM-CV. Cela permettrait des prédictions 1D spécifiques à chaque sujet/patient. Nous avons évalué la validité du modèle sur des fantômes d’aorte saine et pathologique. Un banc expérimental compatible avec l’IRM a été mis en œuvre; il reproduit au mieux l’écoulement aortique in vivo. Des mesures de pression invasives ont été confrontées à celles prédites par le modèle 1D. Nous avons également évalué la sensibilité du modèle 1D aux paramètres d’entrée. / Cardiovascular (CV) diseases remain the most common cause of death worldwide. Hypertension and left ventricle hypertrophy are two major risk factors associated to such diseases. In this context, aortic blood pressure is considered as a biomarker of increased CV risk and, more generally, a CV health indicator. In fact, it encodes information about biomechanical properties of central elastic arteries and represents left ventricle afterload. Assessment of this hemodynamic parameter is thus crucial for CV disease diagnosis and for evaluating therapeutic benefits. The aim of this work is to non-invasively assess the aortic blood pressure by coupling CV Magnetic Resonance Imaging (CV-MRI) to blood flow modeling. We thus developed a reduced one-dimensional (1D) flow model taking into account the fluid-structure interaction. A Windkessel (or zero-dimensional (0D)) model describing the arterial tree downstream of the aorta was coupled to the 1D segment. Both 1D model parameters and boundary conditions (inlet condition and 0D model parameters) were non-invasively determined using CV-MRI data. This gives the opportunity of deriving subject- or patient-specific blood flow models. To validate our approach, we applied our model to both healthy and pathologic aorta phantoms. Each phantom was mounted in an experimental setup reproducing as well as possible in vivo aortic flow and compatible with the MRI environment. Invasive pressure recording was compared to predicted pressure waves. We also performed a sensitivity analysis of our reduced 1D model.

Les lésions cartilagineuses survenant majoritairement dans un contexte de traumatisme, ne se réparent pas spontanément. Les traitements chirurgicaux et les techniques d'ingénierie cellulaire, utilisés en clinique, donnent des résultats perfectibles. L'ingénierie tissulaire du cartilage fait l'objet de nombreux travaux dans le but de produire au sein de la lésion un tissu de réparation dont les caractéristiques structurales et fonctionnelles sont similaires à celles du cartilage natif. Le diagnostic précoce de ces lésions et l'évaluation du tissu de réparation sont également des enjeux majeurs en orthopédie. L'IRM est une technique d'imagerie non invasive et à haute résolution permettant une évaluation du cartilage tant d'un point de vue architectural que biochimique en utilisant des séquences dédiées. En raison de leurs potentialités chondrogéniques, les cellules souches, provenant de différents tissus, sont une piste encourageante pour induire la régénération du cartilage lésé par des traumatismes articulaires. Des cellules provenant de différents tissus (moelle osseuse, membrane synoviale) ainsi que des chondrocytes dédifférenciés ont été ensemencés dans une structure tridimensionnelle poreuse à base de collagène I (éponge de collagène I) et soumis à un environnement chondrogénique afin de produire un implant fonctionnalisé. L'évaluation de la qualité de la synthèse matricielle in vitro dans l'implant a démontré le potentiel chondrogénique des différents contingents. La faisabilité d'un marquage de cellules souches mésenchymateuses (CSM) par des particules d'oxyde de fer superparamagnétiques (SPIO), diminuant le signal en IRM a été démontrée in vitro à 3 Teslas (3T) et 7 Teslas (7T). Des concentrations inférieures à 25 µg Fe/mL peuvent être utilisées sans endommager massivement la synthèse d'une matrice cartilagineuse par des CSM osté-médullaires. L'implantation des biomatériaux fonctionnalisés en site ectopique chez la souris nude a conduit à une dérive phénotypique ostéoïde de l'implant. En revanche, en site articulaire, chez le rat nude, les implants induisent la production d'un tissu de réparation comblant l'intégralité de la lésion et présentant des caractéristiques proche du cartilage sain environnant / Cartilaginous lesions mainly occur from a traumatic background and do not heal spontaneously. The chirurgical treatment and the cellular engineering techniques, usually used in clinic, produce perfectible results. Cartilage tissue engineering is the subject of many works in order to produce a repair tissue into the lesion. This repair tissue aims to have