La fibrose cardiaque fait le lit des arythmies cardiaques, qu’elles soient atriales ou ventriculaires. L’IRM est devenue un outil non invasif indispensable pour diagnostiquer la présence de fibrose au niveau cardiaque, mais offre également des informations pronostiques, ainsi que pour le suivi des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA), notamment persistante. La technique de référence reste le rehaussement tardif après injection de gadolinium, permettant de révéler des régions localisées de fibrose. Notre travail a consisté en la mise au point d’une technique non invasive (par la mesure du T2 avec IRM à haut champ à 11,75 T) afin de quantifier la fibrose myocardique interstitielle diffuse dans un modèle de souris diabétiques. La fibrose a été significativement corrélée à une survenue plus importante des arythmies ventriculaires en comparaison avec un groupe de souris contrôles. L’étape suivante a été de transposer cette technique de mesure de T2 en IRM clinique chez des patients devant bénéficier d’une procédure d’ablation de FA. La deuxième technique, cette fois-ci invasive pour évaluer la fibrose (notamment atriale) pour les patients atteints de FA est la cartographie de voltage au niveau de l’oreillette gauche. Nous avons utilisé un nouveau système de cartographie à ultra-haute définition afin de quantifier la fibrose (zones cicatricielles denses) correspondant aux régions dont les signaux enregistrés avaient une amplitude bipolaire inférieure à 0,015 mV, soit très en deçà des seuils précédemment rapportés concernant la fibrose. / Fibrosis represents the main substrate for cardiac arrhythmias, either atrial or ventricular. MRI has become a critical tool to not only diagnose the presence of cardiac fibrosis, but also provides important informations on the prognosis and the follow-up of patients with atrial fibrillation (AF), especially in its persistent type. The gold standard is the Late Gadolinium Enhancement, allowing to reveal localized regions of fibrosis. Our study reported a technique for non invasive quantification of interstitial diffuse ventricular fibrosis in diabetic mice (T2 measurement high field MRI at 11,75 T). This fibrosis was significantly correlated to the occurrence of ventricular arrhythmias in comparison with the control group. The next step was the transposition of this T2 measurement with MRI in the clinical setup of patients who undergo an AF ablation procedure. The second technique for atrial fibrosis assessment for patients suffering from AF is the invasive realization of left atrial voltage mapping. A new ultra-high definition system was used to quantify the fibrosis (dense scar) in regions with bipolar amplitude electrograms of less than 0,015 mV. This cutoff was far lower than the previously published definition of the dense scar in the literature (< 0,1 mV).

Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire. / Le travail de cette thèse est méthodologique centré autour de l'imagerie du tenseur de diffusion par résonance magnétique (DTI) avec des développements incluant des simula- tion Monte Carlo des signaux RMN de diffusion dans des modèles géométriques du tissu cérébral et des acquisitions de séquence DTI haute résolution 3D pour aboutir à l'imagerie "fibre tracking" dans le cerveau de souris. Différents modèles géométriques de la substance blanche, grise ou encore incluant les deux structures sont proposés. Le principe de leur génération est décrit ainsi que la gestion des contraintes liées à la compartimentation. Il est montré aussi le principe de l'élaboration d'un nouveau “modèle composite” qui per- met de modéliser des géométries complexes comme le mélange de différentes structures ou encore des différentes orientations des axes des fibres de la substance blanche. Un avantage au modèle composite est sa simplicité et le gain en temps de calcul. Les résul- tats des simulations ont été confrontés à des données in vivo et ont permis d'interpréter l'origine des signaux et d'évaluer l'impact de certains paramètres géométriques sur ces signaux. Ils ont permis aussi d'optimiser les conditions d'acquisition. Une application majeure des développements de l'imagerie 3D haute résolution est son application dans un modèle apparenté à la schizophrénie chez la souris. Par comparaison à des souris nor- males, il est montré, pour la première fois en utilisant DTI et l'imagerie fibre tracking, une baisse du volume de la matière blanche et une réduction, voire une absence de la partie post-commissurale du fornix, un tract qui relaie l'hippocampe vers le corps mamillaire.

