Für Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist die Herztransplantation die einzige kurative Therapieoption. Die akute Abstoßungsreaktion ist ein entscheidender Faktor der Mortalität nach Transplantation. Zur Früherkennung einer Abstoßungsreaktion gilt nach wie vor die Endomyokardbiopsie als Goldstandard. Diese stellt jedoch ein invasives Verfahren mit seltenen, aber potentiell schwerwiegenden Komplikationen dar. In der vorliegenden Studie wurde die diagnostische Wertigkeit der kardialen Magnetresonanztomographie zur Detektion der Abstoßungsreaktion nach Herztransplantation untersucht. Als Referenz diente die Myokardbiopsie mit histologischer Beurteilung nach dem Schema der International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Insbesondere bei Kombination mehrerer Parameter konnte ein hoher negativ prädiktiver Wert zum Ausschluss einer akuten Abstoßungsreaktion erzielt werden. Dagegen waren Spezifität und positiv prädiktiver Wert zu gering, um eine Therapie-Änderung alleine auf Basis eines positiven MRT-Befundes zu rechtfertigen.:1 Titelblatt 1 2 Bibliographische Beschreibung 4 3 Einführung 5 3.1 Hintergrund zur Herztransplantation 5 3.1.1 Indikation und Epidemiologie 5 3.1.2 Abstoßungsreaktion und Immunsuppression 6 3.1.3 Statistiken zu Abstoßung und Immunsuppression 8 3.1.4 Verfahren und Probleme der Endomyokardbiopsie 10 3.2 Bisherige Ansätze zum nicht-invasiven Screening 12 3.2.1 Echokardiographie 12 3.2.2 Elektrokardiogramm 14 3.2.3 Biomarker im peripheren Blut 14 3.2.4 Kardiale Magnetresonanztomographie 16 3.3 Rationale und Fragestellungen zur vorliegenden Studie 19 4 Publikationsmanuskript 21 5 Zusammenfassung der Arbeit 33 6 Anlagen 39

Background: Software is an integral part of today's world with an outlook of ever-increasing importance. Maintaining all of these software artifacts is a major challenge for software engineering. A future with robust software primarily relies on programmers' ability to understand existing source code, because they spend most of their time on it. Program comprehension is the cognitive process of understanding source code. Since program comprehension is an internal cognitive process, it is inherently difficult to observe and measure reliably. Decades of research have developed fundamental models of program comprehension, but there still are substantial knowledge gaps in our understanding of program comprehension. Novel psycho-physiological and neuroimaging measures provide an additional perspective on program comprehension which promise new insights to program comprehension. Recently, these measures have been permeating software engineering research. The measures include eye tracking and physiological sensors, but also neuroimaging measures, such as functional magnetic resonance imaging (fMRI), which allow researchers to more objectively observe cognitive processes. Aims: This dissertation aims to advance software engineering by better understanding program comprehension. We apply and refine the use of psycho-physiological and neuroimaging measures. The goals are twofold: First, we develop a framework for studying program comprehension with neuroimaging, psycho-physiological, eye tracking, and behavioral methods. For neuroimaging, we focus on functional magnetic resonance imaging (fMRI), as it allows researchers to unravel cognitive processes in high detail. Our framework offers a detailed, multi-modal view on program comprehension that allows us to examine even small effects. Second, we shed light on the underlying cognitive process of program comprehension by applying our experiment framework. One major focus is to understand experienced programmers' efficient top-down comprehension. We also link programmers' cognition to common code complexity metrics. Method and Results: To fulfill our goals, we conduct a series of empirical studies on program comprehension. In these studies, we use and combine fMRI, psycho-physiological, and eye-tracking measures. Throughout the experiments, we develop and refine a multi-modal experiment framework to shed light onto program comprehension with a neuro-cognitive perspective. We demonstrate that the framework provides a reliable approach to quantify and to investigate programmers' cognitive processes. We explore the neuro-cognitive perspective of program comprehension to validate and extend established program-comprehension models. We show that programmers using top-down comprehension require less cognitive effort, but use the same network of brain areas. We also demonstrate how our developed experiment framework and fMRI as a measure can be used in software engineering to provide objective data in long-standing debates. For example, we show that commonly used, but criticized code complexity metrics indeed only have a limited predictive power on the required cognitive effort to understand source code. Conclusion: In our