Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-06-23T14:34:24Z No. of bitstreams: 1 edilenenoronharodrigues.pdf: 5251162 bytes, checksum: 84e82c4603e207a783d3b2f6cffa3c4c (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-07T20:14:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 edilenenoronharodrigues.pdf: 5251162 bytes, checksum: 84e82c4603e207a783d3b2f6cffa3c4c (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-07T20:15:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 edilenenoronharodrigues.pdf: 5251162 bytes, checksum: 84e82c4603e207a783d3b2f6cffa3c4c (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-07T20:15:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 edilenenoronharodrigues.pdf: 5251162 bytes, checksum: 84e82c4603e207a783d3b2f6cffa3c4c (MD5) Previous issue date: 2008-04-15 / O funcionamento diferencial do item ocorre quando um item é aplicado a dois grupos de alunos com mesma habilidade cognitiva e esses grupos obtêm desempenhos diferenciados ao responderem a esse item, levando um grupo a apresentar melhores resultados que o outro. O presente estudo levou em consideração grupos de alunos do sexo feminino e do masculino de diferentes grupos raciais e alunos de regiões distintas dos Estados do Rio de Janeiro e Minas Gerais. Os resultados estatísticos obtidos entre dois grupos de alunos podem demonstrar que um grupo está sendo beneficiado em relação ao outro. A importância de realizar a análise do funcionamento diferencial – DIF– dos itens nos diferentes grupos de alunos se justifica, para que a proficiência estimada seja de boa qualidade, e os resultados possam ser adequadamente equalizados. Pode também apontar uma diferenciação pedagógica entre as regiões escolares, devido a uma maior exposição ao tema ou maior ênfase curricular, diferenças culturais associadas a diferenças sócio-econômicas, ou diagnosticar deficiências pedagógicas existentes. O objetivo da pesquisa é identificar e analisar os itens de Língua Portuguesa, especificamente das 3ª, 4a e 5ª séries do Ensino Fundamental, referentes aos testes aplicados em 2005 pelo Programa Nova Escola e pelo Simave/Proeb, que apresentaram funcionamento diferencial, segundo sua dificuldade, para alunos de diferentes regiões e com diferenças de gênero e raça, no Estado do Rio de Janeiro e Minas Gerais. Inicialmente, apresentou-se uma revisão histórica da avaliação em larga escala no Brasil e dos principais programas de avaliação executados nos Estados; sem pretensão de esgotar o assunto, alguns métodos de medidas em avaliação educacional em larga escala e a construção da escala de habilidades foram descritos. A seguir, procurou-se descrever o Funcionamento Diferencial do Item – DIF, os principais métodos para sua detecção e sua evolução histórica. Posteriormente, identificou-se o Funcionamento Diferencial-DIF em itens do Programa Nova Escola e do Simave/Proeb, foram classificados os encontrados e que geraram hipóteses para explicar o DIF. No presente estudo constatou-se que nem todos os itens diagnosticados com DIF são ruins para efeito de avaliação, pois eles podem trazer informações importantes para diagnóstico do sistema educacional do Estado do Rio de Janeiro e de Minas Gerais; por intermédio deles, podem-se diagnosticar as deficiências curriculares, indícios de discriminações raciais ou diversidades culturais. Assim, nem sempre o procedimento mais adequado é a sua retirada dos testes. / The operation of the item gap occurs when an item is applied to two groups of students with cognitive ability and these same groups get different performances to respond to that item, leading a group to produce better results than the other. This study took into account groups of students were female and male from different racial groups and students from different regions of the states of Rio de Janeiro and Minas Gerais. The statistical results obtained between two groups of students can demonstrate that a group is being received in relation to the other. The importance of conducting an analysis of the functioning differential - DIF-of items in different groups of students is justified, so that the estimated proficiency is of good quality, and results can be adequately equalizados. It may also indicate a differentiation between the regions educational school, due to greater exposure to the subject or greater emphasis curriculum, cultural differences associated with socio-economic differences, or diagnose existing educational deficiencies. The objective of the survey is to identify and analyse the items of Portuguese Language, specifically the 3, 4th and 5 th series of elementary school, regarding the tests applied in 2005 by the New School Program and the Simave / Proeb, which showed differential operation, according to their difficulty For students from different regions and with differences in gender and race in the state of Rio de Janeiro and Minas Gerais. Initially, presented to a review of historical assessment on a large scale in Brazil and the core program implemented in the evaluation; without pretension to exhaust the subject, some methods of measures in educational evaluation on a large scale and the scale of construction skills were described . Then, sought to describe the operation Differential Item - DIF, the main methods for its detection and its historical development. Subsequently, identified as the Operation Differential-DIF items in the Programme and the New School Simave / Proeb, were classified and that those found generated hypotheses to explain the DIF. In this study it was found that not all items are diagnosed with DIF bad for the purpose of evaluation, because they can provide important information for diagnosis of the educational system of the State of Rio de Janeiro and Minas Gerais, through them, you can diagnose learning disabilities, evidence of racial discrimination or cultural diversity. So, not always the most appropriate procedure is the withdrawal of its tests.