Os testes utilizados rotineiramente na avaliação de danos mecânicos, danos causados por insetos e danos por deterioração de tecidos em sementes de soja e de milho são destrutivos, impossibilitando a associação dos resultados obtidos com os testes fisiológicos (germinação e vigor). Dessa forma, a avaliação da qualidade de sementes por meio de análise de imagens tem despertado interesse da pesquisa, devido ao fato de serem técnicas rápidas e não destrutivas, permitindo tal associação. Dentre as técnicas de análise de imagens existentes, as técnicas de microtomografia computadorizada de raios X (micro-TC) e imagem por ressonância magnética (IRM) tem se mostrado promissoras na pesquisa com sementes, por gerarem imagens tridimensionais, que permitem verificar, com precisão, a localização dos danos internos nas sementes. Assim, o objetivo deste trabalho foi utilizar as técnicas de micro-TC e IRM para avaliar danos internos em sementes de milho e de soja, verificar suas relações com a germinação e compará-las a técnica de raios X, que vem sendo utilizada na pesquisa com sementes. Para tanto foram selecionadas previamente, 32 sementes de soja e 30 sementes de milho, que foram submetidas aos testes de raios X, micro-TC e IRM, para obtenção das imagens e, posteriormente, ao teste de germinação, para associar os resultados obtidos com o desempenho das sementes. Pode-se concluir para as sementes de soja que as três técnicas se mostraram eficientes na detecção de danos nas sementes. Por outro lado, para as sementes de milho, pode-se haver necessidade de utilização das técnicas de micro-TC e IRM para avaliar, com maior precisão, a morfologia interna das sementes. / The current tests used in the evaluation of mechanical, insect, and tissue damage in soybean and corn seeds are destructive, making it impossible to associate those with the results obtained with physiological tests (germination and vigor).Therefore, evaluation of the seed quality by imaging analysis techniques aroused interest in seed research for being fast and non-destructive techniques, allowing association with physiological tests. X-ray computerized microtomography (micro-CT) and magnetic resonance imaging (MRI) seem promising techniques due to the fact they generate three-dimensional imagens allowing more accurately evaluation of the seed\'s internal morphology. The objective of this study was to use the micro-CT and MRI techniques to evaluate internal morphology of soybean and corn seeds, correlate their relationship with the physiological test (germination test) and to compare them with the X-ray technique, which has been used in seed research. For that 32 soybena seeds and 30 corn seeds were selected. Seeds were tested with X-ray, micro-CT, MRI, to obtain the images. Then germination test was conducted to associate the results obtained with the performance of the seeds. Overall, the three techniques were efficient in detecting damage in soybean seeds. On the other hand for corn, it may be necessary to use the micro-CT and MRI techniques to evaluate more accurately the internal morphology of the seeds.

Les lésions de la moelle épinière (LME) touchent 2.5 à 4 millions de personnes dans le monde (40 000 en France). Les LME induisent des symptômes sensitifs et moteurs conduisant, pour les lésions les plus sévères, à une tétraplégie complète. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est la seule méthode permettant le suivi des patients ayant une lésion de la moelle épinière.Dans cette étude, nous avons développé un suivi IRM in vivo qui permet d'identifier avec précision chez la souris et le primate non-humain la progression d’une lésion médullaire dans différents contextes. L’objectif étant d’utiliser les mêmes techniques chez l’Homme et chez l’animal. En particulier, nous avons montré que les souris CX3CR1+/eGFP et Aldh1l1-EGFP qui expriment respectivement une protéine fluorescente (eGFP) dans les microglies et les astrocytes présentent une récupération fonctionnelle différente, les CX3CR1 +/eGFP récupérant mieux. Afin d’identifier si ces récupérations sont associées à une évolution lésionnelle différentielle, nous avons effectué un suivi longitudinal en utilisant l’IRM pondérée T2 in vivo. Nous avons aussi réalisé des analyses approfondies des tissus de la moelle épinière en utilisant deux techniques d'IRM ex vivo (IRM en pondération T2 et en diffusion) ainsi qu'une analyse histologique détaillée. Enfin, nous avons effectué un suivi longitudinal de l'évolution de la lésion sur un groupe supplémentaire de souris en utilisant l’IRM pondérée en diffusion in vivo. Les analyses IRM pondérée en T2 ex vivo, in vivo et l'histologie n'ont révélé aucune différence au niveau lésionnel entre les deux souches de souris. Au contraire, les IRM pondérées diffusion en ex vivo et in vivo ont permis l’identification d’une plus faible