interdisciplinary research, we show how neuroimaging methods, such as fMRI, in combination with psycho-physiological, eye tracking and behavioral measures, is beneficial to software-engineering research. This dissertation provides a foundation to further investigate the neuro-cognitive perspective to programmers' brains, which is a critical contribution to the future of software engineering. / Hintergrund: Software ist ein fester Bestandteil der heutigen Welt mit einer immer wichtiger werdenden Bedeutung. Das moderne Leben ist infolgedessen zunehmend von funktionierender und möglichst fehlerfreier Software abhängig. Deshalb ist die Pflege aller Software-Artefakte eine wichtige und große Herausforderung für das Software-Engineering. Eine Zukunft mit robuster Software hängt in erster Linie von der Fähigkeit ab, den vorhandenen Quellcode zu verstehen, da damit die meiste Zeit verbracht wird. Programmverständnis ist der kognitive Prozess des Verstehens von Quellcode. Da dieser kognitive Prozess intern abläuft, ist ein zuverlässiges Beobachten und ein genaues Messen mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden. Jahrzehntelange Forschung hat zwar grundlegende Modelle des Programmverständnisses entwickelt, aber das Bild von Programmverständnis weist noch immer erhebliche Wissenslücken auf. Neuartige psychophysiologische und nicht-invasive human-bildgebende Verfahren bieten zusätzliche Perspektiven auf das Programmverständnis, die neue Erkenntnisse versprechen. In den letzten Jahren haben diese Erfassungsmöglichkeiten die Software-Engineering-Forschung durchdrungen. Zu den Messverfahren gehören Eyetracking und physiologische Sensoren, aber auch nicht-invasive Human-Bildgebung, wie die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT). Diese innovativen Messverfahren ermöglichen es Forschenden, kognitive Prozesse objektiver und genauer zu verfolgen und auszuwerten. Ziele: Diese Dissertation zielt darauf ab, Software-Engineering durch ein besseres Erfassen des Programmverständnisses voranzubringen. Dafür werden psychophysiologische und nicht-invasive human-bildgebende Verfahren angewendet und verfeinert. Es werden zwei Ziele verfolgt: Zum einen wird ein Framework für Experimente zum Programmverständnis, die mit Human-Bildgebung, Psychophysiologie, Eyetracking und Verhaltensmethoden durchgeführt werden, entwickelt. Bei der Human-Bildgebung erfolgt die Konzentration auf die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), da sie kognitive Prozesse mit hoher Detailschärfe entschlüsseln kann. Das entwickelte Framework bietet eine detaillierte, multimodale Sicht auf das Programmverständnis, die es ermöglicht, auch kleine Effekte zu untersuchen. Zum anderen wird der zugrunde liegende kognitive Prozess des Programmverständnisses durch den Einsatz des aufgestellten Frameworks analysiert. Ein Hauptaugenmerk liegt dabei auf dem Erfassen des effizienten Top-Down-Verstehens von Quellcode. Zusätzlich wird die Kognition beim Programmieren mit gängigen Komplexitätsmetriken von Quellcode verknüpft und im Zusammenhang ausgewertet. Methodik und Ergebnisse: Um die Ziele zu erreichen, werden eine Reihe empirischer Studien zum Programmverständnis durchgeführt. In diesen Studien werden fMRT, Psychophysiologie sowie Eyetracking verwendet und miteinander kombiniert. Während der Experimente erfolgt eine Entwicklung und Verfeinerung eines multimodalen Experimentframework, um das Programmverständnis mit einer neurokognitiven Perspektive zu beleuchten. Es wird dokumentiert, dass das entwickelte Framework einen zuverlässigen Ansatz bietet, um kognitive Prozesse beim Programmieren zu quantifizieren und zu untersuchen. Weiterhin wird die neurokognitive Perspektive des Programmverständnisses erforscht, um etablierte Programmverständnismodelle zu validieren und zu erweitern. Im Kontext dessen wird belegt, dass das Top-Down-Verständnis das gleiche Netzwerk von Gehirnbereichen aktiviert, aber zu geringerer kognitiver Last führt. Es wird demonstriert, wie das entwickelte Experimentframework und fMRT als Messverfahren im Software-Engineering verwendet werden können, um in langjährigen Debatten objektive Daten zu bieten. Dabei wird insbesondere gezeigt, weshalb gängige, aber in Frage gestellte Komplexitätsmetriken von Quellcode tatsächlich nur eine begrenzte Vorhersagekraft auf die erforderliche kognitive Last beim Verstehen von Quellcode haben. Schlussfolgerung: In interdisziplinärer Forschung wird nachgewiesen, dass nicht-invasive human-bildgebende Verfahren wie die fMRT, kombiniert mit Psychophysiologie, Eyetracking sowie Verhaltensmethoden für die Software-Engineering-Forschung von erheblichem Vorteil sind. Diese Dissertation bietet eine belastbare Grundlage für die weitere Untersuchung der neurokognitiven Perspektive auf das Gehirn von Programmierern. Damit wird ein entscheidender Beitrag für ein erfolgreiches Software-Engineering geleistet.

