Le virus de l’Hépatite C (VHC), de la famille Flaviviridae, est à l’origine d’une pandémiemondiale. L’infection par le VHC provoque le dévelopment d’hépatites chroniques, decirrhoses et de carcinomes hépatocellulaires (CHC). Les fonctions de la majorité des protéinesvirales sont connues, mis à part pour NS5A dont la seule fonction directe attribuée à ce jour,équivaut à celle d’un facteur d'activation transcriptionnelle. Notre laboratoire a montréprécédemment que les variants de quasiespèce de NS5A isolés à partir du sérum d’un mêmepatient présentaient des différences significatives dans leurs propriétés intrinsèques detransactivation. Fort de ces résultats, nous avons analysé des variants de NS5A isolés à partirde tissu hépatique d’un patient chroniquement infecté par le VHC de génotype 1b. Cesanalyses ont révélé une compartimentation génétique et fonctionnelle des variants de NS5Aentre le tissu tumoral et le tissu non-tumoral adjacent. Nous avons donc émis l’hypothèse queles propriétés transactivatrices de NS5A pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse ainsique dans la réplication virale, et que la variabilité naturelle de NS5A pourrait influencer sespropriétés transactivatrices. L’objectif de ce travail de thèse était d’analyser le rôle despropriétés transactivatrices de NS5A dans la pathogenèse hépatique viro-induite ainsi quedans la réplication virale. Pour étudier le rôle des propriétés de transactivation de NS5A dans la pathogenèse hépatique,nous avons développé des vecteurs lentiviraux pour exprimer dans les hépatocytes primaireshumains les variants choisis de NS5A portants différents potentiels de transactivation. Enutilisant la technologie RNA-Seq d’Illumina, l’analyse des transcriptomes d’hépatocytestransduits exprimant les variants transactivateurs fort et faible de NS5A, sera utiliser pouridentifier les voies cellulaires ciblées par les propriétés transactivatrices de NS5A. Pour lesétudes in vivo, nous avons lancé le développement des souris transgénique permettantl’activation conditionnelle de l’expression des variants de NS5A avec fort et faible potentielde transactivation, spécifiquement dans le foie. Ces souris transgéniques seront utilisées pourétudier le rôle potentiel des propriétés transactivatrices dans la pathogenèse VHC induite etplus particulièrement dans le développement des cancers. Pour étudier le rôle des propriétés de transactivation de NS5A dans la réplication virale, nousavons utilisé le système de réplicon subgénomique de VHC exprimant les variants de NS5Aprécédemment caractérisés. Pour exercer ses propriétés transactivatrices, NS5A doit êtrelocalisée au moins partiellement dans le noyau. Nous avons démontré qu’une partie de NS5Ase retrouve dans noyau et est recruté sur des promoteurs cellulaires, modulant ainsidirectement l’expression de gènes cellulaires essentiels pour la réplication de l’ARN viral.Nous avons observé que les variants de NS5A avec différents potentiels de transactivation,confèrent différentes capacités de réplication au réplicon subgénomique, et corrèlent avec lepotentiel de transactivation de variant correspondant. En accord avec ces observations,l’inhibition de translocation nucléaire de NS5A entraine une inhibition de la réplication virale,suggerant un rôle potentiel des propriétés transactivatrices de NS5A dans la réplication l’ARNvirale. En conclusion, nous avons démontré que l’activation transcriptionnelle des gènes cellulairespar la NS5A est essentielle pour la réplication de l’ARN du VHC. Cette modulation des gènescellulaires pourrait également être impliquée dans les mécanismes de la pathogenèse viroinduite.Nous confirmerons cette hypothèse grâce aux souris NS5A. Par ailleurs, ces résultatspourraient contribuer au développement de nouvelles thérapies anti-VHC, basées surl’inhibition de translocation nucléaire