Orientador: Jacobus Willibrordus Swart / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Elétrica e de Computação / Made available in DSpace on 2018-08-18T12:44:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Yamamoto_SilasDemmy_M.pdf: 5306597 bytes, checksum: 9dd3930c43415f31bf913b4d374c25eb (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: O trabalho intitulado Integração de Sistema Transceptor de 60 GHz para Aplicações Sem Fio de Interface Multimídia de Alta Definição (Wireless HDMI) foi realizado na empresa STMicroelectronics (França), no departamento de P&D de Tecnologia / CAD Central e Soluções, como requisito para a obtenção do título de mestre. O objetivo deste trabalho foi de pesquisar e propor uma integração de sistema do tipo Sistema no Empacotamento (SiP ou System in Package) a nível industrial, com o desenvolvimento de um Módulo de Múltiplos Chips (MCM ou Multi-Chip Module) de camadas cerâmicas com tecnologia Cerâmica Cossinterizada sob Alta Temperatura (HTCC), integrando componentes de diferentes tecnologias - um circuito integrado CMOS 65 nm, um circuito integrado monolítico de micro-ondas (MMIC) de Arseneto de Gálio (GaAs) comercial e antenas IPD (Dispositivo de Integração Passiva) de vidro. Além disso foram desenvolvidas técnicas de projeto de integração na tecnologia HTCC, atendendo-se às regras para fabricação e montagem industrial. Utilizaram-se no projeto ferramentas software de projeto de simulação elétrica e eletromagnética, resultando no módulo com área de 13 x 8 mm2 e 1,12 mm de espessura incluindo os componentes. Nas linhas de transmissão do sinal a 60 GHz e de banda base foram medidas perdas de inserção de 1,0 dB/mm e 0,6 dB respectivamente. A antena integrada no módulo apresentou um ganho mínimo de 6 dBi (de 53,5 a 59,5 GHz), com perda de retorno maior que 10 dB (de 51 a 63 GHz) e um pequeno deslocamento em relação à banda especificada. Os resultados de medição de algumas amostras demonstraram que a tecnologia HTCC, para integração do sistema, é viável tanto em termos de desempenho, quanto nos aspectos industrial e comercial, mesmo antes da análise da montagem e desempenho do MMIC HPA e do sistema / Abstract: This Master's degree work, entitled System-in-Package (SiP) Integration of 60 GHz Transceiver for Wireless High Definition Multimedia Interface Application, was executed at STMicroelectronics Company (France), Minatec site in the department of Research and Technological Development/Central CAD and Solutions Department, under the guidance of PhD. Andreia Cathelin. The objective was to research and propose a SiP integration for industrial production. The Multi-Chip Module with ceramic materials (MCM-C) of High Temperature Cofired Ceramic technology (HTCC) was developed. Components and devices of different technologies - an RF 65 nm CMOS Integrated Circuit (IC), a commercial Gallium Arsenide (GaAs) monolithic microwave IC (MMIC), and IPD (Integrated Passive Device) antennas with glass substrate - were integrated into the same module. Further design techniques were developed complying with techniques for industrial assembly and the design rules of Kyocera, the company which provides HTCC technology and module manufacturing. The complete system integration was designed with electronic design automation (EDA) software tools with electrical and electromagnetic simulation resulting in a 13 x 8 mm2 area and 1.12 mm thickness module including its components. The 60 GHz and the base band transmission lines presented an insertion loss of 1.0 dB/mm and 0.6 dB respectively. The IPD antenna integrated in the module presented a 6 dBi minimum gain (53.5 to 59.5 GHz band) with return loss above 10 dB (51 to 63 GHz band) and a small shift of the frequency band. The measurement results of some assembled samples showed that HTCC technology is viable in terms of performance and industrial production for the 60 GHz application, even before the analysis of MMIC HPA and the system evaluation / Mestrado / Eletrônica, Microeletrônica e Optoeletrônica / Mestre em Engenharia Elétrica

Orientadores: Laura Maria Mariscal Ottoboni, Tatiana Teixeira Torres / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-26T13:28:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Stoppe_NancydeCastro_D.pdf: 4282286 bytes, checksum: f808229a92e702d707b4ebf6be210816 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A contaminação fecal dos corpos hídricos é uma das principais causas de doenças entéricas veiculadas pela água no mundo, sendo importante efetuar a vigilância da água, a qual é feita utilizando-se micro-organismos indicadores de contaminação fecal. No entanto, os métodos tradicionais de detecção não são capazes de identificar a fonte de contaminação fecal. Este trabalho teve como objetivo a prospecção de marcadores moleculares nos hospedeiros e sua detecção em amostras de água de modo a permitir sua utilização na identificação de fontes de contaminação fecal em águas superficiais no Estado de São Paulo. Duas abordagens dependentes de biblioteca e cultivo, a classificação por meio de grupos filogenéticos e a técnica de MALDI-TOF/MS, foram utilizadas com linhagens de E. coli isoladas de diferentes hospedeiros e rios e reservatórios. O sequenciamento da região V3 do gene 16S ribossomal foi selecionado como o método independente de biblioteca e cultivo em DNA extraído de amostras de fezes humanas e bovinas e amostras de água. Os grupos filogenéticos foram utilizados na classificação dos hospedeiros utilizando análise de correspondência, onde foram observados agrupamentos por hábitos alimentares. A classificação das linhagens de E. coli isoladas de rios e reservatórios, sugere que a prevalência do subgrupo A1, seguido do subgrupo B23 está associada com contaminação de origem humana, enquanto o grupo B1 com contaminação de origem animal e os subgrupos D1 e D2 mais relacionados com ambientes prístinos. Na utilização de uma métrica de análise de rede social, w-clique, na distribuição dos grupos filogenéticos foi observado o agrupamento dos locais de amostragem associados ao grau de poluição, sugerindo seu uso como uma ferramenta complementar na avaliação da qualidade da água. Foram analisados os perfis proteicos de linhagens de E. coli de hospedeiros e amostras ambientais pela técnica de MALDI-TOF/MS. Foram identificados biomarcadores hospedeiro-específicos e sugerem sua utilização como potencial ferramenta na identificação da origem do hospedeiro. Os resultados da validação desses marcadores com perfis proteicos de linhagens de E. coli isoladas de rios e reservatórios mostraram que as amostras de água apresentaram marcadores de diferentes hospedeiros, sugerindo que esses rios possuam fontes de contaminação fecal mistas. No sequenciamento da região V3 do gene 16S ribossomal de amostras de fezes (humanas e bovinas) e águas foram identificadas 4.296 unidades taxonômicas operacionais (OTUs) . A maior diversidade foi observada nas amostras de fezes bovinas e a menor na amostra de água de ambiente prístino. Firmicutes foi o grupo predominante nas amostras de fezes humanas, enquanto que nas fezes bovinas foram os Firmicutes e Bacteroidetes. Nas amostras de água, o filo mais abundante foi Proteobacteria. A rede de interação entre as OTUs encontradas nas amostras também mostrou que as amostras de fezes apresentaram maior diversidade e entre as amostras de água, aquela com poluição de origem humana foi a que apresentou maior diversidade. Houve identificação de biomarcadores pelo método LEfSe para humanos (Actinobacteria, Betaproteobacteria e Firmicutes) e bovinos: (Bacteroidetes, Tenericutes e