Les résultats de la Stimulation Magnétique Transcrânienne répétée (rTMS) dans le traitement des troubles dépressifs résistants, bien que positifs, sont modestes. Ces résultats modérés pourraient s’expliquer par une mauvaise définition de la cible thérapeutique. En effet, la cible thérapeutique dans cette indication est le cortex dorsolatéral préfrontal, c’est-à-dire une large région corticale constituée de plusieurs sub-régions cyto-architecturalement différentes, dont les aires 9 et 46 de Brodmann (BA 9 et BA 46). A partir de l’hypothèse que seule l’une de ces 2 sub-régions pourrait représenter une cible thérapeutique efficace en rTMS, une étude est réalisée afin de comparer la réponse thérapeutique observée par stimulations appliquées sur l’aire 9 et sur l’aire 46 de Brodmann.Quinze patients souffrant de troubles dépressifs (âge moyen : 55 ans) sont randomisés dans une étude en cross-over. Les patients reçoivent 10 séances de rTMS sur chacune des 2 aires (wash-out de 4 semaines entre les 2 séries de stimulation). La rTMS est administrée à 1 Hz sur le cortex droit (120 % du seuil moteur, 360 stimuli par séance). Un neuronavigateur est utilisé pour cibler la BA 9 et BA 46. Les effets thérapeutiques sont mesurés en aveugle avec des échelles standardisées (échelles de dépression de Hamilton et de Montgomery).Les résultats montrent que la rTMS peut être efficace aussi bien sur l’aire 9 que sur l’aire 46 de Brodmann. Toutefois, parmi les répondants, seulement deux d’entre eux ont présenté une réponse thérapeutique sur les 2 aires cérébrales. La plupart des participants n’ont répondu qu’à une seule des deux cibles corticales.Ce résultat suggère que l’identification systématique de la meilleure cible corticale pourrait augmenter les résultats thérapeutiques de la rTMS dans le traitement des troubles dépressifs. Par ailleurs, d’autres paramètres (anatomiques, génétiques, endocriniens) pourraient être déterminants dans l’efficacité des stimulations cérébrales / No abstract

Objectif - Le nombre de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer augmente de plus en plus or il n'existe toujours pas de traitement qui puisse arrêter son évolution. L’objectif de l’étude est de mettre en évidence l’intérêt de dispositifs groupaux à médiation «chant», avec une méthodologie d’inspiration psychodynamique, sur les troubles psycho-comportementaux et la dépression des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé (MMS ≤ 10). Méthode - Nous avons constitué 10 groupes de 6 à 8 femmes âgées chacun, bénéficiant d’une participation à un groupe thérapeutique de chant sur 12 séances hebdomadaires et 10 groupes « témoin » de 6 à 8 femmes âgées chacun, ne bénéficiant pas d’une participation à ces groupes. Tous les sujets ont été évalués (chant et témoin) en début et en fin de session de l’activité chant. Les outils utilisés sont le NPI (Inventaire Neuro Psychiatrique), l’échelle de Cornell et l’échelle de Cohen-Mansfield.Résultats - Pour les 61 sujets ayant participé aux groupes « chant », nous observons une amélioration significative (p < 0.01) à toutes les échelles mais la taille de l’effet (associée à la thérapie de groupe) est très grande.Conclusion - Nous avons pu mettre en évidence un impact statistiquement significatif des groupes de sociothérapie, à médiation « chant », sur la thymie et sur les troubles psycho-comportementaux. Cette amélioration a été constatée sur les trois échelles (NPI, CMAI, Cornell). / Aim - The number of patients with Alzheimer's disease increases more and more (a pathology for which there is still no treatment that can stop its progression). The aim of this study is to highlight the interest of "song mediated groupal therapy (psychodynamic inspired group therapy) on behavior disorders and depression when taking care of elderly people with Alzheimer's disease at an advanced stage.Method - We create 10 groups of 6 to 8 elderly women each that would participate to twelve overall therapy group seances at a single seance per week basis. These are named “singing groups”. We create 10 groups of 6 to 8 elderly women each the so called "control groups", that would not participate to the group therapy.We evaluate the groups (control and singing) twice; at the beginning and the end of the session. The tools that are used are the NPI (Neuro Psychiatric Inventory), the Cornell scale and the Cohen-Mansfield agitation inventory.Results - For the 61 subjects who participated to the “groups singing”, we observed a significant improvement (p <0.01) at all scales but the size effect (associated to the group therapy) is very large.Conclusion - In conclusion, we were able to demonstrate an impact on the humor and the psychobehavioral disorders, with a statistically significant impact with an acceptable number of subjects. This improvement was noticed on the three scales (NPI, CMAI, Cornell).