de NS5A / Hepatitis C virus (HCV) causes a chronic infection in the majority of infected patients,ultimately leading to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Although the rolesof the HCV proteins in the viral life cycle are increasingly understood, the precise function ofthe HCV NS5A protein has yet to be elucidated. To date, the only putative direct functionattributed to NS5A is its transcriptional transactivation properties. Our group has previouslyshown that quasispecies variants of NS5A isolated from the serum samples of the samepatient bear different transactivating properties according to their amino acid sequence. Basedon these observations, we performed preliminary phylogenetic and functional analysis ofNS5A variants isolated from liver tissue of individuals infected with HCV of genotype 1b.This analysis revealed genetic and functional compartmentation of NS5A variants in tumoraland adjacent non-tumoral tissue. We hypothesized that the natural variability of NS5A mayimpact its proposed transactivation properties. We also hypothesized that NS5A’s putativetransactivation properties could play a role in HCV replication and in liver pathogenesis. Theaim of the study presented in this thesis was to investigate the role of NS5A transactivationproperties in the development of HCV-induced liver pathogenesis as well as in viralreplication. To study the role of NS5A transcriptional activation properties in liver pathogenesis, wedeveloped lentiviral vectors for the expression of selected NS5A variants bearing differenttransactivation potentials in cultured primary human hepatocytes. We now intend to extendthese preparations using RNAseq technology to analyse the, transcriptome of primaryhepatocytes transduced with lentiviral vectors encoding strongly and weakly transactivatingNS5A variants to identify the cellular pathways targeted by NS5A, allowing us to decipherthe role of NS5A mediated host gene regulation in development of HCV inducedpathogenesis. For in vivo studies, we have begun the development of transgenic mice allowingliver-specific conditional expression of NS5A variants with high and low transactivationpotentials. These transgenic mice will be used to study the possible role of NS5Atransactivation properties in development of HCC. To study the role of NS5A transcriptional activation properties in HCV RNA replication, weused the sub-genomic replicon system expressing previously characterized NS5A sequences..Using this system, we have demonstrated that a subset of NS5A protein can translocate to thenucleus and is recruited to cellular promoters of host cell genes known to be required forefficient replication of HCV replicon RNA as well as those implicated in pathogenesis.Moreover, we have shown that NS5A directly regulate the expression of these genes.Consequently, it was observed that replicons encoding NS5A variants with differenttransactivation potentials exhibited different replication capacities, and that this correlatedwith the transactivation potential of the corresponding NS5A variant. In agreement with theseobservations, inhibition of nuclear translocation of NS5A resulted in the inhibition ofreplication of the HCV subgenomic replicon, further confirming the role of NS5Atransactivation properties in viral RNA replication. In conclusion, we have demonstrated that NS5A-mediated transcriptional regulation ofcellular genes is required for HCV replication. Such NS5A-mediated modulation of cellulargenes may also constitute one of the mechanisms involved in HCV-related liver pathogenesisand development of HCC, an aspect which is currently under investigation using the toolsdeveloped during this project. This study will contribute towards deciphering the role ofNS5A in viral replication as well as providing insight into its role in HCV-induced liverpathogenesis...