surface lésionnelle à l'épicentre chez les souris CX3CR1+/eGFP, la souche ayant une meilleure récupération fonctionnelle.Nous avons ensuite évalué l’impact d’une stratégie thérapeutique consistant en la modulation de la cicatrice gliale, principale limitation de la repousse axonale après une lésion médullaire. Cette modulation, consiste en une déplétion pharmacologique transitoire de la prolifération des microglies et son évaluation a été réalisée par un suivi en imagerie puis en histologie des animaux traités ou non. Le suivi IRM n’a pas permis d‘identifier une différence entre les animaux traités et non-traités en terme d’extension et de volume lésionnel. Par contre, nous avons observé une différence dans le coefficient de diffusion apparent parallèle (ADC//, gradient de diffusion appliqué dans la direction des axones) entre les deux groupes, attestant de l’effet du traitement sur l’organisation cellulaire après une LME.Enfin, nous avons utilisé l’IRM in et ex vivo pour caractériser un nouveau modèle de lésion de la moelle épinière sur un primate non-humain. Nous avons démontré qu’une hémisection latérale de la moelle épinière chez Microcebus murinus est un modèle reproductible de LME chez le primate non-humain qui pourrait être utilisé pour promouvoir une transition vers la recherche translationnelle.Nous avons donc caractérisé l’utilisation de l’IRM in vivo et ex vivo dans la mise en place d’une comparaison entre deux souches de souris présentant une récupération différente après une LME. De même, le suivi in et ex vivo chez une autre espèce, Microcebus murinus, un primate non-humain, a permis la caractérisation d’un nouveau modèle de LME. Enfin, l’IRM a permis de détecter une différence de coefficient de diffusion provoquée par la déplétion spécifique et transitoire des microglies dans un contexte de LME. / Spinal cord injuries (SCI) affect 2.5 to 4 million people worldwide (40,000 in France). SCI induce sensory and motor symptoms leading to complete tetraplegia for the most severe lesions. Magnetic resonance imaging (MRI) is the only method used to follow patients with a spinal cord injury.In this study, we have developed an in vivo MRI follow-up that accurately assess the progression of a lesion of the spinal cord in mice and non-human primates. The objective being to use the same techniques in humans and animals.In particular, we showed that the CX3CR1+/eGFP and Aldh1l1-EGFP mice, that respectively express a fluorescent protein (eGFP) in microglia and astrocytes exhibit different functional recovery, and a better one is observed in CX3CR1+/eGFP mice. In order to identify whether these recoveries are associated with a differential evolution of the lesion, we performed a longitudinal follow-up using T2-weighted in vivo MRI. We also performed additional analyzes of spinal cord tissues using two ex vivo MRI (T2 and diffusion weighted MRI) as well as detailed histological analysis. Finally, we implemented our analysis with a longitudinal in vivo diffusion-weighted MRI follow-up of lesion evolution on an additional group of mice. Ex and in vivo T2-weighted MRI analyzes as well as histological assessment revealed no difference in lesion between the two mouse strains. Conversely, ex and in vivo diffusion-weighted MRI allowed identifying a lower lesion area at the epicenter in CX3CR1+/eGFP mice, the strain that recovers better.We then evaluated the impact of a therapeutic strategy based on the modulation of the glial scar that plays a major role on the absence of spontaneous axonal regrowth after spinal cord injury. This modulation consists in a transient pharmacological depletion of microglia proliferation and its evaluation was carried out by an imaging and histological follow-up of treated and un-treated animals. MRI monitoring did not permit to identify a difference in lesion extension and volume between groups. However, we observed a difference in parallel apparent diffusion coefficient (ADC//, diffusion gradient applied in axons direction) detected between the two groups, attesting of an effect of the treatment on the cellular organization after an SCI.Finally, we used in and ex vivo MRI to characterize a new model of spinal cord injury in a non-human primate. We demonstrated that a lateral hemisection of the spinal cord in Microcebus murinus is a reproducible non-human primate model of SCI that could be further used to promote translational research.We therefore characterized the use of in and ex vivo MRI to compare two mouse strains with different recovery after SCI. Similarly, the in and ex vivo follow-up of another species, Microcebus murinus, a nonhuman primate, allowed the characterization of a new SCI model. Finally, using MRI we detected a difference in parallel diffusion coefficient that was induced by the specific and transient depletion of microglia in a SCI context.