L’hyperéveil peut être défini comme une augmentation de l’activité émotionnelle, cognitive et physiologique interférant avec le désengagement naturel de l’environnement et réduisant la probabilité de sommeil. Il peut être divisé en 3 catégories étroitement liées et impliquées dans le modèle de l’insomnie chronique tant primaire que concomitante à la dépression majeure (l’hyperéveil somatique, l’hyperéveil cognitif et l’hyperéveil cortical) où il est associé à la présence d’un état d’hypervigilance présent tout au long du cycle de 24h. Cependant, l’hyperéveil semble n’être uniquement présent que dans certains sous-types de dépression majeure caractérisés par un pattern polysomnographique similaire à celui de l’insomnie primaire, tant au niveau de la totalité de la nuit que des tiers de nuit. De plus, chez les individus souffrant d’insomnie et déprimés majeurs, ces altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil (courte durée de sommeil, efficience réduite du sommeil et fragmentation du sommeil) sont associées à un risque cardio-métabolique accru par l’intermédiaire d’une action combinée des différentes composantes de l’hyperéveil. Enfin, chez les individus déprimés majeurs présentant une insomnie caractérisée par la présence d’altérations polysomnographiques compatibles avec le modèle de l’hyperéveil, il existe des altérations de la neurotransmission caractérisées par la présence d’une organisation small-world moins efficiente du réseau neuronal durant le sommeil paradoxal et delta. En conclusion, dans l’insomnie et la dépression majeure avec insomnie objective, l’hyperéveil semble être un mécanisme physiopathologique fondamental favorisant la survenue de complications cardio-métaboliques et d’altérations de la neurotransmission durant le sommeil ce qui justifie une prise en charge adaptée de ce phénomène afin de permettre une meilleure prévention cardio-métabolique et une meilleure évolution clinique tant sur le plan symptomatologique que sur le plan cognitif chez ces individus. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La narcolepsie, une maladie neurologique rare débute dans 50% des cas avant l'âge adulte, est caractérisée par la somnolence diurne excessive, cataplexie, la paralysie du sommeil et les hallucinations hypnagogiques. Ces manifestations affectent les aspects psychologiques, sociaux et scolaires des enfants. Sa physiopathologie est décrite par la perte de neurones à hypocrétine dans l'hypothalamus postérieur, probablement dû d'une attaque auto-immune, ainsi que par les systèmes à histamine. Au contraire de la narcolepsie adulte, les études pédiatriques ne sont pas nombreuses et peuvent être la lumière pour la compréhension de sa pathogenèse et de son évolution. L'objectif principal de la thèse est de caractériser la maladie et sa prise en charge dans population pédiatrique. Nous avons utilisé des bases de données clinique, anthropométriques, électrophysiologiques et pharmacologiques des enfants, adolescents et adultes narcoleptiques suivis dans les cinq Centres de Référence Nationale de Narcolepsie et d'Hypersomnie. Nous avons montré que la narcolepsie chez l'enfant peuvent avoir différents phénotypes, tels de da prise de poids rapide, de l'obésité, du TDAH, de la dépression, des allergies et autres, ainsi que les caractéristiques de la narcolepsie plus sévères que la population adulte, principalement l'obésité et le TDAH. Nous décrivons nos expériences du traitement et par le Pitolisant dans la narcolepsie. En conclusion, il existe un aspect distinctif de la narcolepsie adulte et pédiatrique (obésité et symptômes du TDAH plus sévères). L'obésité affecte environ 60% des enfants narcoleptiques, la plupart chez les jeunes au début de la maladie, et a un impact néfaste sur la qualité du sommeil et l'absentéisme scolaires. Le Pitolisant ont été efficace pour traiter la somnolence avec des améliorations sur la cataplexie, et bien que ont présenté un bon rapport risques/bénéfices / Narcolepsy is a rare neurological disease and it starts, in 50% of cases, before adulthood. It is characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, sleep paralysis and hypnologic hallucinations, events that affect the psychological, social and school children. This pathophysiology is described by the loss of neurons in the posterior hypothalamus hypocretin, probably due to an autoimmune attack, and by histamine systems. Instead of narcolepsy adult, pediatric studies aren’t numerous and can be a light to the understanding of this pathogenesis and her evolution. The main objective of the thesis is to characterize the disease and her treatment in pediatric population. This rechearch used clinical databases, anthropometric, electrophysiological and pharmacological in children’s, adolescents and adults, with narcolepsy followed within five Centers National Reference Narcolepsy and hypersomnia. The results have shown that narcolepsy in children may have different phenotypes (rapid weight gain, obesity, ADHD, depression, allergies and others) and It can be most severe than adult population, principality obesity and ADHD. The thesis describes our experience of treatment and the utilization of pitolisant in narcolepsy (effective for treating sleepiness with improvements on cataplexy, has been presented a good risk/benefit ratio). In conclusion, there is a distinctive aspect of adult and pediatric narcolepsy (obesity and symptoms of more severe ADHD, in the way that obesity affects about 60% of narcoleptic children, most youth early in the disease, and has a negative impact on sleep quality and school absenteeism

La détresse émotionnelle est souvent précurseur au développement des troubles psychologiques. La psychopathologie la plus fréquente dans le monde est la dépression et il a été estimé que d'ici quelques années, son impact économique sera supérieur à celle des maladies courantes telles que les maladies infectieuses et cardio-vasculaires. Des études ont démontré que le niveau de stress et d'anxiété sont des facteurs qui contribuent de façon significative au développement de la dépression et ce dès l'adolescence. L'objectif de cette thèse a été donc d'étudier les propriétés psychométriques de la version française de l'échelle Depression Anxiety Stress (DASS-21; Lovibond & Lovibond, 1995) pour son utilisation éventuelle à l'Île Maurice auprès des adolescents. L'étude de la validité de l'instrument comporte l'exploration de la validité de construit par le biais de la validité factorielle, l'étude de la cohérence interne et enfin par une analyse des validités convergente et divergente. La validité de construit de la DASS-21 a été renforcée puisque le fonctionnement différentiel des items en fonction du genre n'a pas été démontré. Enfin, il s'est avéré que le principal facteur de risque pour la survenue de la dépression chez les sujets mauriciens est le stress perçu (perception subjective de l'événement qualifié de stressant). / Depression is among the most common psychopathology for which treatment is sought in psychological and psychiatric practices and its impact at all levels including its economical outlay in the coming years has been estimated on a worldwide scale to surpass that of current illnesses such as infectious diseases and cardiovascular illnesses. Research has demonstrated that stress and anxiety levels, as early as in adolescence, are among factors that contribute to the development of depression. The aim of this research study is therefore to investigate the psychometric properties of the French Depression Anxiety Stress Scales (DASS-21; Lovibond & Lovibond, 1995) for its eventual use in the Mauritian adolescent population as a means to screen for depression, anxiety, and stress. Factor analyses were conducted on 1002 response sets and the three-factor structure of the DASS-21 was supported. Internal consistency was satisfactory and the scales demonstrated concurrent validity with other measures of depression, anxiety and stress. The construct validity of the scales was further strengthened with gender invariance. Finally, appraisal of stress was the psychological dimension which predicted best depression in the Mauritian adolescent population.