Spirochaetes). Marcadores hospedeiro-específicos foram identificados, mas esses não foram encontrados nas amostras de água sugerindo que as ferramentas utilizadas não apresentam a resolução para identificar os marcadores nas amostras ambientais ou que a contaminação nos corpos hídricos é mista. Adicionalmente, como os marcadores hospedeiro-específicos são oriundos de micro-organismos não autóctones, estes poderiam sofrer os efeitos adversos do ambiente, como fatores físico-químicos e competição com os organismos nativos / Abstract: The fecal contamination of water resources is the main cause of enteric waterborne diseases all over the world. Traditional indicator methods used in the water microbiological quality assessment are not able to identify fecal contamination source. This work intended to prospect molecular markers in hosts and track them in water samples to identify pollution sources in surface waters in the São Paulo State, Brazil. Two library-dependent methods with E. coli strains isolated from different hosts and water samples were used, a genotypic typing method (E. coli phylogenetic groups) and a phenotypic typing method (MALDI-TOF/MS). A library-independent method using 454 pyrosequencing of hypervariable16S rRNA gene V3 region was used in DNA from feces and water samples. Phylogenetic groups were used as a tool in host classification and correspondence analysis showed feeding habits clusters. The classification of environmental samples revealed higher frequencies of subgroups A1 and B23 in rivers impacted by human pollution sources, while subgroups D1 and D2 were associated with pristine sites, and subgroup B1 with domestic animal sources, indicating their use as a first screening for pollution source identification. A simple classification is proposed based on phylogenetic subgroup distribution using the w-clique metric, enabling differentiation of polluted and unpolluted sites. Protein profiles of E. coli strains isolated from host and water samples were analyzed by MALDI-TOF/MS. Specific host biomarkers were identified and their use was indicated as a potential tool for the source tracking. Validation with E. coli strains isolated from rivers and reservoirs showed that water samples presented markers from different hosts, suggesting these rivers have mixed sources of fecal contamination. Sequencing of the 16S rRNA V3 region in stool samples (human and bovine) and water showed 4296 operational taxonomic units (OTUs). The greatest diversity was observed in samples of cattle feces and the smallest one in the pristine water sample. Firmicutes was the predominant group in samples of human feces, while in the most common bovine feces are the Firmicutes and Bacteroidetes. The interaction network showed that the stool samples had the greatest diversity and, among them, the water sample with human pollution source showed the highest diversity. The LEfSe method was used to identify host biomarkers. As human biomarkers, Actinobacteria, Betaproteobacteria and Firmicutes were identified and for cattle the potential markers are Bacteroidetes, Tenericutes and Spirochaetes. Host-specific markers were identified, but they were not found in water samples suggesting that the used tools either do not have the resolution to identify markers in environmental samples or contamination in water bodies is mixed. Additionally, as the host-specific markers were isolated from non-autochthonous micro-organisms, they could be affected by the environmental adverse effects such as physical-chemical factors and competition with native organisms / Doutorado / Microbiologia / Doutora em Genética e Biologia Molecular

Orientadores: Maria Imaculada Zucchi, Anete Pereira de Souza / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-27T12:00:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pavinato_VitorAntonioCorrea_D.pdf: 6829608 bytes, checksum: 7fdb8c74593eb4dc2fe78e2302d3995f (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A associação entre subpopulações de insetos e plantas-hospedeiras pode ocorrer por adaptação e esta, pode ser uma etapa anterior ao surgimento de raças-hospedeiras e especialização. Pouco se sabe sobre o papel da mudança da composição da paisagem, mediada pela atividade agrícola recente, na divergência adaptativa e fluxo gênico de insetos fitófagos. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivos: i) desenvolver marcadores moleculares microssatélites para o estudo genético de um inseto fitófago, Diatraea saccharalis; ii) quantificar e caracterizar a estrutura genética, o fluxo gênico e os fatores que contribuem para a divergência genética das subpopulações da espécie; iii) identificar variação genética sob seleção natural que possa estar contribuindo para a divergência genética de subpopulações associadas a cana-de-açúcar e milho e; iv) desenvolver recurso genômico através de bibliotecas genômicas RADtag para a busca, desenvolvimento e caracterização de marcadores moleculares associados a genes candidatos. Dos 20 locos microssatélites, dez foram selecionados para serem utilizados no estudo de ecologia molecular. Os índices de diferenciação mostraram que, tanto a estruturação genética espacial, quanto a determinada pelo hospedeiro, foram significativas. Dos 301 locos AFLP utilizados para a genotipagem de quatro subpopulações, 19 foram identificados como outliers nas comparações par-a-par e desses, cinco locos foram identificados pelos dois métodos empregados na detecção de outliers, e podem, desta forma, estar associados à adaptação à planta-hospedeira. Os resultados das análises de agrupamento utilizando os locos outliers mostraram o agrupamento dos indivíduos em grupos que representam a planta-hospedeira onde foram coletados. Os mesmos resultados foram obtidos com uma amostra dos SNPs isolados através do protocolo de RADtag. Os dados genômicos obtidos até o momento estão sendo utilizados, juntamente com o estudo de genômica comparativa, na identificação e desenho de primers específicos para genes candidatos. Os resultados mostraram os efeitos da expansão e mudança recente da paisagem agrícola na diversidade genética de uma espécie de inseto fitófago. A atividade agrícola pode ser fonte de seleção divergente suficiente para levar à especialização e especiação de insetos. Os resultados deste trabalho sugerem estar havendo divergência ecológica entre as subpopulações de D. saccharalis coletadas em milho e cana-de-açúcar e que esta divergência, por ser recente, não é completa. Além disso, esses resultados mostram a necessidade de estudos complementares para isolar as fontes de seleção divergente, os mecanismos de isolamento reprodutivo, e a arquitetura genética que liga a seleção divergente ao isolamento reprodutivo / Abstract: The association between subpopulations of insects and their host plants can occur by adaptation and this may lead to host-races formation and specialization. Little is known about the role of the changing landscape composition mediated by recent agricultural activity in adaptive divergence and gene flow of phytophagous insects. This study aimed to: i) develop microsatellite markers for the genetic study of a phytophagous insect, Diatraea saccharalis; ii) quantify and characterize the genetic structure, gene flow and the factors that contribute to the genetic divergence of subpopulations of the species; iii) identify genetic variation that may be experiencing natural selection and thus be contributing to genetic divergence of subpopulations associated with sugarcane and maize; iv) develop genomic resource through RADtag libraries to search, characterize and develop molecular