Activée dans les stades précoces du développement tumoral, la sénescence empêche la progression tumorale en induisant un arrêt de prolifération cellulaire. Ainsi, tout comme l’apoptose, ce mécanisme doit être altéré pour qu’une cellule devienne tumorale. Malgré ce rôle crucial de protection contre la progression tumorale, nous connaissons peu les mécanismes moléculaires qui régulent l’échappement à la sénescence. A l’aide d’une banque de shRNA ciblant 8000 gènes, nous avons réalisé un criblage génétique dans le but d’isoler de nouveaux régulateurs, qui lors qu’ils sont inhibés, favorisent un échappement à la sénescence. Ce criblage nous a ainsi permis d’isoler PLA2R1 comme un nouveau régulateur de la sénescence. Nous avons montré que ce gène régulait la sénescence par l’activation du gène suppresseur de tumeurs p53. Un deuxième travail nous a ensuite permis d’identifier PLA2R1 comme un nouveau gène suppresseur de tumeurs. Dans un futur proche PLA2R1 pourra, peut-être, être utilisé comme bio-marqueur. De plus nous avons récemment démontré que cette protéine pourrait avoir un potentiel à visée thérapeutique étant donné son potentiel d’action sur les cellules tumorales. L’ensemble de ces travaux nous ont donc permis d’isoler PLA2R1 comme un nouveau régulateur de la sénescence et gène suppresseur de tumeurs. / Activated in early stages of tumorigenesis, senescence, by blocking proliferation, inhibits tumour growth. Therefore, just like other fails safe mechanisms such as apoptosis, its escape is a property that cancer cell acquire. Although senescence plays a crucial role in tumour suppression and blockade, there is still much to learn about the mechanisms regulating this phenomenon. Using a shRNA library targeting 8000 human genes, we performed a loss of function genetic screen in order to identify genes that when down-regulated, would allow a senescence escape. Using this strategy, we were able to identify PLA2R1 as a novel regulator of cellular senescence by modulating the activation of the p53 tumour suppressor gene. In a second work, we demonstrated that PLA2R1 is a candidate tumour suppressor gene. In the future, PLA2R1 might be used as a biomarker. Finally, we have demonstrated that PLA2R1 could have therapeutic potential as it induces apoptosis in a myriad of cancer cell lines. Altogether, the work performed during my thesis as enabled us to identify PLA2R1 as a novel cellular senescence regulator and a putative new tumour suppressor gene with therapeutic potential.

L'objectif de cette étude est de développer des « outils vecteur d'ADN » à base de polymères. Les nanoparticules développées ont été formulées par nanoprécipitation ou par double émulsion et évaporation de solvant, et on été caractérisées physicochimiquement comprenant la détermination de la taille, le potentiel zêta et la quantité d'ADN adsorbée à leur surface. La cytotoxicité et l'efficacité de transfection des différents vecteurs d'ADN ont été étudiées sur différentes lignées cellulaires. Pour améliorer le franchissement des membranes cellulaires, la technique d'internalisation photochimique a été utilisée. L'association des vecteurs à cette méthodologie n'a pas atteint les résultats escomptés, les vecteurs synthétisés représentent à nos yeux une alternative prometteuse en thérapie génique pour élaborer des outils stables, efficaces pour le transport d'acides nucléiques dans les cellules et utilisables directement au chevet du patient / The aim of this study is to develop non-viral delivery systems for DNA. Nanoparticles were prepared by using nanoprecipitation and double emulsion methods. The nanoparticles were characterized physicochemical. Cytotoxicity and transfection efficiency of nanoparticles were performed in different cell lines. Cytotoxicity tests based on mitochondrial activity revealed that all type of nanoparticles had limited cytotoxicity, but depending on both the cell type and the nanoparticles concentration. In order to increase transfection efficiency, photochemical internalization was used to improve endosomal release of nanoparticles. All the results revealed the difficulty to elaborate an efficient DNA vector presenting a low cytotoxicity