the same structural an functional characteristics as the native cartilage. In orthopaedic field, the early diagnostic of chondral lesions and the evaluation of the repair tissue are major issues. MRI is a high resolution and non invasive imaging technique that could be used to evaluate the architectural and biochemical structures of the cartilage by using dedicated sequences. Because of their chondrogenic capacities, stem cells provide a promising avenue to regenerate damaged cartilage in articular traumas. The stem cells from various origins (bone marrow, synovium) and the dedifferentiated chondrocytes were seeded into a porous 3D scaffold in collagen I (collagen I sponge). These cells were cultivated in chondrogenic conditions to produce a functionalized implant. The quality of the matrix synthesis was evaluated in vitro and demonstrated the chondrogenic potential of these various cell types. Superparamagnetic iron oxid particle (SPIO) labelling of the mesenchymal stem cells (MSC) is feasible in vitro at 3 Teslas (3T) and 7 Teslas (7T). A SPIO concentration lower than 25 ?g Fe/mL could be used without reducing the cartilaginous matrix synthesis by bone marrow MSC. The functionalized biomaterial implantation in an ectopic site in a nude mouse model showed an osseous split. However, in articular site in a nude rat model, the implants produced a repair tissue filling the totality of the lesion. This tissue seems to have similar characteristics of the surrounding healthy cartilage

Ce travail de thèse a pour objectif de préciser le rôle du cortex operculo-insulaire dans la somesthésie et la douleur chez l'Homme à l'aide d'études réalisées par stimulations électriques intracérébrales et en IRM fonctionnelle (IRMf). Deux secteurs fonctionnels distincts ont été mis en évidence; d'une part l'insula dont 60% des stimulations induisent des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, où il existe une localisation préférentiellement postérieure des sites de stimulation donnant lieu à une réponse douloureuse et un décrément antéro-postérieur du seuil de déclenchement d'une réponse douloureuse, dont les champs récepteurs couvrent de larges surfaces cutanées, et où les réponses douloureuses ont une organisation somatotopique grossière ; d'autre part l'aire SII dont la stimulation induit quasi exclusivement des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, sur des surfaces cutanées plus restreintes. SII et l'insula postérieure sont les deux seules régions corticales dont la stimulation est capable d'induire une sensation douloureuse. Une ségrégation fonctionnelle au sein de SII et de l'insula a été montrée en IRMf, par l'existence de patterns spécifiques d'activation pour chaque modalité sensitive, comprenant des sous- régions dont l'activation semble spécifique de la sensation douloureuse. Ceci confère à ces régions une originalité toute particulière au sein de la matrice douleur, puisqu'il semble qu'elles seules puissent activer le réseau fonctionnel des aires impliquées dans la sensation douloureuse et ainsi permettre 'l'expérience' de la douleur / This work aims at assessing the role of operculo-insular cortex in somesthesia and pain in Humans, using intracerebral electrical stimulations and fMRI. Two distinct functional zones were highlighted; the insular cortex on one hand, in which 60% of stimulations induced somato-sensory responses (10% painful), with a clear antero-posterior gradient in terms of localization and pain stimulation threshold, and where receptive fields were large and pain evoked sensations showed a rough somatotopic organization. The inner part of the parietal operculum (second somatosensory area SII) on the other hand, where electrical stimulation induced almost exclusively somato-sensory sensations, of which 10% were painful, in more restricted cutaneous territories. SII and posterior insula are the only cortical regions where electrical stimulation can elicit painful sensation. Functional segregation in SII and insula was found using fMRI, showing that specific patterns of activation do exist, depending on the type of somato-sensory stimulations, including sub-regions specifically activated during pain stimulation. These characteristics confer to these regions a crucial and special role, which consists in triggering the building of pain 'experience' by the pain matrix