markers linked to candidate genes. Ten of 20 microsatellite loci were selected for use in the study of molecular ecology. The genetic differentiation showed that both spatial genetic structure and that determined by the host-plant were significant. Of the 301 AFLP loci used for genotyping four subpopulations, 19 were identified as outliers in pairwise comparisons and five were identified by the two methods employed for outliers detection and thus, can be associated with host-plant adaptation. Cluster analysis using outlier loci showed the grouping of individuals into groups that represent the host plant where they were collected. Data from a sample of SNPs isolated by RADtag protocol showed the same results. The genomic data obtained so far are being used together with the study of comparative genomics for the identification and design of specific primers for candidate genes. The results showed the effects of expansion and recent changes in agricultural landscape in genetic diversity of phytophagous insect species. Farming can generate enough source for ecologically based divergence that could lead to specialization and speciation in insects species. The results of this study suggest that there is ecological divergence between subpopulations of D. saccharalis collected from corn and sugarcane, but it is not complete. In addition, these results showed the need for further studies to isolate the sources of divergent selection, the mechanisms of reproductive isolation, and the genetic architecture linking the divergent reproductive isolation with selection / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

[pt] Sistemas de múltiplas antenas de larga escala são técnicas fundamentais para sistemas de comunicação sem fio do futuro, que deverão servir dezenas de usuários por estação rádio-base. Neste contexto, um problema chave é o aumento do consumo de energia à medida que o número de antenas cresce. Recentemente, CADs de baixa resolução têm atraído grande interesse de pesquisa. Em particular, CADs de 1 bit são adequados para sistemas de larga escala devido ao seu baixo custo e consumo de energia. Nesta tese, CADs de 1 bit são usados em três diferentes abordagens de projeto, que operam a taxa de Nyquist e a taxas superiores a taxa de Nyquist com estratégias de amostragem uniforme e dinâmica. Nos sistemas operando a taxa de Nyquist, algoritmos de estimação de canal que exploram o conhecimento da baixa resolução e um novo esquema de detecção e decodificação iterativas são propostos, em que códigos low-density paritycheck de bloco curto são considerados para evitar alta latência. Nos sistemas operando a taxas superiores a taxa de Nyquist com sobreamostragem uniforme, algoritmos eficientes de estimação de canal e de detecção com janela deslizante com exploração da baixa resolução são propostos. Além disso, são deduzidas expressões analíticas associadas aos limitantes de Cramér-Rao para os sistemas com sobreamostragem. Resultados numéricos ilustram o desempenho dos algoritmos de estimação de canal propostos e existentes e os limitantes teóricos deduzidos. Nos sistemas operando com sobreamostragem dinâmica, duas abordagens de projeto são desenvolvidas: uma técnica baseada na maximização da soma das taxas e uma técnica baseada na minimização do erro médio quadrático. Em seguida, três algoritmos de redução de dimensão são apresentados e investigados. Resultados de simulações mostram que os sistemas com sobreamostragem dinâmica têm melhor desempenho do que os sistemas com sobreamostragem uniforme em termos de soma das taxas alcançáveis e de taxa de erro de símbolos, enquanto o custo computacional das técnicas examinadas é comparável. / [en] Large-scale multiple-antenna systems are a key technique for future wireless communications, which will serve tens of users per base station (BS). In this scenario, one problem faced is the large energy consumption as the number of receive antennas scales up. Recently, low-resolution analogto-digital converters (ADCs) have attracted much attention. Specifically, 1-bit ADCs in the front-end are suitable for such systems due to their low cost and low energy consumption. In this thesis, 1-bit ADCs are applied in three different system designs, which operate at the Nyquist rate and faster than Nyquist rates along with uniform and dynamic strategies. In the Nyquist-sampling system, low-resolution-aware channel estimation algorithms and a novel iterative detection and decoding scheme are proposed, where short block length low-density parity-check codes are considered for avoiding high latency. In the faster than Nyquist rates with uniform oversampling system, lowresolution-aware channel estimation and sliding window based detection algorithms are proposed due to their low computational cost and high detection accuracy. Particularly, analytical expressions associated with the Bayesian Cramér-Rao bounds for the oversampled systems are presented. Numerical results are provided to illustrate the performance of the proposed channel estimation algorithms and the derived theoretical bounds. In the dynamic-oversampling system, two different system designs are devised, namely, sum rate and mean square error based. Three different dimension reduction algorithms are presented and thoroughly investigated. Simulation results show that the systems with the proposed dynamic oversampling outperform the uniformly oversampled system in terms of the computational cost, achievable sum rate and symbol error rate performance.

A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (CAVD) tem origem genética e é caracterizada pela substituição de células miocárdicas por tecido fibroadiposo. A doença tem uma prevalência aproximada de 1:3500, sendo mais frequentemente diagnosticada em indivíduos jovens, atletas e do sexo masculino. Atualmente, várias alterações genéticas associadas a CAVD foram descritas em 12 genes diferentes. No entanto, existem poucos estudos na literatura que descrevem o espectro mutacional da doença usando um painel abrangente de genes potencialmente causais, em populações diferentes das coortes descendentes de europeus. O sequenciamento de nova geração (NGS) como ferramenta para o diagnóstico molecular da doença, permite um avanço na correlação entre alterações genotípicas e fenotípicas e tem aportado potenciais benefícios que crescem juntamente com os desafios na sua interpretação. Além disso, o uso de hiPSCs como modelo in vitro de determinadas doenças cardíacas, permite avaliar especificamente a relação do genótipo com as diferentes consequências fenotípicas celulares da CAVD. Entretanto, os mecanismos moleculares da doença ainda são pouco esclarecidos e não há na literatura estudos que englobem ao mesmo tempo o perfil mutacional (com um painel extenso de genes) e estudo funcional das alterações encontradas com o uso de hiPSC-CMs. Esta tese teve como objetivo descrever a prevalência de variantes causais em genes associados à CAVD na população brasileira, e caracterizar, do ponto de vista funcional, os cardiomiócitos derivados de hiPSC (hiPSC-CMs) de pacientes com mutações identificadas, a fim de associar o perfil mutacional e a expressão fenotípica celular. Quarenta e sete indivíduos, não aparentados, sendo 38 (80,85%) pacientes do sexo masculino, idade média 40,2 ± 15,56 anos, com diagnóstico clínico de CAVD, foram submetidos ao sequenciamento de um painel genético relacionado à cardiomiopatias hereditárias, compreendendo os 12 genes previamente descritos como causadores de CAVD, utilizando sequenciamento de nova geração (NGS). As variantes foram interpretadas e classificadas de acordo com