Empathy, the act of sharing another person’s affective state, is a ubiquitous driver for helping others and feeling close to them. These experiences are integral parts of human behavior and society. The studies presented in this dissertation aimed to investigate the sustainability and stability of social closeness and prosocial decision-making driven by empathy and other social motives. In this vein, four studies were conducted in which behavioral and neural indicators of empathy sustainability were identified using model-based functional magnetic resonance imaging (fMRI). Applying reinforcement learning, drift-diffusion modelling (DDM), and fMRI, the first two studies were designed to investigate the formation and sustainability of empathy-related social closeness (study 1) and examined how sustainably empathy led to prosocial behavior (study 2). Using DDM and fMRI, the last two studies investigated how empathy combined with reciprocity, the social norm to return a favor, on the one hand and empathy combined with the motive of outcome maximization on the other hand altered the behavioral and neural social decision process. The results showed that empathy-related social closeness and prosocial decision tendencies persisted even if empathy was rarely reinforced. The sustainability of these empathy effects was related to recalibration of the empathy-related social closeness learning signal (study 1) and the maintenance of a prosocial decision bias (study 2). The findings of study 3 showed that empathy boosted the processing of reciprocity-based social decisions, but not vice versa. Study 4 revealed that empathy-related decisions were modulated by the motive of outcome maximization, depending on individual differences in state empathy. Together, the studies strongly support the concept of empathy as a sustainable driver of social closeness and prosocial behavior. / Empathie, das Teilen des Affekts einer anderen Person, ist eine allgegenwärtige Motivation, anderen Menschen zu helfen und sich ihnen nahe zu fühlen. Diese Erfahrungen sind wesentliche Bestandteile menschlichen Verhaltens und zentral für unsere Gesellschaft. Die vorliegende Dissertation setzte sich zum Ziel, die Nachhaltigkeit und Stabilität sozialer Nähe sowie prosozialem Entscheidungsverhalten basierend auf Empathie und anderen sozialen Motiven zu beleuchten. In den vier Studien wurden das Verhalten und neuronale Indikatoren für die Nachhaltigkeit von Empathie mit modellbasierter funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Unter Verwendung von Verstärkungslernmodellen, Drift-Diffusionsmodellen (DDM) und fMRT untersuchten die ersten zwei Studien den zeitlichen Verlauf von empathiebasierter sozialer Nähe und prosozialem Verhalten. Mit Hilfe von DDM und fMRT wurde in den abschließenden Studien untersucht, wie Empathie in Kombination mit Reziprozität, der sozialen Norm, Gefallen zurückzuzahlen, und Empathie in Kombination mit dem Motiv der Gewinnmaximierung den verhaltensbezogenen und neuronalen sozialen Entscheidungsprozess verändert. Die Ergebnisse zeigten, dass empathiebasierte soziale Nähe und prosoziale Entscheidungstendenzen selbst dann fortbestanden wenn Empathie nur noch selten verstärkt wurde. Die Nachhaltigkeit dieser Effekte hing mit der Rekalibrierung des empathiebasierten Lernsignals für soziale Nähe (Studie 1) und dem Aufrechterhalten eines prosozialen Entscheidungsbias zusammen (Studie 2). Die Ergebnisse von Studie 3 zeigten, dass Empathie reziprozitätsbasierte soziale Entscheidungen stärkt, aber nicht umgekehrt. Studie 4 zeigte, dass empathiebasierte soziale Entscheidungen durch das Motiv der Gewinnmaximierung vereinfacht werden können. Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation nachdrücklich das Konzept von Empathie als nachhaltige Triebkraft für soziale Nähe und prosoziales Verhalten.