La synthèse de nano-object connait un essor grandissant depuis ces 20 dernières années. Les études fondamentales de système a permis (et permet encore) de trouver de nombreux domaines d'application aux nanotechnologies, que ces soit en catalyse, en électronique, dans le domaine biomédical...La thèse se déroule autour de deux axes de recherches: la synthèse et la description des propriétés magnétique de nanoparticules de fer stabilisé par des liquides ioniques, et la synthèse, l'étude magnétique, et leur évaluation en tant qu'agent de contraste et médiateur d'hyperthermie de nanoparticules de de ferrite fonctionnalisé par des dérivées carbohydrates. / The synthesis of nano-object is growing in the last 20 years. Basic research system has (and still allows) to find many areas of application for nanotechnology that is in catalysis, electronics, biomedical ...The thesis proceeds along two lines of research: the synthesis and the description of magnetic properties of iron nanoparticles stabilized by ionic liquids, and the synthesis, magnetic study, and their evaluation as a contrast agent and hyperthermia mediator of functionalized carbohydrate derivatives ferrite nanoparticles.

L’utilisation d’antennes miniatures à haute sensibilité basées sur le principe des lignes de transmission a permis, lors de l’étude de pathologies chez l’Homme ou le petit animal , une amélioration significative de la qualité des images obtenues en micro Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Les performances élevées de ces antennes et leurs dimensions réduites entrainent cependant des difficultés critiques pour traiter et conditionner le signal de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) détecté. Plus particulièrement, le réajustement de la fréquence de résonance de l’antenne de détection, au cours d’une expérience d’IRM, ne peut être réalisé à l’aide de composants rapportés, comme c’est le cas avec les antennes d’IRM conventionnelles, ceci afin de ne pas dégrader leurs performances.Notre étude a consisté à développer deux techniques d’accord originales et dédiées aux antennes miniatures à lignes de transmission. Ces techniques sont basées sur le déplacement micrométrique d’un élément d’accord à proximité de l’antenne entrainant une variation de l’environnement électromagnétique de celle-ci, et donc de la fréquence de résonance, par couplage (diélectrique ou inductif). L’ensemble des résultats obtenus (par des caractérisations expérimentales, des simulations numériques et des modélisations analytiques) a servi de base à la conception et la réalisation d’un dispositif de micro-déplacement chargé d’assurer le réglage fin de la fréquence de résonance à travers le déplacement de l’élément d’accord.La mise en œuvre d’une antenne accordée à l’aide du dispositif a été réalisée au sein d’un imageur à 4,7 T. Des images de démonstration sur fantôme ont été obtenues et validées, montrant ainsi la pertinence d’un tel dispositif et la faisabilité de systèmes résonants auto-accordés dédiés à l’IRM haute sensibilité. / The use of miniature transmission lines coils, in the study of diseases in humans or small animals, has allowed for significant improvements in Micro Magnetic Resonance Imaging (MRI). The high sensitivity of such coils combined with their small size, however, leads to critical problems in treating and conditioning the detected Nuclear Magnetic Resonance (NMR) signal. In particular, the adjustment of the resonant frequency of these detection coils, during a MRI experiment, cannot be achieved using reported components, as is the case of conventional MRI coils, in order not to degrade their performances.We have developed two original tuning techniques for such coils. These techniques are based on the micrometric displacement of a tuning element near the coil surface, which modifies the electromagnetic environment of the coil by coupling, resulting in a change of the resonant frequency. The obtained results have enabled the design and construction of a micro-displacement device responsible for the fine tuning of the coil, through the displacement of a tuning element.The tuned coil and micro-device have been implemented in a 4.7 T MRI. Sample images were obtained and validated, showing the relevance and feasibility of using an auto-tuning resonant system, dedicated to high sensitivity MRI.