os critérios da ACMG. Variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram encontradas em dezoito probandos (38,3%), com maior número de ocorrências no gene PKP2 (38,8%). Entre os 18 casos positivos, treze variantes diferentes foram encontradas, quatro delas novas variantes em genes desmossomais, sem descrição prévia na literatura. Variantes de significado incerto (VSI) foram encontradas em 16 pacientes. A presença de uma variante causal ocorreu em todos os probandos assintomáticos e foi significativamente associada a probandos com histórico familiar de morte súbita cardíaca abaixo de 35 anos. Para a modelagem celular da CAVD, foram geradas hiPSCs de dois pacientes a partir de células progenitoras de urina (UPCs) e fibroblastos, por transfecção episomal. O primeiro paciente possuía alteração missense no gene PKP2 e o segundo, uma inserção no gene DSC2. As hiPSCs foram caracterizadas quanto ao seu potencial de pluripotência e posteriormente diferenciadas em cardiomiócitos (hiPSC-CMs). Nossos resultados demonstraram diferenças fenotípicas significativas entre os CAVD-CMs comparados com os controle-CMs, como: reduções significativas de expressão das proteínas desmossomais e desmossomos estruturalmente alterados; presença de marcadores do acúmulo de gotículas lipídicas e regulação aumentada do fator de transcrição proadipogênico PPAR-gama; aumento de duração do potencial de campo (FPD) e do potencial de ação em 90% de repolarização (APD90); velocidade de condução mais lenta e uma força de contração menor. Em conclusão, este é o primeiro trabalho a caracterizar o perfil genético da CAVD, abrangendo todos os genes descritos até o momento relacionados à doença, na população brasileira. Os dados obtidos neste trabalho sugerem que, pacientes com história familiar de MSC ( < 35 anos) têm maior probabilidade de portar uma variante causal. Além disso, nossos achados sugerem que pacientes com alteração causal no gene PKP2 têm uma maior gravidade da apresentação fenotípica de arritmia. Nosso modelo celular, que contemplou células paciente-específicas com diferentes alterações das estudadas até o presente momento,sugere ser possível o estudo do efeito das alterações genéticas na CAVD e pode ser um acréscimo às ferramentas disponíveis para estudar o mecanismo desta doença complexa / Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) has a genetic origin and is mainly characterized by the replacement of myocardial cells with fibroadipose tissue. The disease has a prevalence of approximately 1: 3.500, being more frequently diagnosed in young individuals, athletes and males. Currently, several mutations associated with ARVC have been described in 12 different genes. However, there are few studies in the literature that describe the mutational spectrum of the disease using a comprehensive panel of potentially causal genes in populations other than European-descent cohorts. Next Generation Sequencing (NGS) as a tool for molecular diagnosis of the disease allows an advance in the correlation between genotypic and clinical phenotypic aspects and has potential benefits that grow along with the challenges in its interpretation. In addition, the use of hiPSCs as an in vitro model of certain heart diseases, allows to specifically evaluate the relationship of the genotype with the different cellular phenotypic consequences of ARVC. However, the molecular mechanisms of the disease are still poorly understood and there are no studies in the literature that include both the mutational profile (with an extensive panel of genes) and functional study of different causal variants, with the use of hiPSC-CMs. The aim of this thesis was to describe the prevalence of causal variants in ARVC-associated genes in the Brazilian population, and to characterize, from a functional point of view, cardiomyocytes derived from hiPSC (hiPSC-CMs) from patients with identified mutations, in order to associate the mutational profile and cellular phenotypic expression. Forty-seven unrelated probands, 38 (80.85%) male, mean age 40.2 ± 15.56 years, with clinical diagnosis of ARVC, were submitted to a cardiomyopathy-related gene panel sequencing, comprising 12 genes, using next-generation sequencing (NGS). Variants were interpreted and classified according to the ACMG criteria. Pathogenic or Likely Pathogenic variants were found in eighteen probands (38.3%), with the largest number of occurrences in the PKP2 gene (38.8%). Among the 18 positive cases, thirteen different variants were found, four of them novel mutations in desmosomal genes, without previous description in the literature. Variants of uncertain significance (VUS) were found in 16 patients. The presence of a causal variant was present in all asymptomatic probands and was significantly associated with probands who have a family history of sudden cardiac death under 35 years. For the cellular modeling, from urinary progenitor cells (UPCs) and fibroblasts, hiPSCs from two patients were generated by episomal transfection. The first patient had a missense variant in the PKP2 gene, while the second had an insertion in the DSC2 gene. The hiPSCs were characterized for its pluripotency potential and subsequently differentiated into cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Our results demonstrated significant phenotypic differences between the ARVC-CMs compared to the control-CMs, such as: significant reductions in the expression of desmosomal proteins and structurally altered desmosomes; presence of lipid droplet accumulation markers and increased regulation of the proadipogenic transcription factor PPAR-gamma; prolonged field potential duration (FPD) and action potential in 90% repolarization (APD90); slower conduction velocity and a lower active contraction force. In conclusion, this is the first work to characterize the genetic profile of ARVC, covering all genes described to date related to the disease, in the Brazilian population. The data obtained in this study suggests that patients with a family history of sudden cardiac death ( < 35 years) are more likely to carry a causal variant. In addition, our findings suggest that patients with causal variant in the PKP2 gene have a greater severity of the phenotypic presentation of arrhythmia. Our cellular model, which contemplated patient-specific cells with different causal variants of the previous studies, suggests that it is possible to study the effect of the genetic changes in ARVC, and may be an addition to the tools available to study the mechanism of this complex disease