Le suivi longitudinal en oncologie consiste à évaluer régulièrement l'évolution tumorale afin de définir un protocole de traitement adapté à chaque patient. Il est alors nécessaire d'identifier des biomarqueurs pertinents, qui permettent de quantifier précocement l'évolution tumorale. Les examens d'imagerie permettent d’assurer un suivi non invasif et de proposer des biomarqueurs complémentaires de ceux préexistants. Cette recherche de nouveaux biomarqueurs nécessite de s’appuyer sur des études cliniques et d’effectuer une étude comparative des examens réalisés à différents temps, dans différentes modalités, et ce tant au niveau global que local. Dans cette thèse, nous nous sommes attachés à développer une approche intégrée de traitement d’images pour analyser la pertinence d'indices pour le suivi tumoral. Cette stratégie se décompose en trois étapes: le recalage des données acquises à différents temps et provenant de modalités différentes, la segmentation des lésions tumorales sur les examens de chaque modalité, et le calcul d'indices globaux et locaux traduisant l'évolution spatio-temporelle de la tumeur.L'aspect le plus innovant réside dans l'étape de recalage pour laquelle, au vu des difficultés rencontrées avec les approches classiques, nous avons proposé une nouvelle approche consistant en l'utilisation de plusieurs méthodes de recalage et la sélection de la meilleure pour chaque jeu de données, grâce à un critère quantitatif défini en fonction des applications considérées. L'apport de cette approche a été démontré dans le cadre de deux études cliniques : 1) le suivi de patients atteints de gliomes de haut grade traités par un médicament antiangiogénique nécessitant la mise en correspondance de données de tomographie d’émission monophotonique (TEMP) obtenues après injection de Sestamibi marqué au Technétium-99m avec des images de résonnance magnétique (IRM) pondérées en T1 et acquises après l'injection d'un produit de contraste; 2) le suivi de patients atteints de lésions hépatiques et traités par différents médicaments anticancéreux, nécessitant le recalage de données de perfusion en tomodensitométrie (TDM).La stratégie complète d'analyse a été appliquée à la première étude. Les zones tumorales ont été segmentées sur les IRM en utilisant une méthode classique de Level Set 2D et sur les données TEMP à l'aide de cinq méthodes de seuillage qui diffèrent par les options de choix du seuil. Malgré une forte corrélation en terme de volumes globaux, les indices locaux ont permis de montrer qu'une partie des volumes tumoraux détectés sur les examens TEMP précoces (réalisés 15 minutes après injection) et tardifs (réalisés 3 heures après injection) pouvaient être localisés en-dehors des volumes détectés sur les IRM après injection de Gadolinium. La corrélation élevée constatée entre, d’une part, les variations d'intensité au sein des volumes tumoraux au cours du traitement sur les examens TEMP tardifs et, d’autre part, l'indice de survie globale, suggère que cette variation relative d'intensité pourrait être prédictive de la durée de survie globale des patients, ce qui n’est pas le cas des indices utilisant les données IRM sur notre série limitée de patients. Ainsi ces résultats montrent que l’imagerie TEMP, avec un examen réalisé 3 heures après l’injection de Sestamibi marqué au Technétium-99m, peut être complémentaire de l’IRM, pour évaluer l'évolution tumorale des glioblastomes.Les perspectives de ce travail de thèse sont d'appliquer la stratégie d'analyse à d'autres études cliniques. Néanmoins chaque étape doit être adaptée aux spécificités de l'application concernée, notamment aux modalités d'imagerie impliquées et à la zone anatomique considérée. La principale difficulté à résoudre réside dans l'automatisation et la robustesse des différentes étapes de traitement d’images envisagées. / Longitudinal follow-up in oncology consists in assessing tumor progression in order to define a treatment strategy for each patient. It is thus necessary to identify relevant biomarkers that allow an early evaluation of the tumor’s response to the treatment. Biomedical imaging exams help to ensure a non-invasive monitoring of patients and to propose complementary biomarkers to existing ones. This search for new biomarkers requires relying on clinical studies to compare globally and locally exams acquired at different times and in different modalities.In this PhD dissertation, we focused on developing an integrated image processing framework to analyze the relevance of indices for evaluating the tumor evolution. The strategy includes three steps: registration data acquired at different times and in different modalities, the segmentation of tumor lesions on exams in each modality, and the computation of global and local indices reflecting the spatiotemporal evolution of the tumor.The most innovative