Il existe de nombreuses similitudes au niveau des mécanismes génétiques et moléculaires qui contrôlent les différentes étapes de la myogenèse entre la drosophile et les vertébrés. Afin de mettre en évidence de nouveaux gènes impliqués dans ce processus, nous avons sélectionné des gènes conservés au cours de l’évolution afin de tester leur rôle dans la myogenèse. Des gènes candidats conservés entre le poisson zèbre et la drosophile et exprimés dans des compartiments musculaires ont été sélectionnés in silico à partir des bases de données du poisson-zèbre (Zfin) et de la drosophile (BDGP). Ainsi, 120 gènes ont été mis en évidence, dont plus de la moitié jouerait un rôle dans le métabolisme, et sur les 23 testés par ARNi, 20 donnent des phénotypes musculaires suite à la diminution de leur expression. Les défauts musculaires observés ont permis de replacer le rôle putatif de ces 20 gènes dans le processus myogénique, montrant l’efficacité de cette approche. L’analyse fonctionnelle du gène Pglym78 impliqué dans la glycolyse a ensuite été réalisée. Ce gène est exprimé spécifiquement dans les muscles somatiques et son atténuation donne des défauts de différenciation musculaire caractérisés par un blocage de la fusion des myoblastes et la formation de muscles plus fins. L’ensemble des autres gènes de la glycolyse s’exprime de la même façon et leur inhibition donne aussi des problèmes de différenciation. Ainsi, il existerait au moment de la différenciation musculaire un switch métabolique se traduisant par une augmentation de la glycolyse, similaire à celui mis en évidence dans les cellules cancéreuses, pouvant contribuer à former l’ATP ainsi que les molécules nécessaires pour la synthèse des protéines, le tout permettant la croissance musculaire. Enfin, l’inhibition de la voie insuline, connue pour stimuler la glycolyse mais également la croissance musculaire, diminue l’activité glycolytique et donne des phénotypes similaires à ceux observés lorsque l’on bloque la glycolyse. Nos résultats mettent en évidence l’existence d’un switch métabolique vers la glycolyse, médié au moins en partie par la voie insuline afin de permettre l’augmentation de la synthèse de biomasse dans le muscle, nécessaire à la poursuite de sa différenciation. Ce travail révèle ainsi l’existence d’un lien entre le métabolisme et le développement musculaires. / A large number of genes involved in myogenesis has been described, but several gaps in comprehension of mechanisms giving rise to functional muscles are still remaining. To fill in these gaps, we selected conserved uncharacterized genes expressed in muscular compartments in drosophila and zebrafish and tested their functions by RNAi knockdown. We found that most of the candidate genes have a role in different steps of embryonic myogenesis in drosophila and interestingly more than a half of them are involved in metabolism. One of these candidates, Pglym78, encodes a glycolytic enzyme and gives rise to late muscle differentiation defects after knockdown in drosophila. Glycolysis is a major metabolic process providing energy and components for biomass synthesis to rapidly growing/proliferating cells such as cancer cells but its role in embryonic development remains unknown. Here we show that starting from midembryogenesis, drosophila Pglym78 and almost all the glycolytic genes display muscle specific expression and that, consistent with this, an important increase in glycolytic activity appears since embryonic stage 14, suggesting that glycolysis can play a role in late steps of myogenesis. This possibility is supported by the fact that attenuation of Pglym78 and other glycolytic genes results in affected muscle differentiation. As shown in Pglm78 knockdown embryos these phenotypes are due to myoblasts fusion arrest and formation of significantly smaller muscle fibres.In order to understand how glycolysis controls myogenesis, we analysed the insulin pathway known to control glycolytic activity and to positively regulate muscle growth by stimulating protein synthesis. Interestingly, inhibition of insulin pathway in differentiating embryonic drosophila muscles leads to the reduced activity of PyK and to phenotypes that are reminiscent of those of glycolytic genes such as fusion arrest and formation of smaller fibres. Thus, our data reveal that metabolic switch to glycolysis positively regulated by insulin pathway is required to support increased biomass synthesis in syncytial muscle cells, revealing direct link between metabolism and development.