Systems with multiple transmitting and receiving antennas in large-scale (LS-MIMO - large-scale multipleinput multiple-output) enable high spectral and energy efficiency gains, which results in an increase in the data transmission rate in the same band, without increasing the transmitted power per user. In addition, with the increase of the number of antennas in the base station (BS) it is possible to attend to a larger number of users per cell, in the same occupied band. Furthermore, it has been found in the literature that the reported advantages of LS-MIMO systems can be obtained with a large number of antennas on at least one side of the communication, usually in BS due to physical restriction in user equipments. However, such advantages have their cost: the use of a large number of antennas also difficult tasks involving signal processing, such as estimation of channel coefficients, precoding and signal detection. It is at this juncture that this Doctoral Thesis is developed, in which the computational complexity of performing efficient detection methods in LSMIMO communication systems is explored through the analysis of algorithms and optimization techniques in the solution of specific problems and still open. More precisely, this Thesis discusses and proposes promising detection techniques in LS-MIMO systems, aiming to improve performance metrics - in terms of error rate - and computational complexity - in terms of the number of mathematical operations. Initially, the problem is introduced through a conventional MIMO system model, where channels with imperfect estimates and correlation between transmitter (Tx) and receiver (Rx) antennas are considered. Preprocessing techniques based on lattice reduction (LR) are applied in linear detectors, in addition to the sphere decoder (SD), which proposes a lookup table procedure in order to provide a reduction in computational complexity. It is shown that the LR method in the pre-detection results in a significant performance gain in both the condition of uncorrelated and correlated channels, and in the latter scenario the improvement is even more remarkable due to the diversity gain provided. On the other hand, the complexity involved in the application of LR in high correlation scenarios becomes preponderant in linear detectors. In the LR-SD using the lookup table procedure, the optimum gain was reached in all scenarios, as expected, and resulted in a lower complexity than maximum likelihood (ML) detector, even with maximum correlation between antennas, which represents the most complex scenario for the LR technique. Next, the message passing (MP) detector is investigated, which makes use of Markov random fields (MRF) and factor graph (FG) graphical models. Moreover, it is shown in the literature that the message damping (MD) method applied to the MRF detector brings relevant performance gain without increasing computational complexity. On the other hand, the DF value is specified for only a restricted range of scenarios. Numerical results are extensively generated, in order to obtain a range of analysis of the MRF with MD, which resulted in the proposition of an optimal value for the DF, based on numerical curve fitting. Finally, in the face of the MGS detector, two approaches are proposed to reduce the negative impact caused by the random solution when high modulation orders are employed. The first is based on an average between multiple samples, called aMGS (averaged MGS). The second approach deploys a direct restriction on the range of the random solution, limiting in d the neighborhood of symbols that can be sorted, being called d-sMGS. Numerical simulation results show that both approaches result in gain of convergence in relation to MGS, especially: in regions of high system loading, d-sMGS detection demonstrated significant gain in both performance and complexity compared to aMGS and MGS; although in low-medium loading, the aMGS strategy showed less complexity, with performance marginally similar to the others. Furthermore, it is concluded that increasing the dimensions of the system favors a smaller restriction in the neighborhood. / Sistemas com múltiplas antenas transmissoras e múltiplas antenas receptoras em larga escala (LS-MIMO - large-scale multiple-input multiple-output) possibilitam altos ganhos em eficiência espectral e energética, o que resulta em aumento da taxa de transmissão de dados numa mesma banda ocupada, sem acréscimo da potência transmitida por usuário. Além disso, com o aumento do número de antenas na estação rádio-base (BS- base station) possibilita-se o atendimento de maior número de usuários por célula, em uma mesma banda ocupada. Ademais, comprovou-se na literatura que as vantagens relatadas dos sistemas LS-MIMO podem ser obtidas com um grande número de antenas em, pelo menos, um dos lados da comunicação, geralmente na BS devido à restrição física nos dispositivos móveis. Contudo, tais vantagens têm seu custo: a utilização de um grande número de antenas também dificulta tarefas que envolvem processamento de sinais, como estimação dos coeficientes de canal, precodificação e detecção de sinais. É nessa conjuntura em que se desenvolve esta Tese de Doutorado, na qual se explora o compromisso desempenho versus complexidade computacional de métodos eficientes de detecção em sistemas de comunicações LS-MIMO através da análise de algoritmos e técnicas de otimização na solução de problemas específicos e ainda em aberto. Mais precisamente, a presente Tese discute e propõe técnicas promissoras de detecção em sistemas LS-MIMO, visando a melhoria de métricas de desempenho - em termos de taxa de erro - e complexidade computacional - em termos de quantidade de operações matemáticas. Inicialmente, o problema é introduzido através de um modelo de sistema MIMO convencional, em que são considerados canais com estimativas imperfeitas e com correlação entre as antenas transmissoras (Tx) e entre as receptoras (Rx). Aplicam-se técnicas de pré-processamanto baseadas na redução treliça (LR - lattice reduction) em detectores lineares, além do detector esférico (SD - sphere decoder), o qual é proposto um procedimento de tabela de pesquisa a fim de prover redução na complexidade computacional. Mostra-se que o método LR na pré-detecção resulta em ganho de desempenho significante tanto na condição de canais descorrelacionados quanto fortemente correlacionados, sendo que, neste último cenário a melhoria é ainda mais notável, devido ao ganho de diversidade proporcionado. Por outro lado, a complexidade envolvida na aplicação da LR em alta correlação torna-se preponderante em detectores lineares. No LR-SD utilizando o procedimento de tabela de pesquisa, o ganho ótimo foi alcançado em todos os cenários, como esperado, e resultou em complexidade inferior ao detector de máxima verossimilhança (ML - maximum likelihood), mesmo com máxima correlação entre antenas, a qual representa o cenário de maior complexidade a técnica LR. Em seguida, o detector por troca de mensagens (MP - message passing) é investigado, o qual faz uso de modelos grafos do tipo MRF (Markov random fields) e FG (factor graph). Além disso, mostra-se na literatura que o método de amortecimento de mensagens (MD - message damping) aplicado ao detector MRF traz relevante ganho de desempenho sem aumento na complexidade computacional. Por outro lado, o valor do DF (damping factor) é especificado para somente uma variedade restrita de cenários. Resultados numéricos são extensivamente gerados, de forma a dispor de uma gama de análises de comportamento do MRF com MD, resultando na proposição de um valor ótimo para o DF, baseando-se em ajuste de curva numérico. Finalmente, em face ao detector MGS (mixed Gibbs sampling), são propostas duas abordagens visando a redução do impacto negativo causado pela solução aleatória quando altas ordens de modulação são empregadas. A primeira é baseada em uma média entre múltiplas amostras, chamada aMGS (averaged MGS). A segunda abordagem realiza uma restrição direta no alcance da solução aleatória, limitando em até d a vizinhança de símbolos que podem ser sorteados, sendo chamada de d-sMGS (d-simplificado MGS). Resultados de simulação numérica demonstram que ambas abordagens resultam em ganho de convergência em relação ao MGS, destacando-se: em regiões de alto carregamento, a detecção d-sMGS demonstrou ganho expressivo tanto em desempenho quanto em complexidade se comparada à aMGS e MGS; já em baixo-médio carregamentos, a estratégia aMGS demonstrou menor complexidade, com desempenho marginalmente semelhante às demais. Além disso, conclui-se que o aumento do número de dimensões do sistema favorece uma menor restrição na vizinhança.