Le cerveau humain est constitué d'un grand nombre de neurones inter-connectés formant des faisceaux de fibres de matière blanche permettant de transmettre des influx nerveux entre différentes régions. Dans cette thèse, divers aspects de la connectivité anatomique cérébrale ont été étudiés en utilisant l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et la tractographie. La tractographie est aujourd'hui la seule méthode permettant de reconstruire, en partie, les faisceaux de fibres de matière blanche in vivo et de manière non-invasive. (1) Une première étude visait à caractériser de manière quantitative les faisceaux d'association courts fronto-pariétaux reconstruits par tractographie dans la région centrale chez vingt sujets sains. (2) Une deuxième étude visait à définir une nouvelle méthode de parcellisation (i.e., subdiviser le cerveau en différentes régions macroscopiques) en utilisant comme critère structurel de base des motifs de connectivité reconstruits par tractographie. (3) Enfin, une troisième étude avait pour objectif de créer une ontologie neuroanatomique afin de représenter des régions de matière grise macroscopiques connectées par des faisceaux de fibres reconstruits par tractographie et d'annoter automatiquement des données de la connectomique humaine. L'utilisation de raisonneurs DL (Description Logic) usuels permettait de générer automatiquement des inférences relatives aux relations partie-tout, de connectivité ou enfin de voisinage spatial. / Human brain contains a great number of neurons interconnected forming white matter fiber bundles that can transmit information between different regions. In this thesis, different aspects of anatomical connectivity were studied using Magnetic Resonance Imaging (MRI) and tractography. Tractography is currently the only tool that allow to reconstruct white matter fiber bundles in the living human brain and in a non invasive way. (1) A first study aimed to characterize quantitatively the white matter fiber bundles reconstructed by tractography between the precentral and postcentral gyri in twenty healthy subjects. (2) A second study aimed to define a new parcellation scheme (i.e., subdivide the brain into different macroscopic regions) using connectivity patterns reconstructed by tractography as the main structural criteria. (3) Lastly, a third study aimed to create a new ontology in order to represent gray matter regions connected by white matter fiber bundles reconstructed by tractography and to annotate automatically connectomics datasets. The use of common DL (Description Logic) reasoners allowed to infer automatically some new axioms concerning especially part-whole, connectivity or spatial relationships.

La magnéto-encéphalographie (MEG) mesure l´activité cérébrale avec un excellent décours temporel mais sa localisation sur la surface corticale souffre d´une mauvaise résolution spatiale. Le problème inverse MEG est dit mal-posé et doit de ce fait être régularisé. La parcellisation du cortex en régions de spécificité fonctionnelle proche constitue une régularisation spatiale pertinente du problème inverse MEG. Nous proposons une méthode de parcellisation du cortex entier à partir de la connectivité anatomique cartographiée par imagerie de diffusion. Au sein de chaque aire d´une préparcellisation, la matrice de corrélation entre les profils de connectivité des sources est partitionnée. La parcellisation obtenue est alors mise à jour en testant la similarité des données de diffusion de part et d´autre des frontières de la préparcellisation. C´est à partir de ce résultat que nous contraignons spatialement le problème inverse MEG. Dans ce contexte, deux méthodes sont développées. La première consiste à partitionner l´espace des sources au regard de la parcellisation. L´activité corticale est alors obtenue sur un ensemble de parcelles. Afin de ne pas forcer les sources à avoir exactement la même intensité au sein d´une parcelle, nous développons une méthode alternative introduisant un nouveau terme de régularisation qui, lorsqu´il est minimisé, tend à ce que les sources d´une même parcelle aient des valeurs de reconstruction proches. Nos méthodes de reconstruction sont testées et validées sur des données simulées et réelles. Une application clinique dans le cadre du traitement de données de sujets épileptiques est également réalisée. / Magnetoencephalography (MEG) is a functional non-invasive modality which provides information on the temporal succession of cognitive processes with an excellent time resolution. Unfortunately, spatial resolution is limited due to the ill-posed nature of the MEG inverse problem for estimating source currents from the electromagnetic measurement. Cortex parcellation into regions sharing functional features constitutes a relevant spatial regularization. We propose a whole cortex parcellation method based on the anatomical connectivity mapped by diffusion MRI. Inside areas of a preparcellation, the correlation matrix between connectivity profiles is clustered. The cortex parcellation is then updated testing the similarity of diffusion data on both sides of pre-parcellation boundaries. MEG inverse problem is constrained from this result. Two methods have been developed. The first one is based on the subdivision of source space regarding the parcellation. The cortical activity is obtained on a set of parcels and its analysis is simplified. Not to force sources to have exactly the same value inside a cortical area, we develop an alternative method. We introduce a new regularization term in the MEG inverse problem which constrain sources in a same region to have close values. Our methods are applied on simulated and real subjects. Clinical application is also performed on epileptic data. Each contribution takes part of a pipeline whose each step is detailed to make our works reproducible.