Les recherches qui se sont intéressées à l'étude du décrochage scolaire ont conduit à considérer l'abandon des études comme un processus qui s'inscrit à moyen ou long terme dans un parcours jalonné de nombreuses difficultés tant sur le plan personnel, que familial et scolaire (Ministère de l'Éducation nationale, 2012). Ces facteurs fragilisent la scolarité des élèves, en particulier celle des garçons qui montrent en général plus de problèmes d'adaptation à l'école que les filles (Royer, 2010). Plus récemment, les études prenant en considération les facteurs psychologiques ont mis en évidence la pertinence d'une approche préventive plus individualisée, ciblée sur l'expérience scolaire des élèves. L'objectif de cette thèse était d'analyser à partir d'une méthodologie quantitative l'influence de l'estime de soi, de la motivation scolaire et de la dépression sur le risque de décrochage scolaire auprès d'un échantillon de 265 élèves scolarisés au collège et au lycée dans des filières générales. Dans un premier temps, nous avons étudié ces facteurs en fonction du sexe et de l'âge des élèves en prenant en compte la complexité des dimensions étudiées (Gurtner, Gorga, Monnard et Ntamakiliro, 2001 ; Harter, 1988 ). Les résultats que nous avons obtenus vont dans le sens du regard généralement porté sur ces dimensions, à savoir que les filles sont plus motivées et plus engagées dans leur scolarité, qu'elles présentent plus d'états dépressifs, alors que les garçons ont une meilleure estime d'eux-mêmes. Ils montrent également que plus les élèves sont âgés, moins ils sont motivés et plus ils présentent de risque de décrochage scolaire. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'influence des ces facteurs sur le risque de décrochage scolaire. Nous avons notamment montré le rôle médiateur de la dépression dans le lien entretenu entre l'estime de soi dans le domaine de la moralité et des conduites et l'état d'anxiété envers les mathématiques et le français avec le risque de décrochage scolaire. Plus spécifiquement, nous avons pu mettre en évidence que ce rôle joué par la dépression était d'autant plus important concernant les garçons, faisant de la détresse psychologique un facteur de risque incontournable dans le processus d'abandon scolaire des adolescents (Quiroga, Janosz et Marcotte, 2006). Ce travail de thèse confirme l'importance de s'attacher aux facteurs de risque personnels dans la compréhension des processus pouvant conduire un élève à rompre le lien avec l'école. Il montre également que cette question est centrale pour les garçons puisque ces derniers montreraient plus de difficultés d'ordre psychologique les conduisant à présenter plus de risque de décrochage scolaire que les filles. / Research on school drop-out has led to consider early school leaving as a medium- or long-term process down a path marked with numerous difficulties, as much on a personal and family level as educational (French Ministry of Education, 2012). These factors make a student's school éducation vulnerable, particularly for boys who generally experience more difficulty adapting to school than girls do (Royer, 2010). More recently, studies including psychological factors have pointed out the relevance of a more personalised préventive approach, based on the student's own educational experience. The goal of this thesis was to analyse the influence of self-esteem, academic motivation and dépression on the risk of dropping out, using quantitative methods on a sample of 265 middle- and high-school students in the general sector. First of all, we studied the above factors of self-esteem, academic motivation and dépression in relation to the sex and age of the students, taking into account the complexity of these three dimensions (Gurtner, Gorga, Monnard et Ntamakiliro, 2001 ; Harter, 1988 ). The results obtained correspond to the commonly held viewpoint that girls are more motivated and committed to their education and manifest more dépressive states than boys, while boys have a higher self-esteem. The results also show that the older students are, the less they are motivated and therefore more likely to drop out. Secondly, we studied the influence of these factors on the risk of drop-out. In particular, we pointed out the mediating role of depression in the established link between self-esteem in the area of morality and behavior and that of a state of anxiety towards maths and French with a risk of dropping out. More specifically, the study revealed that this same role played by depression is even more determinant for boys, making psychological distress an essential risk factor in the process of teenage dropout (Quiroga, Janosz et Marcotte, 2006). The research and analysis carried out for this thesis confirm the importance of focusing on the personal risk factors in order to understand the process that could lead a student to disconnect from school. It also shows that these personal factors become the central question for boys, since unlike girls, they seem to demonstrate more difficulties of a psychological order, creating a higher risk of dropout.