Diese Dissertation zeigt, dass Hintergrundrhythmen mit Hilfe der gleichzeitigen Messung von EEG und fMRI Signalen untersucht werden können. Die Methodik dieses Ansatzes wurde durch den Einsatz einer speziellen fMRI Sequenz weiterentwickelt, und die Signalqualität durch visuell evozierte Potentiale überprüft. Der prominente okzipitale Alpha-Rhythmus und die vergleichsweise schwächeren rolandischen Rhythmen konnten in der elektromagnetisch störenden Umgebung des Magnetresonanztomografen, auch und gerade während der funktionellen Messsequenzen identifiziert werden. Durch den Einsatz der in dieser Arbeit vorgestellten Nachverarbeitungsmethoden kann die simultane Aufnahme von EEG und fMRI Signalen wertvolle Informationen über die neuronale Grundlage von Hirnrhythmen und ihrer hemodynamischer Korrelate liefern. Die hier vorgestellten Daten bekräftigen die Hypothese, dass die Amplitude der Hintergrundrhythmen mit spezifischen Deaktivierungen in sensorischen Hirnarealen einhergehen. Eine erhöhte Amplitude aller untersuchter Rhythmen war mit einem negativen BOLD Signal in sensorischen kortikalen Arealen verknüpft, was auf einen erniedrigten Energieverbrauch in Arealen mit höherer Synchronizität schliessen lässt. Der posteriore Alpha Rhythmus, ist invers mit dem hemodynamischen Signal in primären visuellen Arealen gekoppelt, während hämodynamische Korrelate der rolandischen Alpha und Beta Rhythmen in somatomotorischen Arealen lokalisiert wurden. Für den rolandischen Alpha und Beta Rhythmus wurden unterschiedliche regionale Netzwerke gefunden. Der rolandische Beta Rhythmus ist mit dem Motornetzwerk, während der rolandische Alpha Rhythmus mit einen somatosensorischen bzw. Assoziationsnetzwerk assoziert ist, was eine fundamentale Eigenschaft des Somatomotorischen Systems zu sein scheint. Die rolandischen Rhythmen könnten dadurch somatomotorische Areale während der Erhaltung oder Planung von Bewegungsabläufen funktional koppeln [Brovelli, et al., 2004]. Desweiteren wurde gezeigt, dass thalamische und cinguläre Strukturen mögliche Generatoren oder Modulatoren der hier untersuchten Hintergrundrhythmen sind. Die experimentellen Daten der hier vorgestellten Studien legen nahe, dass eine inverse Beziehung der Stärke eines Hintergrundrhythmus mit regional kortikalem Metabolismus und gleichzeitig eine „antagonistische“, positive Beziehung mit thalamischen oder cingulären Struktuen ein gernerelles orgnaisatorisches Prinzip des Gehirns zu sein scheint. Der Begriff der Grundaktivität des Gehirns [Gusnard, et al., 2001] müsste daher in verschiedene Netzwerke der Grundaktivität unterteilt werden, die elektrophysiologisch durch Hintergrundrhythmen definiert wären. / The data provided by this thesis show that imaging of brain rhythms can be achieved by simultaneous EEG-fMRI recordings. This methodology was developed further by implementing an adapted MR sequence and the EEG-fMRI signal quality was confirmed by means of visual evoked potentials. Together with the post processing methods applied in this work, simultaneous EEG-fMRI recordings can thus provide valuable information about the neuronal basis of brain rhythms and their regional hemodynamic correlates. The data further substantiate the hypothesis that ‘idling’ rhythms indicate distinct deactivated sensory cortical areas. Increased power of all examined rhythms was associated with negative BOLD signal in sensory cortical areas, indicating less energy consumption in those areas with higher synchronicity. The posterior alpha or so-called Berger rhythm is coupled inversely to the hemodynamics in primary visual areas, whereas rolandic alpha and beta rhythm could be localized to somatomotor areas. Different networks were found for rolandic alpha and beta rhythms. The rolandic beta rhythm is more associated with a motor-network whereas the rolandic alpha rhythm is more associated with a sensory and association network which represents a fundamental characteristic of the sensorimotor