Pétris de culture et imprégnés de picturalité, les textes de Pierre Michon sont souvent énigmatiques. L’accès aux carnets de travail de Maîtres et serviteurs nous permet de remonter aux sources de l’écrit et de suivre le processus créatif de l’œuvre à partir du fil conducteur de la référence picturale. Nous nous sommes demandée dans quelle mesure l’approche génétique peut nous aider à mieux comprendre la place qu’occupe la peinture dans l’imaginaire de l’auteur et son rôle dans la fabrication de ses textes. Ce travail nous a amenée à étudier le passage des notes de lecture à la constitution de l’écriture, le passage du référentiel au fictionnel, du déjà-dit à l’inédit et du visuel au verbal. Cette dynamique de va et vient entre l’avant-texte et le récit final, a été notre mode opératoire pour déterminer comment la peinture apparaît dès les premières notes consignées dans le carnet jusqu’à leur inscription dans le texte final. Il nous a également permis de cerner les modalités de sélection, de prélèvement, d’appropriation et enfin d’assimilation des éléments exogénétiques dans le texte. Nous avons pu analyser les différentes opérations de réécriture de l’intertexte littéraire et pictural par détournement, effacement et opacification. Nous avons enfin suivi l’itinéraire de la référence picturale du carnet au texte et sa réactivation dans les récits ultérieurs. Si cette première thèse sur les carnets de Pierre Michon n’élucide pas tout à fait l’énigme de ses textes, elle permet néanmoins de comprendre et de suivre le fonctionnement spécifique de l’écriture michonienne, de relancer les réflexions sur l’érudition et elle ouvre la voie à de nouvelles recherches génétiques sur les carnets des autres textes de l’écrivain. / Steeped in culture and permeated with pictoriality, Pierre Michon's writings are often enigmatic. Access to the preparatory notebooks for Maîtres et serviteurs made it possible to go to the sources of what was written and to trace the creative process of the work by following the thread of pictorial reference. The question is asked about the degree to which the genetic approach can help to better understand the position of painting in the author's imagination and its role in the building up of his writings. The work led to examining the passage from notes on reading to the elaboration of writing, the passage from referential to fictional, from the already said to the new and from the visual to the verbal. This back-and-forth movement between what precedes writing and the final text was used to determine how painting appears in the very first entries in the notebook until these are incorporated in the final text. It also allowed identification of the modes of selection, sampling and appropriation and finally the incorporation of the exogenetic items in the text. The different operations in the rewriting of the literary and pictorial text by the use of twisting, erasure and opacifying were analysed. Finally, the itinerary of pictorial references from notebook to text and reactivation in subsequent writings were examined. Although this first thesis on Pierre Michon's notebooks does not fully elucidate the enigma of his writings, it nonetheless makes it possible to understand and monitor the specific functioning of 'Michonian' writing and to relaunch reflection on erudition. It opens the way to further genetic research on the notebooks for other works by the writer.

En robotique mobile, les techniques d'apprentissage qui utilisent la vision artificielle représentent le plus souvent l'image par un ensemble de descripteurs visuels. Ces descripteurs sont extraits en utilisant une méthode fixée à l'avance ce qui compromet les capacités d'adaptation du système à un environnement visuel changeant. Nous proposons une méthode permettant de décrire et d'apprendre des algorithmes de vision de manière globale, depuis l'image perçue jusqu'à la décision finale. L'application visée est la fonction d'évitement d'obstacles, indispensable à tout robot mobile. Nous décrivons de manière formelle la structure des algorithmes d'évitement d'obstacles basés sur la vision en utilisant une grammaire. Notre système utilise ensuite cette grammaire et des techniques de programmation génétique pour apprendre automatiquement des contrôleurs adaptés à un contexte visuel donné. Nous utilisons un environnement de simulation pour tester notre approche et mesurer les performances des algorithmes évolués. Nous proposons plusieurs techniques permettant d'accélérer l'évolution et d'améliorer les performances et les capacités de généralisation des contrôleurs évolués. Nous comparons notamment plusieurs méthodes d'évolution guidée et nous en présentons une nouvelle basée sur l'imitation d'un comportement enregistré. Par la suite nous validons ces méthodes sur un robot réel se déplaçant dans un environnement intérieur. Nous indiquons finalement comment ce système peut être adapté à d'autres applications utilisant la vision et nous proposons des pistes pour l'adaptation d'un comportement en temps réel sur le robot.