Je m’intéresse à l’écologie évolutive et en particulier à l’évolution des systèmes de reproduction, à l’adaptation et aux interactions de ces deux processus. En effet, les modèles théoriques ainsi qu’un certain nombre d’observations en populations naturelles soulignent que le système de reproduction devrait avoir un effet majeur sur les processus évolutifs et démographiques en populations naturelles. Lors de ma thèse, j’aborde ces thèmes sous divers angles à partir d’une Brassicacée tolérante et hyper-accumulatrice aux métaux lourds, Noccaea caerulescens, et à partir de modèles théoriques. Dans un premier temps, je m’intéresse à la variation du système de reproduction en populations naturelles. Comment s’organisent les flux de gènes entre populations ou sous-populations, et entre individus d’une même population ? Je me suis particulièrement intéressée à l’influence de la pollution des sols sur le taux d’autofécondation chez N. caerulescens, aux flux de gènes entre populations vivant dans les mines et populations vivant sur des sols non contaminés, et à la structure à l’intérieur des populations. Afin de mieux comprendre les facteurs influençant le système de reproduction, j’ai ensuite testé l’effet de la densité en plantes sur le taux d’autofécondations en populations naturelles. Dans un second temps, je teste les interactions existant entre adaptation à des milieux potentiellement très toxiques et système de reproduction. Plus spécifiquement, je teste si la dépression de consanguinité dépend du niveau de stress que subissent les populations, en interaction avec l’histoire des pressions de sélection qu’on subies les populations par le passé. Enfin, à l’aide de simulations, j’étudie comment la variation interannuelle du système de reproduction peut influencer la probabilité d’adaptation de populations faisant face à un changement environnemental. / During my PhD, I focused on the evolution of mating system, adaptation and the mutual influences of both processes. I have been studying different aspects of this interaction using a hypertolerant, hyperaccumulator plant species, Noccaea caerulescens. This species grows on former mines and non-contaminated soils in Europe and in particularly in the Cévennes, and it is an excellent model to study the interaction of local adaptation in a heterogeneous environment and mating system. Firstly, I finely characterized N. caerulescens mating system in natural population, and see how metal pollution affects the variation of mating system in the Cévennes region. I showed that contrary to a couple of classical results (Antonovics 1968), in this system, metallicolous populations have lower self-fertilization rates than nonmetallicolous populations (article submitted). I then tested our best potential factor potentially explaining the variation of mating system in natural populations: plant density. In two different measures, with two different methods, density seems to have no or only a weak effect on self-fertilization rates in Noccaea caerulescens (article in prep). In a second project, I test the interaction between inbreeding depression, stress and the history of adaptation to a given environment using Noccaea caerulescens. Inbreeding depression is known to vary with environment and, sometimes, stress. Both experimental data (Long et al 2013) and theoretical models (Ronce et al 2009) stress the importance of the effect of the history of selection and adaptation in populations on the magnitude of inbreeding depression. Since we have populations of Noccaea caerulescens that are adapted to different levels of pollution, since different levels of pollution impose differential stress on the two ecotypes (strong polution is not good for nonmetallicolous plants) and since the species is self-compatible, this seems like an excellent system to test predictions on the interaction of inbreeding depression and mating system.