aspect lies in the registration step: due to the difficulties faced with conventional methods, we proposed a new approach consisting in using several registration methods and selecting the best one for each dataset, thanks to a quantitative criterion based on the specific features of the application. The contribution of this approach was proven in two clinical studies: 1) monitoring of patients with high-grade gliomas treated with an antiangiogenic drug, where Single Photon Emission Tomography data (SPECT) obtained after injection of Technetium-99m Sestamibi have to be matched with T1-weighted Magnetic Resonance Images (MRI) acquired after the injection of a contrast agent; 2) monitoring of patients with liver damage treated with various anticancer drugs, requiring the alignment of Computed Tomography (CT) data.The complete image processing framework was applied to the first study. Tumor areas were segmented on MR images using a conventional 2D Level Set method, as well as on the TEMP data using five thresholding methods that differ in the choice of the threshold options. Despite a strong correlation in terms of overall volumes, local indices have shown that some of the detected tumor volumes on early SPECT exams (performed 15 minutes after injection) and late SPECT exams (performed 3 hours after injection) could be located out of the tumor volumes detected on MRI. The high correlation found between the intensity variations in tumor volume during treatment on late SPECT exams and the index of Overall Survival (OS) suggests that this relative change of intensity could be predictive of the patient overall survival, which is not the case with the indices derived from the MRI data on our limited series of patients. Thus, these results show that SPECT imaging, with an exam performed 3 hours after injection of Technetium-99m Sestamibi, can be complementary to MRI in the assessment of tumor progression in glioblastomas.The main perspective for this PhD work would consist in applying the analysis strategy to other clinical studies. However, each step must be adapted to suit the specific nature of the targeted application, including the imaging modalities involved and the considered anatomical area. The expected sticking points are the automation and the robustness of the different steps of the processing chain.

L’imagerie médicale a permis à l’Homme de mieux connaitre son anatomie, le fonctionnement de son corps, et de diagnostiquer ses pathologies à des stades de plus en plus précoces, à partir de techniques peu invasives. Au cœur de cette discipline, l’imagerie moléculaire permet d’observer les processus biologiques qui participent au fonctionnement du vivant à des fins exploratoires, diagnostiques, thérapeutiques et aujourd’hui théranostiques. L’activité enzymatique étant à l’origine d’une grande part du métabolisme, la plupart des pathologies implique le dérèglement de celle-ci. L’observation par imagerie moléculaire de cette activité constitue alors un outil prépondérant de l’arsenal médical. Parmi les techniques d’imagerie les plus adaptées à cet enjeu, l’Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) permet d’observer les tissus et organes de façon non invasive, en s’appuyant couramment sur l’administration au patient d’agents de contraste. Ces molécules destinées à renforcer la qualité des images acquises peuvent également être utilisées pour réagir à la présence de cibles biologiques d’intérêt, notamment des enzymes, accompagnant ainsi les clichés obtenus d’informations biologiques et physiologiques. Parmi les nombreux outils pharmacologiques destinés à l’IRM, les complexes de lanthanides ont déjà prouvé leur efficacité en imagerie clinique, et peuvent potentiellement être détectés par trois modalités d’imagerie complémentaires : l’IRM à effets T₁ et paraCEST, et l’imagerie optique. Notre équipe travaille à la conception d’une plateforme modulable permettant de détecter une grande variété d’enzymes. Elle est constituée d’un « déclencheur » qui peut être activé par une enzyme ciblée, relié par l’intermédiaire d’un bras « auto-immolable » à un « rapporteur » assurant la détection de la sonde. Ce dernier se compose d’un chélate de lanthanide qui confère à la sonde des propriétés magnétiques détectables par IRM à effets T₁ et paraCEST. Par ailleurs, une antenne de type pyridine assure l’excitation du lanthanide conduisant à sa luminescence, qui peut être détectée par imagerie optique. L’activation enzymatique de l’agent de contraste conduit à la dégradation du bras « auto-immolable », qui s’accompagne d’une modification détectable