RESUME Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une étude visant à identifier des gènes de prédisposition mineure au cancer mammaire en recourant au rat comme modèle. Vingt locus de trait quantitatif ou QTLs ont été associés au cancer mammaire induit chimiquement chez le rat (Cotroneo et al., 2006; Haag et al., 2003; Hsu et al., 2007; Lan et al., 2001; Quan et al., 2006; Samuelson et al., 2005; Samuelson et al., 2007; Shepel et al., 1998). Sept d'entre eux ont été identifiés au laboratoire suite à une analyse de liaison génétique du croisement impliquant la lignée sensible SPRD-Cu3 et la lignée résistante WKY/E56. Chacun des 7 locus identifiés a été associé à l’un des trois phénotypes tumoraux (la multiplicité, la latence et la vitesse de croissance tumorale) (Quan et al., 2006). Le présent travail a pour objectif de tester et de préciser les observations. A cet effet plusieurs approches ont été suivies. La première approche a consisté à s'interroger sur la nature des gènes de prédisposition; nous nous sommes demandés si ces gènes étaient des gènes suppresseurs de tumeurs. Pour cela nous avons caractérisé des tumeurs d'animaux F1 issus du croisement (SPRD-Cu3 X WKY) pour des éventuelles pertes d'hétérozygotie, indice essentiel de la présence de gènes suppresseurs de tumeurs, au niveau de chacun des 7 QTLs identifiés au laboratoire. A l’issue de cette étude, nous n’avons pas pu mettre en évidence des indices de présence de gènes suppresseurs de tumeurs dans les QTLs. La deuxième approche a consisté dans un premier temps à réaliser et étudier des lignées congéniques SPRD-Cu3.WKY pour plusieurs des sept locus identifiés statistiquement, ceci dans le but d'assurer l'existence des QTLs et de mesurer plus précisément l'implication de chacun d'entre eux dans le contrôle de la sensibilité au cancer mammaire. L’existence de 5 QTLs a ainsi pu être confirmée : trois QTLs situés sur les chromosomes 1p.tel, 5 et 18 sont associés à la multiplicité tumorale, un QTL situé sur le chromosome 9 est associé à la latence tumorale et un QTL situé sur le chromosome 10 est associé à la vitesse de croissance tumorale. Dans un deuxième temps, nous avons créé et analysé une lignée dite multicongénique afin de tester les relations d'épistasie éventuelles entre les QTLs situés sur les chromosomes 5 et 18. Nous avons ainsi démontré que le QTL situé sur le chromosome 18, contrôle à la fois la multiplicité tumorale et la vitesse de croissance tumorale. Cependant les deux traits sont indépendamment modulés par le QTL situé sur le chromosome 5. La troisième approche a consisté à appliquer la méthode du gène candidat à notre modèle. Les gènes candidats ont été sélectionnés sur base d'analyses de profils d'expression génique réalisées préalablement. Les gènes différentiellement exprimés entre les souches parentales et localisés dans les régions d'intérêt ont été considérés comme des candidats de choix. Nous avons évalué la candidature de quelques-uns de ces gènes dont Pla2g2a et Pfn1.

Chez les rétrovirus, la production des protéines virales dépend de l'expression d'un transcrit sens pleine longueur, initié dans le LTR5' et épissé de façon alternative. Des études ont récemment mis en évidence l'existence d'un nouveau type de transcrit antisens, initié dans le LTR3' de certains rétrovirus humains (VIH-1 et HTLV-1). Chez le virus HTLV-1, plusieurs études ont permis l'identification de deux formes d'épissage du transcrit antisens ainsi que la caractérisation d'une nouvelle protéine virale, nommée HBZ (HTLV-1 bZIP factor). Cette protéine se localise au noyau et régule négativement la transcription virale en interagissant avec des facteurs de transcription contenant un motif leucine zipper. Cette étude a pour objectif de caractériser la transcription antisens des rétrovirus humains HTLV-2, HTLV-3 et HTLV-4. Des études de RT-PCR ont permis de détecter un transcrit antisens chez des cellules 293T transfectées par l'ADN proviral des rétrovirus HTLV-2, -3 et -4. Le séquençage des signaux obtenus a confirmé la présence d'épissage dans chacun des transcrits étudiés. Des sites d'initiation de la transcription ont pu être identifiés par des analyses de 5' RACE sur un clone du virus HTLV-2. Un site fonctionnel de polyadénylation a été identifié chez un clone de ces trois