Estados Nucleares isoméricos são estados que decaem com vidas-médias longas ( T1/2 > 10 ns) e revelam, em geral, uma grande mudança no momento angular no seu decaimento, um pequeno elemento de matriz ou uma baixa energia de transição. Através da medida da vida-média de estados nucleares é possível obter informações sobre a função de onda desse estado, representando um teste rigoroso para modelos nucleares. Neste trabalho foi utilizado um sistema desenvolvido no Laboratório Aberto de Física Nuclear (LAFN) da Universidade de São Paulo chamado SIStema para Medida de Estados Isoméricos (SISMEI), que utiliza coincidência atrasada entre partículas evaporadas numa reação nuclear e raios gama emitidos pelo estado isomérico. O SISMEI consiste de cintiladores plásticos para detecção das partículas, detectores de germânio hiperpuro (HPGe) e iodeto de sódio (NaI(Tl)) para raios gama, associados a uma eletrônica de coincidência, instalado no acelerador Pelletron (8UD) do LAFN. Neste trabalho, realizou-se um experimento para medir o estado isomérico 7(-) (E = 1229,87(4) keV) do 68Ga. A tomada de dados durou cerca de 80 horas com uma taxa de eventos de aproximadamente 80000 contagens por hora. O resultado obtido foi T 1/2 = 60, 8(11) ns, que é compatível com os resultados experimentais de outros trabalhos, porém, mais preciso. A estrutura desse núcleo foi calculada através do Modelo de Camadas em Larga Escala considerando-se duas interações residuais diferentes FPG e JUN45; os resultados foram comparados entre si, juntamente com os valores obtidos em outros trabalhos. Os cálculos realizados com o Modelo de Camadas reproduziram relativamente bem a energia e a ordem dos estados excitados do 68Ga, a interação FPG conseguiu descrever melhor a probabilidade de transição quadrupolar elétrica B(E2) diretamente ligada à vida-média do estado. / Isomeric nuclear states are nuclear states which decay with long lifetimes (T1/2 > 10 ns); their study generally reveals, a large change in angular momentum in its decay, a small matrix element or a small transition energy. By measuring lifetimes of isomeric states it is possible to obtain information about this states wave function, being a robust test for nuclear models. In this work, a system developed at the Laboratório Aberto de Fsica Nuclear (LAFN) of University of São Paulo called System for the Measurement of Isomeric States (SISMEI) was utilized. Delayed coincidence between evaporated particles in a nuclear reaction and the delayed gamma-rays emitted from the isomeric state was used to measure lifetimes. SISMEI is composed of plastic scintillators for particle detection, hiperpure germanium detectors (HPGe) and sodium iodide (NaI(Tl)) for gamma-ray detection, coupled to a coincidence system, located on 30A beam line of the Pelletron (8UD) accelerator - LAFN. In the present work, an experiment to measure the 7 (-) (E = 1229.87(4) keV) isomeric state of 68Ga was performed. The experiment took about 80 hours with an event rate of about 80000 counts per second. The measured value was T 1/2 = 60.8(11) ns, which is compatible, but more accurate, with experimental results of other authors. The nuclear structure of this nucleus was calculated with the Large Scale Shell Model by using two different residual interactions FPG and JUN45; the results were compared with the known values. The structure calculated with LSSM described the energy states and the order of excited states relatively well; the FPG interaction was capable to describe better the quadrupolar electrical transition probability B(E2), which is direct related to predicting the state lifetime.

Introdução: A Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral de herança autossômica dominante, na qual os tumores associados são carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo primário (HPT). Esta síndrome ocorre devido a mutações ativadoras no proto-oncogene RET que alteram a via do receptor tirosina quinase RET. Essas mutações levam à ativação constitutiva de vias de sinalização desregulando o ciclo celular. Segundo os Consensos Internacionais de 2001 e 2009 sobre CMT/NEM-2, portadores de mutações no gene RET, inclusive indivíduos assintomáticos, devem ser submetidos a tireoidectomia total (TT) preventiva, aumentando a chance de cura da doença. Não é recomendado rastreamento clínico em portadores que apresentem somente polimorfismos isolados (variante não patogênica). No entanto, existem indivíduos que carregam variantes genéticas de significado clínico desconhecido (VUS), gerando dúvida quanto à conduta clínica. Atualmente, não se tem conhecimento se essas variantes podem ou não estar envolvidas no aumento do risco ao desenvolvimento de CMT. Dessa forma, o presente projeto analisou diversos aspectos como frequência alélica, estudo in silico, dados na literatura e nos bancos genéticos com o intuito de abranger o entendimento dessas variantes e auxiliar na indicação de conduta clínica adequada aos portadores de RET VUS. Objetivo: Expandir o conhecimento do potencial patogênico das VUS do gene RET, focando na classificação controversa da variante p.Y791F. Métodos: Foi realizado o rastreamento dos exons hotspots do gene RET em indivíduos adultos/idosos-controle e em pacientes com CMT através da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e Sequenciamento de Sanger. Foi também analisada a predição computacional da patogenicidade dessas variantes em seis diferentes programas preditivos. Foi feito o levantamento de dados em diversos bancos genéticos. Resultados: As variantes p.Y791N, p.Y791F e p.E511K foram encontradas no rastreamento genético das amostras-controle sequenciadas. Além dessas variantes, foram identificadas e estudadas famílias de pacientes com CMT portadoras das variantes p.V648I e p.K666N. A variante p.Y791F foi identificada em um novo caso somente com FEO. A análise in silico demonstrou que 4/6 programas foram mais informativos, e que 25/48 VUS demonstram alterar a estrutura físico-química da proteína RET. A frequência alélica encontrada nos bancos de dados de indivíduos-controle e indivíduos com tumores foram bastante baixas. Apenas 15/48 VUS possuem dados sobre estudos in vitro. Conclusão: Nossos dados sugerem que a variante RET p.Y791F, quando isolada e sem coocorrência com mutações conhecidas RET, se comporta como um polimorfismo benigno raro, sem associação do aumento do risco ao CMT. Já a associação de p.Y791F com mutações conhecidas RET, como a C634Y, pode levar ao desenvolvimento de fenótipos atípicos, como maior risco ao feocromocitoma. A variante p.V648I é provavelmente um polimorfismo benigno raro, evidenciado pelo seguimento clínico de aproximadamente 15 anos de uma família portadora dessa variante, sem evidências de CMT, FEO ou HPT. Há necessidade de mais dados para classificar apropriadamente as demais VUS; no entanto, devido a possibilidade das variantes p.E511K, K666N e Y791N poderem ser patogênicas, portadores devem ser monitorados clinicamente / Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a tumor syndrome with autosomal dominant inheritance, in which tumors are associated with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (FEO) and primary hyperparathyroidism (HPT). This syndrome occurs due to activating mutations in the RET proto-oncogene, which lead to constitutive activation of tyrosine kinase signaling pathways that deregulate the cell cycle. According to the International Consensus