system. The rolandic oscillations may bind sensorimotor areas into a functional loop during pre-movement motor maintenance behaviour [Brovelli, et al., 2004]. Furthermore thalamic and cingulate structures were shown to be possible generative or modulatory structures for the brain rhythms examined in this study. The experimental data obtained in this work suggest that the inverse correlation of an ‘idling’ rhythm’s strength with the metabolism in ‘its cortical areas’, and the positive correlation with cingulate or thalamic areas are both general organizational principles. The notion of a default mode of the brain [Gusnard, et al., 2001] may perhaps be further subdivided into different networks with a “default mode”, each of them electro-physiologically defined by its “idle rhythm”.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist zu einer essentiellen Untersuchungsmethode der Neurowissenschaften geworden. Sie ermöglicht es, mittels eines kurzen, starken Magnetfeldes, Neuronen im Gehirn anzuregen und kurzfristig deren Aktivität zu modulieren. Diese Effekte sind allerdings nur bei Stimulation des motorischen Kortexes als motorisch evozierte Potentiale (MEP) an peripheren Muskeln direkt messbar. Hier lässt sich auch eine individuelle Reizschwelle (engl. motorthreshold, MT) bestimmen, die sich allerdings von Proband zu Proband stark unterscheidet. Bei Stimulation außerhalb des motorischen Kortexes, bei der durch Änderung der Aktivität einer umschriebenen Neuronengruppe, behaviorale Effekte erzeugt werden sollen, existiert ein solches direktes Maß der neuronalen Erregbarkeit nicht, weshalb häufig die Stimulationsintensität an die individuelle MT angepasst wird. Die vorliegenden Arbeit stellt, diese Anpassung der Intensität in Frage. Hierzu erhielten Probanden vor der Durchführung eines kognitiven Tests über einer mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) ermittelten Region des präfrontalen Kortex eine Stimulation. Die Intensität wurde hierbei einmal an die MT angepasst und einmal nicht. Erstmals konnte mittels einer Korrelationsanalyse gezeigt werden, dass es einen Zusammenhang zwischen der Sensitivität des präfrontalen Kortexes und der des Motorkortexes gibt. Dieser Zusammenhang kann zur nachträglichen Korrektur der behavioralen Daten genutzt werden, da die MT die zwischen den Probanden bestehenden relativen Unterschiede erklärt.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist zu einer essentiellen Untersuchungsmethode der Neurowissenschaften geworden. Sie ermöglicht es, mittels eines kurzen, starken Magnetfeldes, Neuronen im Gehirn anzuregen und kurzfristig deren Aktivität zu modulieren. Diese Effekte sind allerdings nur bei Stimulation des motorischen Kortexes als motorisch evozierte Potentiale (MEP) an peripheren Muskeln direkt messbar. Hier lässt sich auch eine individuelle Reizschwelle (engl. motorthreshold, MT) bestimmen, die sich allerdings von Proband zu Proband stark unterscheidet. Bei Stimulation außerhalb des motorischen Kortexes, bei der durch Änderung der Aktivität einer umschriebenen Neuronengruppe, behaviorale Effekte erzeugt werden sollen, existiert ein solches direktes Maß der neuronalen Erregbarkeit nicht, weshalb häufig die Stimulationsintensität an die individuelle MT angepasst wird. Die vorliegenden Arbeit stellt, diese Anpassung der Intensität in Frage. Hierzu erhielten Probanden vor der Durchführung eines kognitiven Tests über einer mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) ermittelten Region des präfrontalen Kortex eine Stimulation. Die Intensität wurde hierbei einmal an die MT angepasst und einmal nicht. Erstmals konnte mittels einer Korrelationsanalyse gezeigt werden, dass es einen Zusammenhang zwischen der Sensitivität des präfrontalen Kortexes und der des Motorkortexes gibt. Dieser Zusammenhang kann zur nachträglichen Korrektur der behavioralen Daten genutzt werden, da die MT die zwischen den Probanden bestehenden relativen Unterschiede erklärt.