des propriétés magnétiques et optiques du rapporteur ainsi libéré. Une plateforme de ce type a été conçue lors de travaux précédents ce projet de thèse pour la détection de l’activité de la β-galactosidase. Cependant le processus de dégradation du bras « auto-immolable » déclenché par l’activité de l’enzyme ne permet pas de libérer le rapporteur sous forme activée. En effet, la cascade électronique à l’origine de ce processus est considérablement ralentie par la coordination du bras « auto-immolable » au lanthanide. Aussi, l’objectif de ce projet de thèse consiste à modifier la structure de ces agents de contraste afin de lever ce blocage cinétique, tout en conservant une détectabilité par les trois modalités d’imagerie citées précédemment.Pour ce faire, six nouveaux analogues ont été synthétisés sous forme de modèles de sondes dénués de leur partie déclencheur, afin de s’assurer de la conservation de leurs propriétés magnétiques et optiques tout en s’affranchissant des difficultés synthétiques liées à la présence de celui-ci. A l’issue de la caractérisation physicochimique de ces derniers, deux structures ont été retenues pour la conception de sondes activables par la β-galactosidase. Une première permettant la détection trimodale de l’activation enzymatique, et une seconde dont la détection par IRM à effets T₁ et paraCEST est pH-dépendante. Enfin, à l’issue de leur synthèse, des tests enzymatiques nous ont permis de suivre les cinétiques d’activation des agents de contrastes obtenus par les modalités d’imagerie prévues pour ces composés. / Medical imaging has allowed Mankind to reach a good knowledge in human anatomy, body operation and to diagnose pathologies earlier and earlier, through minimally invasive techniques. Molecular imaging at the heart of this science enables the sight of biological processes standing in the operation of life for both exploratory, diagnostic, therapeutic and even theranostic means. As a wide part of metabolism is provided by enzymatic activity, its imbalance can mean pathological context. Thus, monitoring enzymatic activity through molecular imaging could become a new power weapon in medical arsenal. Among best adapted imaging techniques to this stake, Magnetic Resonance Imaging (MRI) permits to picture tissues and organs non-invasively, widely through contrast agent prescription. These molecules designed to sharpen acquired images quality can also be used for reaction with biological targets of interest, especially enzymes, thus binding those pictures with biological and physiological data. In the many pharmacological tools associated with MRI, lanthanides complexes have already proven efficiency in clinical imaging, and are likely to be detected through three complementary imaging modalities: T₁-MRI, paraCEST-MRI and optical imaging.Our team achieves the design of a tunable platform that can detect a wide range of enzymes. It is composed of a “trigger” that can be activated by a targeted enzyme, bound through a self-immolative linker to a “reporter” moiety that enables the probe to be detected. The latter is endowed with a lanthanide chelate that gives the probe magnetic and optical properties that can be monitored by T₁-MRI or paraCEST-MRI. In addition, a pyridine antenna enables lanthanide sensitization and luminescence, that can be detected by optical imaging. Upon enzymatic activation, self-immolation of the linker causes the release of the reporter moiety, and the modification of its magnetic and optical properties.Previous work in our team has achieved the synthesis of a probe following these concepts and aiming at β-galactosidase activity detection. However, enzyme-triggered self-immolation of the probe did not release the activated reporter moiety, due to the linker’s coordination to the lanthanide. This PhD project is thus intended to modify the chemical structure of this platform to enhance its activation kinetics, while keeping it detectable by MRI and optical imaging. To reach this goal, six novel analogues have been synthetized as models without trigger moiety to check the preservation of magnetic and optical properties while making synthesis easier and faster. Following probes’ magnetic and optical characterization, two structures were selected for the design of a probe aiming at β-galactosidase activity detection. The first one could enable trimodal detection of its activity, and the second one showed pH-dependency of T₁ and paraCEST effects. After synthesis, enzymatic tests allowed us to monitor enzyme activation kinetics for both probes by the previously scheduled imaging modalities.