Le présent travail de thèse par articles visait à apporter sa contribution, d’une part à la compréhension des relations entre mouvements oculaires et vieillissement cognitif normal et pathologique, d’autre part à la caractérisation des modifications oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer et à la dépression, deux pathologies parfois cliniquement difficiles à discriminer chez la personne âgée. À travers une série de quatre articles et une expérience non publiée, nous avons examiné les relations entre le déclin des capacités de contrôle cognitif associé au vieillissement normal et les modifications des paramètres des saccades oculaires liées à l’âge. Par ailleurs, nous avons également étudié précisément les caractéristiques de différents paramètres des saccades et leurs liens avec l’altération du contrôle cognitif dans la maladie d’Alzheimer. La comparaison directe des performances oculomotrices de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients âgés atteints de dépression a permis de différencier des caractéristiques oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer de celles spécifiques à la dépression du sujet âgé. Enfin, nous avons pu mettre en évidence la spécificité de l’analyse visuelle des informations émotionnelles des visages chez des patients âgés souffrant de dépression.Dans l’ensemble, ces travaux ont montré une influence du déclin cognitif lié à l’âge, mais aussi de la dépression et de la maladie d’Alzheimer sur les performances oculomotrices. Le ralentissement du traitement de l’information semble avoir un impact sur les paramètres des saccades sur toutes les tâches proposées. La latence et le nombre de saccades erronées ont pu être associés aux capacités d’inhibition. Le nombre et le temps de correction des saccades corrigées étaient plutôt liés aux capacités de surveillance (monitoring) et de flexibilité cognitive. Les capacités de correction des saccades erronées dans la dépression étaient similaires à celles du vieillissement normal, mais altérées dans la maladie d’Alzheimer. La latence des saccades était par contre plus influencée par la dépression que par la maladie d’Alzheimer. De plus, le traitement des stimuli émotionnels a révélé des stratégies particulières chez les patients âgés atteints de dépression – un évitement des caractéristiques émotionnelles des visages, excepté pour la joie – qui pourraient être différentes de l’altération de la recherche visuelle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer par des études antérieures. Que ce soit au travers des tâches de saccades ou d’exploration visuelle, les mouvements oculaires peuvent refléter les processus de contrôle cognitif et permettre de différencier la dépression de maladie d’Alzheimer. / This doctoral dissertation aimed at better characterizing the relations between eye movements and normal and pathological cognitive ageing on the one hand, and the oculomotor modifications related to Alzheimer's disease and depression – two pathologies sometimes clinically difficult to discriminate in the elderly person — on the other hand. Through a series of five experiments, we examined the relations between the decline of the cognitive control capacities associated with normal ageing and the age-related modifications of the ocular saccade parameters. In addition, we also precisely studied the characteristics of various saccade parameters and their relations with the deterioration of cognitive control, present in the Alzheimer's disease. The direct comparison of the oculomotor performances of patients suffering from the Alzheimer's disease and elderly patients suffering from depression allowed us to differentiate the oculomotor characteristics specific to the Alzheimer's disease from those specific to the depression. Lastly, we highlighted the specificity of the visual process of emotional faces among elderly patients suffering from depression.Globally, this work showed an influence of the cognitive decline related to the age, but also of the depression and Alzheimer's disease on the oculomotor performances. The information processing slowing seems to have an impact on the parameters of all the saccadic tasks. The latency and the number of erroneous saccades were associated with the inhibition capacities. The number and the time of correction of corrected saccades were rather related to the monitoring and flexibility abilities. The capacities of correction of erroneous saccades in depression were similar to those of normal ageing, but impaired in Alzheimer's disease. On the other hand, the saccade latency appears to be more impacted by depression than by Alzheimer's disease. Moreover, the emotional face processing revealed the presence of particular strategies among elderly patients suffering from depression – avoidance of the emotional facial features, except for happy faces – and which could be different from the alteration of the visual search previously found in Alzheimer's disease. Whether it be in saccade tasks or in visual exploration tasks, eye movements can reflect cognitive control and enable us to differentiate depression from Alzheimer’s disease.