Cette thèse de doctorat traite de la conception et de l’évaluation de sondes magnétogènes et fluorogènes pour la détection in vivo d’activités enzymatiques.Des molécules capables d’acquérir un moment magnétique à partir d’un état diamagnétique et en réponse à l’action d’une enzyme seraient d’un grand intérêt pour l’imagerie moléculaire par résonance magnétique. Deux exemples de telles sondes magnétogéniques avaient été mis au point précédemment, l’un pouvant opérer en conditions physiologiques, l’autre nécessitant une acidification du milieu pour devenir paramagnétique. En préparant de nouveaux analogues du premier exemple, j’ai pu trouver une molécule dont la fragmentation a lieu trois fois plus rapidement que la molécule originale. J’ai ensuite travaillé à la conception de sondes dérivées du deuxième exemple et répondant à des activités enzymatiques ; de telles molécules permettraient de réaliser la quantification in vitro d’une activité enzymatique à des fins diagnostiques. À ce titre, j’ai participé à l’élaboration de deux preuves de concept de dispositifs dédiés à la mesure du temps de relaxation longitudinale de micro-volumes. J’ai enfin entamé le développement de nouveaux complexes s’inspirant du second exemple mais capables de fonctionner dans le milieu biologique.Le deuxième volet de mes travaux porte sur la réalisation de sondes fluorogènes précipitantes pour des activités glycosidases. Une sonde pour la leucine aminopeptidase profitant des propriétés exceptionnelles de stabilité, de luminescence et de solubilité du fluorophore ELF®-97 avaient démontré une grande efficacité pour marquer rapidement des cellules HeLa. J’ai mis au point une nouvelle architecture de sondes qui permet le ciblage de glycosidases via l’utilisation d’un tandem d’espaceurs cyclisants. Deux sondes ont été préparées, l’une pour la beta-galactosidase, l’autre pour la cellulase. La première a prouvé son bon fonctionnement pour marquer les cellules exprimant l’enzyme en bénéficiant d’une grande sensibilité. La seconde a pu être utilisée pour quantifier l’activité cellulase sécrétée par des levures, avec l’objectif d’obtenir un moyen économiquement intéressant de produire du bioéthanol à partir des déchets végétaux. / This PhD thesis deals with the design and evaluation of magnetogenic and fluorogenic probes for the in vivo detection of enzyme activities.Molecules capable of switching from a diamagnetic to a paramagnetic state in response to an enzyme stimulus would be of great interest for molecular magnetic resonance imaging. Two examples of such magnetogenic probes had been designed in a previous work : one can operate in physiological conditions, whereas the other needs an acidification of the water medium to become paramagnetic. I prepared new analogues of the first probe ; one molecule displayed fragmentation three times faster than the original compound. Then I designed and synthesized probes derived from the second example and responsive to enzyme activities ; such molecules are suitable for the in vitro quantification of enzyme biomarkers for diagnosis purposes. I participated to the conception of two proofs of concept of devices dedicated to the measurement of longitudinal relaxation times in micro-volumes. Finally, I started the development of a new family of molecules inspired by the second example but able to work at the physiological pH.I also worked on precipitating fluorogenic probes for the detection of glycosidase activities. A former probe for leucine aminopeptidase, based on the exceptional characteristics of the fluorophore ELF-97 in terms of solubility, luminescence and stability, had demonstrated great efficiency to label live HeLa cells. I designed a new architecture of probes responding to glycosidases via an original tandem of selfimmolative spacers. Two probes have been prepared, one targets beta-galactosidase and the second detects cellulase. The first probe performed a fast and sensitive labelling of beta-galactosidase-expressing cells. The second molecule was employed successfully to quantify the cellulase activity secreted by yeasts, which will be useful for the high-throughput screening of yeasts capable of producing bioethanol from vegetal waste.