rétrovirus. La comparaison des séquences de la protéine HBZ et des ORF antisens des rétrovirus HTLV-2, -3 et -4 démontre que le motif leucine zipper ne semble pas présent chez ces derniers. Dans le but de permettre l'expression et la détection des protéines antisens, les parties codantes des transcrits antisens des rétrovirus HTLV-2, -3 et -4 ont été clonées dans un vecteur d'expression contenant une étiquette Myc. L'analyse des cellules transfectées par microscopie confocale a permis de détecter la protéine antisens de HTLV-3 (APH-3) à la fois dans le noyau et dans le cytoplasme ainsi que les protéines antisens de HTLV-2 et -4 (APH-2 et APH-4) majoritairement dans le noyau. La co-transfection des vecteurs d'expressions de APH-2, APH-3 et APH-4 en présence des vecteurs exprimant les protéines virales Tax1, Tax2 ou Tax3 en plus du vecteur contenant le LTR de HTLV-1 ou de HTLV-2 en amont du gène de la luciférase dans des cellules 293T, a permis de mettre en évidence une inhibition de l'activation de la transcription virale dépendante de Tax par ces nouvelles protéines antisens. Finalement, afin de caractériser l'activité promotrice antisens de ces rétrovirus, le gène rapporteur de la luciférase a été inséré dans les deuxièmes exons de APH-3 et APH-4, compris dans les vecteurs contenant la portion 3' des génomes proviraux de HTLV-3 et -4. La transfection de ces constructions dans des cellules lymphocytaires humaines (Jurkat E6.1), suivie d'une stimulation par une série d'agents activateurs de ces dernières, a permis d'observer une modulation de la transcription antisens. Ces recherches portant sur la transcription antisens des rétrovirus humains ont permis de mettre en évidence que les transcrits antisens des rétrovirus HTLV-2, -3 et -4 ont la capacité de coder pour des nouvelles protéines virales. Les analyses de séquences effectuées ainsi que les observations en microscopie confocale laissent croire que ces protéines pourraient jouer des rôles différents de ceux précédemment attribués à la protéine HBZ. De plus amples études seront nécessaires afin d'identifier les rôles de ces protéines nouvellement découvertes dans le cycle de réplication viral. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : APH, Rétrovirus, HTLV, Transcription antisens, HBZ.

En bioinformatique, un des problèmes très étudiés est la reconstitution des événements évolutifs qui transforment un génome A en un autre génome B. L'ordre des gènes dans les génomes est souvent modélisé par des permutations signées. Dans ce travail, nous définissons des liens entre le problème de tri des permutations signées par inversions et la conservation des structures combinatoires communes aux génomes à comparer. En utilisant les arbres des intervalles forts (Bergeron et al. (3)), nous démontrons que même si le calcul d'un scénario parfait et parcimonieux est difficile (Figeac et Varré (11)), il peut se faire d'une façon efficace pour une grande classe de permutations. Nous avons appliqué ces résultats à la comparaison des chromosomes X de l'humain, de la souris et du rat, basée sur les données de l'article de Gibbs et al. (12). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Génomique comparée, Scénarios d'évolution, Tri par inversions, Intervalles communs.

Nous présentons dans ce mémoire des outils permettant de généraliser une méthode de cartographie génétique fine. Nous y résumons les concepts de base de la statistique génétique et y décrivons aussi la méthode de cartographie génétique fine que nous cherchons à généraliser en permettant l'utilisation de génotypes plutôt que d'haplotypes. Pour ce faire, nous comparons diverses méthodes reconnues d'estimation d'haplotypes. Le développement nouveau de ce travail consiste en un algorithme EM conditionnel aux phénotypes permettant d'estimer les haplotypes associés à un échantillon de génotype, ainsi que le statut au gène causal du caractère étudié. Nous généralisons la méthode de cartographie par l'ajout d'étapes au modèle d'échantillonnage pondéré. Nous effectuons finalement quelques tests par simulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Algorithme EM, Cartographie génétique, Coalescence, Diplotype, Échantillonnage pondéré, Estimation, Génotype, Gène causal, Haplotype, Modèle de pénétrance, Phénotype, Vraisemblance composite.