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie génétique neurodégénérative qui touche environ 6000 personnes en France. Les manifestations psychiatriques sont une des composantes majeures des symptômes précoces de la pathologie. Ainsi, des épisodes dépressifs parfois associés à de l’anxiété généralisée sont communément observés au cours des stades pré-symptomatiques de la maladie. On connaît mal à l’heure actuelle les raisons de cette prévalence élevée. L'allèle responsable de la maladie code une protéine appelée huntingtine (HTT) dont l'expansion polyglutaminique (polyQ) en N-terminal est plus longue que dans la HTT non pathogénique. La huntingtine est impliquée dans diverses fonctions cellulaires et notamment dans le transport et l’expression d’un facteur neurotrophique, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Celui-ci est d’ailleurs connu pour son rôle dans la régulation des troubles de l’humeur, de la neurogénèse hippocampique chez l’adulte, ainsi que dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Nous avons émis l'hypothèse que la huntingtine, en plus de ses rôles connus dans le cortex et le striatum, puisse jouer également un rôle dans l'hippocampe. Ainsi, une altération du transport de BDNF dans l’hippocampe pourrait en partie expliquer les troubles de l’humeur observés chez les patients HD.Par une approche in vivo, en utilisant différents modèles de souris, nous avons ainsi démontré que la huntingtine stimule le trafic vésiculaire et la sécrétion de BDNF dans les neurones hippocampiques et que cette action peut être modulée par la mutation polyQ ou par le statut de phosphorylation de la protéine sur les sérines 1181 et 1201. Cela aboutit à des modifications des voies de signalisation (Akt, ERK, CREB) activées par le BDNF. Nous mettons également en évidence que la huntingtine sauvage est impliquée dans le soutien exercé par les neurones matures sur les nouveaux neurones, nécessaire à leur survie à long terme et à la formation d’une arborisation dendritique complexe. Le BDNF est l’intermédiaire idéal grâce à ses effets sur la neurogenèse hippocampique. Enfin, la huntingtine sauvage et ses formes mutées (polyQ et phosphorylation sur les sérines 1181 et 1201) sont impliquées dans le comportement anxio-dépressif des souris. / Huntington disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder that affects about 6,000 people in France. Psychiatric manifestations are an important component of the early symptoms of the disease. Indeed, depressive episodes sometimes associated with generalized anxiety are commonly observed during the pre-symptomatic stages of disease. Few information is available about the reasons for this high prevalence.The allele responsible for the disease encodes a protein called huntingtin (HTT) whose polyglutamine expansion (polyQ) in the N-terminal region is longer than in the non-pathogenic HTT. Huntingtin is involved in various cellular functions including the transport and the expression of a neurotrophic factor, the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). This factor is also known for its role in the regulation of mood, adult hippocampal neurogenesis, and in the therapeutic response to antidepressants.We hypothesized that huntingtin, in addition to its known roles in the cortex and striatum, may play a role in the hippocampus. Thus, an impaired transport of BDNF in the hippocampus could partly explain the mood disorders observed in HD patients.By an in vivo approach using different mouse models, we demonstrated that huntingtin stimulates vesicular trafficking and secretion of BDNF in hippocampal neurons and that this action may be modulated by the polyQ mutation or by the phosphorylation status of the protein on serines 1181 and 1201. These lead to changes in signaling pathways (Akt, ERK, CREB) activated by BDNF.We also demonstrate that normal huntingtin is involved in the support provided by mature neurons to new neurons for their long-term survival and the formation of a complex dendritic arborization. BDNF is the ideal candidate to mediate these effects on hippocampal neurogenesis. Finally, normal huntingtin and its mutated forms (polyQ and phosphorylated on serines 1181 and 1201) are involved in anxiety and depressive-like phenotype in mice.

Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.