Le but de cette thèse était d’étudier les mécanismes cérébraux sous-tendant la prise de décision sociale chez des sujets sains, l’influence des hormones stéroïdiennes gonadiques sur la flexibilité cognitive et les dysfonctionnements cérébraux sous-tendant la dévaluation de récompenses dans la maladie de Parkinson. Lors de notre premier protocole, nous avons étudié comment le fait de prendre une décision pour soi ou pour un groupe auquel nous appartenons, et lorsque nous faisons face à un seul individu ou à un groupe, influence notre aversion à l’iniquité et les régions cérébrales engagées. Nos résultats ont montré l’influence de deux réseaux cérébraux distincts dans l’aversion à l’iniquité lors de ces interactions sociales, définissant une signature cérébrale à l’effet de « discontinuité interpersonnelle/intergroupe». Notre seconde étude visait à déterminer l’influence d’un traitement hormonal substitutif sur la flexibilité cognitive, chez les femmes récemment ménopausées. De nombreuses études ont montré un effet délétère d’une supplémentation hormonale sur les fonctions cognitives, si celle-ci débute tardivement après la ménopause. Cependant, une récente hypothèse a proposé que le traitement hormonal puisse être bénéfique et neuroprotecteur contre des maladies psychiatriques, s‘il débute lors d’une courte durée à la suite du début de ménopause. Dans une étude combinant pharmacologie et IRMf, nous avons démontré une modulation par traitement hormonal sur les régions impliquées dans le contrôle cognitif chez des femmes récemment ménopausées. Notre dernière étude évalue l’effet d’un traitement dopaminergique et la présence d’un trouble du contrôle des impulsions particulier (i.e., l’hypersexualité) chez des patients atteints par la maladie de Parkinson. Nos résultats préliminaires ont montré l’influence de ces facteurs sur des régions frontales et sous-corticales spécifiques impliquées dans des choix, nécessitant l’évaluation de différents coûts (i.e., effort/attente) menant à des récompenses plus ou moins importantes. Notre thèse démontre l’intérêt de combiner les études de pharmacologie et d’IRMf pour comprendre comment les traitements hormonaux et dopaminergiques influencent les mécanismes cérébraux de la décision individuelle et sociale / The aim core of this thesis is to investigate different aspects of decision-making and flexibility in healthy and clinical populations. Specifically, we investigated the neural correlates of social decision-making in young healthy individuals, the influence of steroid hormones on cognitive flexibility in early menopausal women and cerebral dysfunctions involved in reward devaluation during decision-making process in individuals suffering of Parkinson disease. First, we studied the neural correlates of iniquity aversion when making a decision for oneself or on behalf of his own group and when facing a single individual or another group. Our results highlight influence of two distinct neural network involved in iniquity aversion during complex social exchange, outlining a neuronal explanation to interindividualintergroup discontinuity effect. Our second study, described the influence of hormone replacement therapy (i.e., HRT) on cognitive flexibility in early menopausal women. Many studies described a deleterious effect of steroid supplementation on executive cognitive functions, if it delayed after the onset of the menopause. However, “windows of opportunity” hypothesis suggests a benefic and neuroprotective effect against psychiatric disorders, if hormonal replacement therapy starts close to the beginning of menopause. Combining pharmacological and neuroimaging approaches, we showed a neuroprotective effect in brain structures involved in cognitive flexibility, in young menopausal women. Finally, our last study highlights the effect of dopaminergic treatment in Parkinsonians patients developing impulsive control disorder (i.e., hypersexuality). Preliminary results showed influence of these two factors on distinct subsystems involved in evaluation of different types of costs (i.e., effort/delay) associated with subsequent rewards. This thesis demonstrates the value of combining pharmacology studies and fMRI in order to better understand to which extent hormonal and dopaminergic treatments affect the brain mechanisms during individual and social decision-making