on MTC/MEN-2 of 2001 and 2009 one should recommend that RET mutation carriers, including asymptomatic individuals, should undergo prophylactic total thyroidectomy (TT), increasing the chance of cure of the disease. It is not recommended clinical screening in patients that show only isolated polymorphisms (non-pathogenic variant). However, there are individuals who carry genetic variants of unknown clinical significance (VUS), generating doubt about the best clinical management. Currently, there is no consistent knowledge whether these variants may or may not be involved with the increased risk to MTC. The present project has approached the several aspects of these VUS, such as the allele frequency, in silico pathogenic prediction, published data and public databases, in order to increase our knowledge about VUS, in an attempt to contribute by offering appropriate clinical management to VUS carriers. Objective: To expand the knowledge of the pathogenic potential of some of the VUS of the RET gene, focusing especially on the controversial genetic variant p.Y791F. Methods: We performed the mutation screening of hotspots exons of the RET gene of DNA samples of 2061 adult/elderly healthy individuals and of patients with CMT by Sanger sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) techniques. Pathogenic predictions of the studied variants were generated using six genetic softwares. Allelic frequency of RET VUS was assessed in different public databanks. Results: Genetic screening of control samples identified the presence of p.Y791N, p.Y791F and p.E511K germline variants. Patients with MTC carrying p.V648I and p.K666N germline variants were localized and family members were screened and clinically investigated. In addition, a new case with pheochromocytoma was found to carry the p.Y791F germline variant. The in silico analyses showed that 4 out of 6 packages were more informative, suggesting physico-chemical structure alteration caused by 25 out of 48 RET VUS. Very low allele frequencies were found in the public databases including healthy individuals and tumor samples. In vitro studies have been performed only for 15 out of 48 RET VUS. Conclusion: Our data strongly suggest that the p.Y791F variant, when occurring in an isolated form, is a benign polymorphism not associated with increased risk of MTC. Conversely, its co-occurrence with bona fide RET mutations as C634Y may lead to modulation of the phenotype, as increasing the frequencies of large and bilateral pheochromocytomas in MEN2A families. Family members carrying the p.V648I variant isolate have been followed clinically for approximately 15 years. As no indication of MCT, pheochromocytoma or hyperparathyroidism development has been documented, we conclude that this variant is a rare RET benign polymorphism. More information is needed to a better characterization of other VUS as E511K, K666N and Y791N. Thus, carriers with these variants should be necessarily examined through a periodic clinical follow up

As doenças que comprometem o crescimento humano apresentam uma forte influência genética. O objetivo geral do projeto atual é desenvolver e aplicar a tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala para compreensão desses distúrbios de crescimento, com foco principal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG), definida como criança com Escore-Z de comprimento e/ou peso ao nascimento menor ou igual a -2. PIG é uma condição heterogênea, que inclui como causa fatores maternos, placentários e fetal, dentre o qual, destacam-se as alterações genéticas. Crianças nascidas PIG e que não recuperaram seu déficit estatural espontaneamente nos primeiros anos de vida apresentam uma alta probabilidade de serem adultos baixos e costumam evoluir com quadros clínicos complexos, envolvendo retardo de crescimento persistente na vida pós-natal, dismorfismos, anomalias congênitas e distúrbios de desenvolvimento neuropsicomotor. Foi utilizada a tecnologia de sequenciamento Sure Select (Agilent Technologies, CA, USA) para estudar aproximadamente 390 genes escolhidos por pertencerem à via IGFs/IGF1R, principal eixo regulador hormonal do crescimento, genes sabidamente envolvidos em doenças associadas com distúrbio de crescimento, além de genes candidatos identificados em estudos prévios do laboratório, associados à regulação do crescimento, em um grande número de pacientes. Foram sequenciados 80 pacientes, obtendo uma cobertura média de 354 vezes e com mais de 99% da região alvo com cobertura > 10 reads. Nestas amostras foram identificadas 58 variantes, 18 consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 19 pacientes, 32 de significado incerto, 7 provavelmente benigna e 1 provavelmente patogênica para condição não associada a distúrbio de crescimento (\"achado acidental\"). Dentre as variantes consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas houve uma grande heterogeneidade entre os genes, sendo identificadas variantes nos genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL e deleção 22q11. Podemos concluir que a técnica de sequenciamento paralelo em larga escala de genes alvo é eficiente em estabelecer o diagnóstico molecular de crianças nascidas PIG. Foi possível identificar a etiologia genética em 23,75% da casuística estudada, em sua maior parte, de pacientes com síndromes reconhecidas clinicamente. Contudo, defeitos no sistema IGFs/IGF1R não foram frequentes nesta condição / Diseases affecting human growth are most likely caused by genetic factors. The main goal of this project is to apply the technology of massive parallel sequencing to comprehend growth disturbs in children born small for gestational age (SGA), known as the children with Z-score of height and/or weight at birth less or equal -2. SGA is a heterogeneous condition, and as its causes we can find maternal, placental and fetal factors, of which, the most important are the genetic alterations. Children born SGA that do not have catch-up growth spontaneously up to the second year of life may remain with short stature when adults and they usually present other clinical features, such as dimorphisms, congenital anomalies and neuropsychomotor developmental delay. We used the Sure Select technology (Agilent Technologies, CA, USA) to study approximately 390 genes chosen by participate of the IGFs/IGF1R system, or genes already associated with growth disorders, or candidate genes found in previous studies of aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) or exome sequencing. We sequenced 80 patients, and had a mean coverage of 354x, with more than 99% of the target region with > 10 reads. We found 58 variants, 18 classified as pathogenic or probably pathogenic in 19 patients, 32 variants of unknown significance and 7 probably benign and 1 probably pathogenic for a condition non associated to short stature (``incidental finding``) Among the probably pathogenic and pathogenic we found a great heterogeneity in genes, with variants identified in 10 different genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL and a 22q11 deletion. In conclusion, the technique of targeted gene panel sequencing is a useful tool to establish the molecular diagnose in children SGA. We could identify the molecular cause in 23.75% of the casuistic, mostly patients with clinically recognized syndromes. However, variants at IGFs/IGF1R system are not frequently associated with the studied condition